我國(guó)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展的路徑建議

■文/湯琦（上海市科學(xué)學(xué)研究所）

本文基于干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)特征，從市場(chǎng)前景、發(fā)展階段和產(chǎn)業(yè)階段幾個(gè)方面對(duì)國(guó)內(nèi)外干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀進(jìn)行整體把握，研究分析了我國(guó)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸問(wèn)題，從戰(zhàn)略規(guī)劃制定、政策法規(guī)完善、監(jiān)管體系強(qiáng)化、先行先試探索等幾個(gè)方面提出了我國(guó)推動(dòng)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展的對(duì)策建議和具體舉措。

干細(xì)胞是具有自我更新能力的多潛能細(xì)胞，廣泛存在于機(jī)體各組織器官中，在一定條件下可分化成多種功能的細(xì)胞和組織器官。干細(xì)胞療法是將人體組織內(nèi)成體干細(xì)胞經(jīng)體外培養(yǎng)、擴(kuò)增后，直接或經(jīng)定向誘導(dǎo)分化后移植到體內(nèi)病灶部位，在干細(xì)胞免疫調(diào)控、自身分化和旁分泌等作用下，抑制受損細(xì)胞的增殖及其免疫反應(yīng)，并分化為特異組織細(xì)胞類型或促進(jìn)現(xiàn)有組織細(xì)胞分化修復(fù)受損組織，以達(dá)到治療疾病的目的。作為一類革命性的技術(shù)手段，干細(xì)胞療法一直是科學(xué)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域，具有巨大的社會(huì)效益和市場(chǎng)前景。

一、干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)特征與國(guó)內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀

（一）市場(chǎng)前景：干細(xì)胞產(chǎn)品擁有豐富的應(yīng)用場(chǎng)景

目前，將干細(xì)胞應(yīng)用于多類疾病治療中的臨床價(jià)值已經(jīng)獲得了廣泛的認(rèn)可。針對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷修復(fù)和部分重大慢性疾病，干細(xì)胞治療已經(jīng)成為彌補(bǔ)傳統(tǒng)治療不可或缺的有效手段，同時(shí)也是組織再生、器官移植等再生醫(yī)學(xué)發(fā)展的希望所在。隨著干細(xì)胞研究的不斷深入，干細(xì)胞技術(shù)和產(chǎn)品的市場(chǎng)前景逐步明朗，臨床轉(zhuǎn)化步伐不斷加快。截至2021年12月，全球一共有7990項(xiàng)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)在ClinicalTrials（美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院臨床試驗(yàn)登記系統(tǒng)）進(jìn)行了登記（見(jiàn)圖1），尤其是在某些傳統(tǒng)手術(shù)與藥物治療較為局限的疾病領(lǐng)域，干細(xì)胞已經(jīng)展現(xiàn)了巨大的醫(yī)學(xué)價(jià)值和市場(chǎng)前景。

圖1 全球干細(xì)胞臨床試驗(yàn)總數(shù)及分布

在神經(jīng)損傷領(lǐng)域，人多能干細(xì)胞能靶向分化為各類神經(jīng)前體細(xì)胞，再進(jìn)一步分化為多種類型的神經(jīng)元，如視網(wǎng)膜神經(jīng)元、中腦多巴胺能神經(jīng)元、基底前腦膽堿能神經(jīng)元等，因而為修復(fù)帕金森病、阿爾茲海默病和黃斑變性中損壞的神經(jīng)環(huán)路帶來(lái)了新的希望。

在糖尿病領(lǐng)域，干細(xì)胞也已經(jīng)嶄露頭角。根據(jù)相關(guān)報(bào)道，2型糖尿病患者經(jīng)間充質(zhì)干細(xì)胞治療后血糖呈現(xiàn)不同程度下降，胰島素用量隨之減少，甚至部分患者的胰島功能、腎功能和心臟功能也有所改善，展現(xiàn)了干細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)方面的應(yīng)用潛能。

在骨關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域，間充質(zhì)干細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)可分泌大量生長(zhǎng)因子和免疫調(diào)節(jié)因子，促進(jìn)修復(fù)組織損傷，抑制炎癥和自身免疫反應(yīng)。脂肪干細(xì)胞作為一類來(lái)源于脂肪的間充質(zhì)干細(xì)胞，通過(guò)分離培養(yǎng)可以在體外穩(wěn)定增殖，在特定條件下可以分化誘導(dǎo)成為骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，在骨關(guān)節(jié)功能恢復(fù)方面已經(jīng)獲得了很好的臨床數(shù)據(jù)。

在藥物篩選領(lǐng)域，用干細(xì)胞作為藥物篩選模型，有幾個(gè)方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：（1）相較于動(dòng)物模型，干細(xì)胞篩選研究周期短，避免了種屬差異；（2）相較于分子模型，干細(xì)胞通過(guò)多通道、多靶點(diǎn)、多指標(biāo)實(shí)現(xiàn)了高通量篩選；（3）相較于永生化細(xì)胞，干細(xì)胞更貼近人體生理環(huán)境。但干細(xì)胞應(yīng)用于藥物篩選，其穩(wěn)定性、均一性和可重復(fù)性等科學(xué)問(wèn)題也尚待進(jìn)一步解決。

（二）發(fā)展階段：干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)處于商業(yè)化探索階段

從產(chǎn)品端來(lái)看，目前全球一共有14種干細(xì)胞治療產(chǎn)品獲批上市，涉及疤痕組織、受傷、心肌梗死、骨髓衰竭、肛瘺、角膜損傷、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、心血管疾病、腺苷脫氨酶缺乏癥、脊髓損傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、軟骨病、移植物抗宿主病、β 地中海貧血、早老性癡呆、異染性白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、肛周瘺、缺血等疾病領(lǐng)域。已經(jīng)上市的產(chǎn)品除少數(shù)在多地獲批（如Prochymal在美國(guó)、澳洲、加拿大等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批）之外，大多數(shù)產(chǎn)品都止步于首次獲批的國(guó)家或地區(qū)。這也說(shuō)明干細(xì)胞治療在全球范圍內(nèi)還處于商業(yè)化的起步摸索階段。

隨著我國(guó)干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)始進(jìn)入這一領(lǐng)域，圍繞上游干細(xì)胞采集與存儲(chǔ)業(yè)務(wù)、中游干細(xì)胞技術(shù)與藥物研發(fā)、下游臨床應(yīng)用（移植與治療）以及一些衍生配套領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)鏈已經(jīng)基本形成（見(jiàn)表1）。與一般藥物的研發(fā)過(guò)程不同，干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)起始于臨床，最終也落實(shí)到臨床，形成相應(yīng)的產(chǎn)業(yè)閉環(huán)。其中，中游技術(shù)開(kāi)發(fā)是產(chǎn)業(yè)鏈中最重要的一環(huán)，由于干細(xì)胞原始數(shù)量都很有限，要達(dá)到臨床應(yīng)用的細(xì)胞數(shù)量就必須經(jīng)過(guò)體外擴(kuò)增培養(yǎng)。數(shù)據(jù)顯示，一次成功的臨床治療需要109個(gè)細(xì)胞，這就要求分離出來(lái)的干細(xì)胞必須在短時(shí)間內(nèi)經(jīng)過(guò)有效的體外擴(kuò)增獲得大量高質(zhì)量的干細(xì)胞，才能達(dá)到良好的細(xì)胞治療效果，這也是臨床應(yīng)用技術(shù)的關(guān)鍵。但是到目前，在國(guó)內(nèi)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)中游技術(shù)開(kāi)發(fā)階段，還存在生產(chǎn)工藝模型不足、過(guò)程控制難等諸多技術(shù)瓶頸，還沒(méi)有形成具有引領(lǐng)意義的工藝流程和產(chǎn)品成果。

表1 干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)鏈劃分

（三）產(chǎn)業(yè)進(jìn)展：各國(guó)監(jiān)管審批路徑均已逐步清晰

各國(guó)政府、科技界和產(chǎn)業(yè)界都紛紛將干細(xì)胞研究及轉(zhuǎn)化應(yīng)用作為其關(guān)注的戰(zhàn)略性競(jìng)爭(zhēng)領(lǐng)域。雖然不同國(guó)家衛(wèi)生與藥監(jiān)管理體系有所不同，但從監(jiān)管與審批來(lái)看，細(xì)胞治療產(chǎn)品申報(bào)與臨床應(yīng)用基本分為兩條路徑（見(jiàn)表2）：其一是按照藥品類別由藥品監(jiān)管部門(mén)進(jìn)行臨床準(zhǔn)入和監(jiān)管審批，需要嚴(yán)格遵循藥物產(chǎn)品的審批流程；其二是按照醫(yī)療技術(shù)類別由衛(wèi)生部門(mén)進(jìn)行監(jiān)管，在醫(yī)院進(jìn)行臨床應(yīng)用。

表2 各國(guó)對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品的概念和管理類別

我國(guó)干細(xì)胞產(chǎn)品借鑒國(guó)際做法，采用了“類雙軌制”的方式進(jìn)行監(jiān)管：一條路徑是嚴(yán)格按照新藥注冊(cè)申報(bào)流程，向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和新藥注冊(cè)申請(qǐng)；另一條路徑則允許在國(guó)家衛(wèi)健委和國(guó)家藥監(jiān)局備案的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和干細(xì)胞項(xiàng)目開(kāi)展臨床試驗(yàn)，但相關(guān)臨床研究結(jié)果尚無(wú)轉(zhuǎn)化實(shí)施細(xì)則，只能作為藥品申報(bào)的支撐材料。據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2021年12月，我國(guó)一共有14項(xiàng)干細(xì)胞藥物獲得了CDE的申報(bào)受理，其中有10項(xiàng)獲得了默示許可；另外一共有120家醫(yī)療機(jī)構(gòu)、86個(gè)干細(xì)胞項(xiàng)目在國(guó)家衛(wèi)健委和國(guó)家藥監(jiān)局進(jìn)行了備案。

二、我國(guó)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展瓶頸分析

近年來(lái)我國(guó)干細(xì)胞基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化取得了重大進(jìn)展，但是隨著應(yīng)用需求和產(chǎn)業(yè)化的推進(jìn)，很多問(wèn)題逐漸顯現(xiàn)，亟待解決。我國(guó)干細(xì)胞產(chǎn)品研究轉(zhuǎn)化不同階段存在的主要瓶頸問(wèn)題如圖2所示。

圖2 干細(xì)胞產(chǎn)品研究轉(zhuǎn)化不同階段主要瓶頸問(wèn)題分析

（一）圍繞干細(xì)胞的前沿基礎(chǔ)研究仍須加強(qiáng)

一方面，圍繞干細(xì)胞多能性維持、細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控、細(xì)胞異常分化、重編程替代、微環(huán)境調(diào)控等的機(jī)理機(jī)制和關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題仍有待深入研究；另一方面，干細(xì)胞進(jìn)入人體后功能建立和調(diào)控的機(jī)理機(jī)制尚沒(méi)有完全明確。目前臨床效果僅依賴于集體功能改善的觀察，而細(xì)胞標(biāo)記與示蹤研究明顯滯后于機(jī)體功能改善的觀察，這已經(jīng)成為阻礙干細(xì)胞治療機(jī)制探討的重要瓶頸。

（二）多中心臨床研究和規(guī)范共識(shí)仍較為缺乏

到目前為止，國(guó)內(nèi)干細(xì)胞的臨床研究仍然是以單中心研究為主，研究規(guī)模較小，缺乏大樣本數(shù)據(jù)對(duì)干細(xì)胞治療疾病安全性、有效性進(jìn)行支撐。同時(shí)，目前出臺(tái)的干細(xì)胞臨床研究指導(dǎo)文件均是概略式的，無(wú)法指導(dǎo)研究人員科學(xué)合理地進(jìn)行臨床研究方案設(shè)計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)防控。不同臨床機(jī)構(gòu)之間尚沒(méi)有形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和共識(shí)，大多數(shù)研究方案都存在對(duì)細(xì)胞特性考量不足、統(tǒng)計(jì)學(xué)運(yùn)用不足、病例報(bào)告表（CRF）設(shè)計(jì)不完整等問(wèn)題，倫理管控機(jī)制和應(yīng)急預(yù)案也不健全，阻礙了干細(xì)胞臨床研究向應(yīng)用實(shí)踐的轉(zhuǎn)化。

（三）高質(zhì)量臨床級(jí)干細(xì)胞生產(chǎn)工藝尚不成熟

由于干細(xì)胞類型、來(lái)源多樣，制備過(guò)程也不盡相同，很難保證各批次、代次干細(xì)胞產(chǎn)品成分的安全性、有效性和一致性。這種復(fù)雜性以及與規(guī)?；a(chǎn)相匹配的生產(chǎn)技術(shù)和先進(jìn)工藝不足導(dǎo)致來(lái)源清晰、質(zhì)量可控的臨床級(jí)干細(xì)胞制劑較難獲得，同時(shí)各個(gè)制備步驟目前還缺乏規(guī)范統(tǒng)一的質(zhì)量檢驗(yàn)策略和標(biāo)準(zhǔn)體系，無(wú)法對(duì)成分進(jìn)行溯源，圍繞干細(xì)胞篩選、采集、分離、檢測(cè)、制劑化、保存、運(yùn)輸整個(gè)鏈條多個(gè)環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)信息脫節(jié)，這也是阻礙干細(xì)胞高質(zhì)量、大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化的主要原因。

三、推動(dòng)我國(guó)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展的路徑與建議

圍繞國(guó)家創(chuàng)新發(fā)展戰(zhàn)略，以增強(qiáng)干細(xì)胞為代表的戰(zhàn)略領(lǐng)域創(chuàng)新策源能力為主線，堅(jiān)持系統(tǒng)推進(jìn)與重點(diǎn)突破并舉，充分發(fā)揮我國(guó)在干細(xì)胞領(lǐng)域的基礎(chǔ)優(yōu)勢(shì)，推動(dòng)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)向高端化和國(guó)際化方向發(fā)展。

（一）加強(qiáng)宏觀層面對(duì)產(chǎn)業(yè)的頂層設(shè)計(jì)與統(tǒng)籌布局

建議加強(qiáng)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展的頂層設(shè)計(jì)與戰(zhàn)略協(xié)調(diào)，依托國(guó)家干細(xì)胞研究指導(dǎo)協(xié)調(diào)委員會(huì)和國(guó)家干細(xì)胞臨床研究管理工作小組，會(huì)同科技部、國(guó)家衛(wèi)健委、國(guó)家藥監(jiān)局等相關(guān)部門(mén)，加強(qiáng)宏觀層面的頂層設(shè)計(jì)，策劃干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)分階段的發(fā)展策略。近期聚焦干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù)，以凝聚若干高質(zhì)量的研究團(tuán)隊(duì)、形成具有引領(lǐng)意義的研究成果為目標(biāo)；中期聚焦補(bǔ)強(qiáng)產(chǎn)業(yè)鏈上的缺失和薄弱環(huán)節(jié)，以力爭(zhēng)形成功能完備且高質(zhì)量的產(chǎn)業(yè)鏈條為目標(biāo)；遠(yuǎn)期以推動(dòng)干細(xì)胞臨床應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)化快速有序發(fā)展為目標(biāo)。通過(guò)產(chǎn)業(yè)規(guī)劃，以發(fā)展路線圖的形式對(duì)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)進(jìn)行前瞻性、戰(zhàn)略性和策略性的布局，完善多方研究資助機(jī)制，通過(guò)重大、重點(diǎn)專項(xiàng)科研計(jì)劃集中優(yōu)勢(shì)力量圍繞干細(xì)胞領(lǐng)域的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，開(kāi)展跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的綜合集成研究，使干細(xì)胞基礎(chǔ)研究、臨床研究、產(chǎn)業(yè)化發(fā)展形成有效銜接。

（二）推動(dòng)建立我國(guó)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)與法規(guī)框架

明晰關(guān)鍵堵點(diǎn)，積極解決干細(xì)胞來(lái)源統(tǒng)一規(guī)范、統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題。建立不同干細(xì)胞類別的干細(xì)胞資源庫(kù)，為干細(xì)胞臨床研究提供統(tǒng)一規(guī)范、統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的干細(xì)胞資源。建議有關(guān)部門(mén)建立聯(lián)動(dòng)機(jī)制，系統(tǒng)研究我國(guó)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)法律、行業(yè)法規(guī)、技術(shù)指南（指導(dǎo)原則）三層法律法規(guī)框架的制定，尤其是對(duì)干細(xì)胞完成臨床研究后走向臨床應(yīng)用的制度進(jìn)行明確。建議加強(qiáng)與領(lǐng)先國(guó)家在干細(xì)胞科研、產(chǎn)業(yè)、監(jiān)管方面的溝通，構(gòu)建不同形式的干細(xì)胞科研與標(biāo)準(zhǔn)交流平臺(tái)，通過(guò)全方位、多層次的國(guó)際交流合作，提升我國(guó)干細(xì)胞領(lǐng)域的創(chuàng)新水平，加強(qiáng)我國(guó)在干細(xì)胞國(guó)際合作和標(biāo)準(zhǔn)制定方面的話語(yǔ)權(quán)，為未來(lái)產(chǎn)業(yè)向國(guó)際化方向發(fā)展奠定基礎(chǔ)。重視并傾聽(tīng)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)鏈中利益相關(guān)方的意見(jiàn)，配合國(guó)家建立健全干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)體系。在充分考慮干細(xì)胞作為個(gè)體化治療技術(shù)和藥物特殊性的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步對(duì)已有指南、指導(dǎo)原則進(jìn)行細(xì)化，明確監(jiān)管部門(mén)責(zé)任，盡快出臺(tái)監(jiān)管細(xì)則，為干細(xì)胞產(chǎn)品未來(lái)的產(chǎn)業(yè)化服務(wù)。

（三）強(qiáng)化細(xì)胞制劑生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量管理與行業(yè)自律

建議監(jiān)管部門(mén)與行業(yè)內(nèi)企業(yè)形成聯(lián)動(dòng)溝通機(jī)制，督促企業(yè)建立起與產(chǎn)品相匹配的質(zhì)量管理體系，利用新一代信息技術(shù)建立全過(guò)程可追溯的質(zhì)量管理方案，確保個(gè)人識(shí)別鏈條（chain of identiify，COI）、制備工藝鏈條（chain of production，COP）和保存交付鏈條（chain of custody，COC）的安全控制。國(guó)際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)（ISSCR）《干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化指南》所列出的倫理安全標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）該療法可能成功的理論根據(jù)，以及安全性和治療效果的臨床證據(jù)；（2）該療法與現(xiàn)有常規(guī)治療措施相比的優(yōu)勢(shì)；（3）所移植細(xì)胞符合細(xì)胞制備與生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的完整特征分析說(shuō)明；（4）明確的細(xì)胞使用途徑，包括配合的藥物、制劑、手術(shù)措施；（5）為該項(xiàng)治療提供臨床追蹤和數(shù)據(jù)收集計(jì)劃，以評(píng)估細(xì)胞治療的效果和副作用。要以這個(gè)倫理安全標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，制定詳細(xì)的本土化《干細(xì)胞醫(yī)學(xué)創(chuàng)新倫理和安全守則》，將正式臨床試驗(yàn)之前的干細(xì)胞“創(chuàng)新醫(yī)療服務(wù)”納入規(guī)范與監(jiān)管之中，提升民眾對(duì)干細(xì)胞治療應(yīng)用的信心。

（四）鼓勵(lì)地方先行先試推動(dòng)成果轉(zhuǎn)化與市場(chǎng)應(yīng)用

積極出臺(tái)政策鼓勵(lì)地方醫(yī)療機(jī)構(gòu)和企業(yè)共同開(kāi)展干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究和產(chǎn)業(yè)化探索。建議參照歐盟做法，爭(zhēng)取國(guó)家區(qū)域基質(zhì)干細(xì)胞中心在具備相應(yīng)臨床和產(chǎn)業(yè)化條件的地區(qū)落戶，確保產(chǎn)品質(zhì)量一致性并控制生產(chǎn)成本，通過(guò)生產(chǎn)中的積累形成較為成熟的產(chǎn)業(yè)化標(biāo)準(zhǔn)和工藝方案，進(jìn)一步在行業(yè)中推廣。探索建立干細(xì)胞監(jiān)管的科學(xué)體系和審評(píng)審批標(biāo)準(zhǔn)，建議圍繞臨床轉(zhuǎn)化“最后一公里”，在具備條件的地區(qū)建立干細(xì)胞研發(fā)、審批、應(yīng)用和監(jiān)管的試驗(yàn)區(qū)，建立干細(xì)胞產(chǎn)品快速審批通道，對(duì)于部分國(guó)家已經(jīng)批準(zhǔn)開(kāi)展臨床研究且經(jīng)臨床研究證明安全有效的干細(xì)胞產(chǎn)品，可以探索邊提交審查邊開(kāi)展臨床試驗(yàn)的方式，推動(dòng)審批制度向更加科學(xué)、高效的方向發(fā)展。對(duì)于那些技術(shù)足夠成熟且有足夠安全保障的干細(xì)胞產(chǎn)品，應(yīng)盡快形成成熟的治療方案和初步的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，推動(dòng)其進(jìn)入市場(chǎng)參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)。