車載核磁在早期評價邊遠(yuǎn)地區(qū)人群腦小血管疾病中的應(yīng)用價值

劉苗苗，馬利軍，劉曉林，周茂榮，蘇寧，陳國強(qiáng)，孫凱,3

1. 內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院 研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014060；2. 包頭市中心醫(yī)院 影像科，內(nèi)蒙古 包頭 014040；3. 深圳市龍崗區(qū)第三人民醫(yī)院 影像科，廣東 深圳 518115

引言

最新的研究發(fā)現(xiàn)，中國人群總體終身卒中風(fēng)險位居全球首位[1]，說明我國腦卒中的防治任務(wù)較嚴(yán)峻，特別是在健康狀況普遍欠佳的邊遠(yuǎn)地區(qū)，缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險相對更高[2]。為了讓貧困地區(qū)群眾獲得更加均等的公共衛(wèi)生和基本醫(yī)療服務(wù)，我國一直致力于提高全體成員的基本公共衛(wèi)生服務(wù)水平，雖然目前在基本醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)方面取得了一定成就，但貧困地區(qū)衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展仍面臨諸多困境?；谝陨显?，本研究以邊遠(yuǎn)地區(qū)人群作為研究對象，探討使用車載核磁在邊遠(yuǎn)地區(qū)人群中進(jìn)行腦卒中篩查以早期評價腦小血管疾病負(fù)擔(dān)中的應(yīng)用價值。

腦部小血管疾?。–erebral Small Vessel Disease，cSVD）是全球約1/5 腦卒中的常見病因，也是最常見的慢性進(jìn)展性血管疾病，主要影響穿支小動脈、毛細(xì)血管和小靜脈，且病因多樣[3]。盡管cSVD 的發(fā)病機(jī)制不同，但其具有相似的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)，包括近期發(fā)生的小的皮層下梗死、血管起源的腔隙、血管起源的白質(zhì)高信號、血管周圍間隙和腦微出血[4]。磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）在cSVD 的診斷中起著關(guān)鍵作用，可早期識別急性缺血性腦卒中患者，其可作為腦卒中篩查的首選無創(chuàng)方案，然而傳統(tǒng)的磁共振設(shè)備難以實現(xiàn)移動部署和使用，而基層醫(yī)院缺乏磁共振設(shè)備、磁共振檢查費(fèi)用高等因素限制了其在腦卒中篩查中的應(yīng)用。車載核磁因其可移動、便捷、無創(chuàng)且無電離輻射、軟組織分辨力高以及可以多方位、多序列成像的優(yōu)勢，拓展了腦卒中篩查的影像學(xué)檢測手段。目前腦卒中尚無基于因果關(guān)系的預(yù)防、治療和管理方法，只能基于對抗心腦血管疾病的已知危險因素進(jìn)行預(yù)防、治療和管理。因此，全面了解腦小血管疾病的發(fā)病相關(guān)危險因素，對于探討該類疾病的發(fā)病機(jī)制、延緩疾病進(jìn)展以及預(yù)防腦血管事件的發(fā)生至關(guān)重要。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性隊列研究，且研究方案已經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)[KYLL2019（倫）005 號]。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡＞40 歲的人群；② 無磁共振檢查禁忌證者。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 有起搏器、人工瓣膜等金屬植入物或攜帶有磁性醫(yī)療設(shè)備者；② 有幽閉恐懼癥者；③ 上傳圖像太少或圖像質(zhì)量差影響診斷者；④ 基線資料缺失者；⑤ 存在嚴(yán)重創(chuàng)傷性、中毒性或感染性腦損傷或腦腫瘤、癡呆、嚴(yán)重缺血性中風(fēng)或出血性中風(fēng)史導(dǎo)致cSVD 的MRI 標(biāo)志物評估困難且不準(zhǔn)確者。最終，本研究選取了2019 年5—12 月于內(nèi)蒙古中西部邊遠(yuǎn)貧困地區(qū)接受車載核磁腦卒中篩查的496 例患者作為研究對象，所有研究對象均在檢查前簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 磁共振成像

本研究采用Vivi X330 0.3T車載磁共振（稀寶醫(yī)療）掃描，使用4階9通道勻場線圈。研究對象取仰臥位，使人體長軸與床面長軸一致（圖1），頭置于線圈內(nèi)。采用快速推薦成像序列同時做冠狀位、矢狀位、軸位三方向的定位圖。在定位片上確定掃描基線、掃描方法和掃描范圍。常規(guī)行橫斷面T1WI、T2WI以及T2 FLAIR序列掃描。掃描參數(shù)如下：① T1WI：TR/TE=1540.0/24.01 ms，F(xiàn)OV=240 mm×216 mm，層厚=7.0 mm，層間距=2.0 mm，體素大小=1.0×0.8×0.8 mm3，15層，TA=1 min 31 s；② T2WI：TR/TE=5700.0/99.35ms，F(xiàn)OV=240 mm×240 mm，層厚=7.0 mm，層間距=2.0 mm，體素大小=1.0×0.8×0.8 mm3，15層，TA=2 min 28 s；③ T2 FLAIR：TR/TE=9170.0/109.35 ms，F(xiàn)OV=240 mm×240 mm，GRAPPA=2，層厚=7.0 mm，層間距=2.0 mm，體素大小=1.0×0.8×0.8 mm3，15層，TA=2 min 36 s。

圖1 車載核磁腦卒中篩查中的體位

1.2.2 基于移動車載核磁的腦小血管疾病總負(fù)擔(dān)評分

基于神經(jīng)影像血管改變報告標(biāo)準(zhǔn)（STENTINE）[5]的影像學(xué)指南定義的包括白質(zhì)高信號（White Matter Hyperintensity，WMH）、腔隙、血管周圍間隙擴(kuò)大（Enlarged Perivascular Space，EPVS）、腦萎縮和慢性皮質(zhì)梗死在內(nèi)的所有cSVD 磁共振影像標(biāo)志物，計算腦小血管疾病總負(fù)擔(dān)評分。之前的研究中cSVD 總分沒有考慮腦萎縮，而美國中風(fēng)協(xié)會關(guān)于cSVD 的科學(xué)聲明將腦萎縮作為cSVD 的MRI 標(biāo)志[6]。因此，本研究將腦萎縮納入cSVD 總負(fù)擔(dān)評分中。慢性皮質(zhì)梗死也被考慮為cSVD 的影像學(xué)標(biāo)志物，并對臨床結(jié)果有潛在影響[7]。然而，由于考慮到檢查的時效性，未常規(guī)進(jìn)行磁敏感加權(quán)成像和彌散加權(quán)成像檢查，微出血和近期發(fā)生的小的皮質(zhì)下梗死并未被評估。所有的磁共振成像圖片均由一位經(jīng)驗豐富的神經(jīng)放射科醫(yī)生完成對臨床信息的盲法評估，以確定腦小血管病變的存在、位置和大小。根據(jù)Fazekas 分級標(biāo)準(zhǔn)[8]對WMH 進(jìn)行評分，EPVS 根據(jù)之前描述的且經(jīng)過驗證的半定量評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分[9]，根據(jù)Pasquier 等[10]的視覺評分標(biāo)準(zhǔn)對腦萎縮進(jìn)行評估。

既往對腦小血管疾病危險因素的研究多是基于單個MRI 標(biāo)志物[11]，最近，為了更有效地捕捉cSVD 對大腦的整體影響，馬斯特里赫特大學(xué)的一個合作小組開發(fā)了一個“cSVD 總分”指標(biāo)，將所有四種MRI 特征相加以評估cSVD 的整體負(fù)擔(dān)[12]，該評分通過構(gòu)建0～5 分的序數(shù)評分來反映cSVD 的總負(fù)擔(dān)。出現(xiàn)以下任何一項得1 分：中重度腦萎縮、存在1 個或多個腔隙灶、腦室周圍WMH Fazekas 評分3 分或深部WMH Fazekas 評分2 或3 分、基底節(jié)區(qū)有中-廣泛性（10 個以上）EPVS、存在慢性皮質(zhì)梗死（圖2）。將每例患者的上述cSVD 標(biāo)志物得分相加，計算cSVD 總分。因此，cSVD 總分范圍為0～5 分。

圖2 腦小血管疾病總評分特征和分類

1.2.3 臨床信息和血管危險因素調(diào)查

參與者接受了血管危險因素調(diào)查，包括結(jié)構(gòu)化問卷和空腹驗血。調(diào)查內(nèi)容包括：人口學(xué)信息（年齡、性別、受教育程度）、行為生活方式調(diào)查（吸煙、飲酒、體育鍛煉）、疾病史及近3 個月用藥情況（高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、脂代謝異常）。對于每個危險因素，疾病狀態(tài)被編碼為無相關(guān)疾病和有相關(guān)疾病。疾病史是根據(jù)受試者報告的既往病史定義的，并通過受試者的醫(yī)療記錄和有效藥物清單進(jìn)行驗證。由醫(yī)護(hù)人員依照操作手冊測量體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）、腰圍、收縮壓（Systolic Blood Pressure，SBP）、舒張壓（Diastolic Blood Pressure，DBP）等指標(biāo)。受試者空腹采集肘前靜脈血，完成空腹血糖（Fasting Plasma Glucose，F(xiàn)PG）、糖化血紅蛋白（Glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、同型半胱氨酸（Homocysteine，HCY）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、總膽固醇（Total Cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（Low Density Lipoprotein Cholesferol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（High Density Lipoprotein Cholesferol，HDL-C）等指標(biāo)的測定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以P=0.05 作為組間比較的檢驗水準(zhǔn)。計量資料用（±s）或四分位數(shù)范圍描述，基數(shù)資料用n（%）表示。符合正態(tài)分布且方差齊的計量資料組間比較采用方差分析，不符合的組間比較使用Kruskal-Wallis 檢驗。分類變量的組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗。采用Spearman 相關(guān)性分析檢驗危險因素與cSVD 總負(fù)荷的相關(guān)性。用多因素Logistic 回歸分析篩選影響cSVD 總負(fù)荷的獨(dú)立危險因素，自變量為Spearman 相關(guān)分析P＜0.05 的因素，結(jié)果用校正后的優(yōu)勢比（Odds Ratios，OR）和與之相應(yīng)的95%可信區(qū)間（Confidence Interval，CI）表示。通過二元Logistic 回歸分析，調(diào)整年齡和性別，分別分析DBP 與每個MRI 標(biāo)志物之間的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 基線資料分析

本研究共入組研究對象496 例，平均年齡為60 歲，其中男性占比42.3%。所有登記研究對象的特征如表1 所示。關(guān)于cSVD 負(fù)擔(dān)，218 例（43.95%）患者沒有cSVD的MRI 標(biāo)志物（cSVD 0），203 例（40.93%）有1 個標(biāo)志物（cSVD 1），49 例（9.88%）有2 個標(biāo)志物（cSVD 2），16 例（3.23%）有3 個標(biāo)志物（cSVD 3），8 例（1.61%）有4 個標(biāo)志物，2 例（0.40%）有5 個標(biāo)志物（所有標(biāo)志物），因只有2 例患者具有所有的5 個標(biāo)志物，將有4 個標(biāo)志物和5 個標(biāo)志物的研究對象合并為一組（cSVD 4）進(jìn)行統(tǒng)計分析。根據(jù)cSVD的MRI標(biāo)志物數(shù)量將所有受試者分為5組，表1 列出了5 組患者的特征，圖3 顯示了不同cSVD 類別的組成。

表1 基于cSVD分組的所有受試者的一般特征

圖3 cSVD嚴(yán)重程度量表不同類別構(gòu)成圖

5 組間年齡、性別、受教育程度、腰圍、高血壓病史、SBP、DBP、HbA1c 指標(biāo)的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而BMI、吸煙、飲酒、缺乏運(yùn)動、腦血管病史、心臟病、糖尿病、血脂異常、FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、HCY 指標(biāo)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。值得注意的是，雖然TC 和LDL-C 水平隨著cSVD 負(fù)擔(dān)的增加而增加，但組間差異卻無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 危險因素與cSVD總負(fù)荷的關(guān)系

表2 為Spearman 相關(guān)性分析結(jié)果，表明有高血壓病史以及年齡、腰圍、SBP、DBP、HbA1c、TC、LDL-C 水平越高，cSVD 負(fù)荷越高（P＜0.05）。腦小血管疾病負(fù)荷越高，男性占比越大；受教育程度越低，cSVD 負(fù)荷越高（P＜0.05）。表3 為有序Logistic 回歸分析結(jié)果，顯示在控制BMI、吸煙、飲酒、缺乏運(yùn)動、腦血管病史、心臟病、糖尿病、高脂血癥、FPG、TG、HDL-C、HCY 等混雜因素后，年齡是cSVD 發(fā)生的決定因素（P＜0.05），DBP 升高是cSVD 的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）。

表2 不同亞組危險因素的Spearman相關(guān)性分析結(jié)果

表3 有序Logistic回歸分析顯示危險因素與cSVD總負(fù)荷的關(guān)系

2.3 DBP與不同MRI標(biāo)志物的關(guān)系

表4 為DBP 與cSVD 不同MRI 標(biāo)志物之間相關(guān)性的研究結(jié)果，表明校正年齡和性別后，DBP 是腔隙灶和慢性皮質(zhì)梗死發(fā)病的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）；而DBP 在白質(zhì)高信號、腦萎縮及血管周圍間隙增大是否發(fā)病之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 DBP與cSVD不同標(biāo)志物的關(guān)系

3 討論

本研究的優(yōu)勢包括受試者從普通人群中選擇、樣本量相對較大、所有研究對象都進(jìn)行了0.3 T MRI 掃描、標(biāo)準(zhǔn)化定義SVD，故減少了檢測大腦SVD 的變異性。本研究首次采用車載核磁對邊遠(yuǎn)地區(qū)人群進(jìn)行顱腦磁共振檢查，探討了基于車載核磁的cSVD 總負(fù)荷與心腦血管病危險因素之間的相關(guān)性。結(jié)果表明，高血壓病史以及年齡、腰圍、SBP、DBP、HbA1c、TC、LDL-C 與cSVD 負(fù)荷呈正相關(guān)，男性cSVD 負(fù)荷高于女性，受教育程度與cSVD 負(fù)荷呈負(fù)相關(guān)。有序Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，在控制混雜因素后年齡是sSVD 的決定因素，而DBP 是cSVD 的獨(dú)立危險因素。相比于車載CT，車載核磁具有無電離輻射、軟組織分辨力高、可以多方位、多序列成像等優(yōu)點(diǎn)，可以評估腦小血管疾病，早期識別急性缺血性腦卒中患者，并有利于與其他腦血管疾病進(jìn)行鑒別，指導(dǎo)早期干預(yù)、降低腦血管事件發(fā)生率，且解決了傳統(tǒng)核磁共振設(shè)備難以實現(xiàn)移動部署和使用、基層醫(yī)院缺乏MRI 設(shè)備、MRI 檢查費(fèi)用高等問題，可作為腦卒中篩查的首選無創(chuàng)方案。

本研究中，cSVD 負(fù)荷分層的組的組成與既往研究不同，如在Yang 等[12]和Klarenbeek 等[6]的研究中分別有28.6%和14.6%的患者沒有出現(xiàn)cSVD 的MRI 標(biāo)志物，且他們研究的對象均為腔隙性卒中患者，而腔隙性腦血管病患者通常會同時出現(xiàn)其他標(biāo)志物。Yang 等[12]的研究對象是醫(yī)院內(nèi)接受體格檢查的患者，結(jié)果顯示35.06%的患者沒有cSVD 的標(biāo)志物。本研究43.95%的患者沒有MRI 標(biāo)志物，這高于先前研究的結(jié)果，這種差異可能是由研究人群的差異造成的，本研究選取的是內(nèi)蒙古地區(qū)接受國家腦卒中篩查的人群。此外，不同的MRI 掃描儀可能會影響SVD評分以及與其他研究的可比性。本研究腔隙灶的患病率為36.3%，白質(zhì)高信號為13.3%，腦萎縮為10.7%，慢性皮質(zhì)梗死為10.5%，血管周圍間隙增大為8.1%，這些研究結(jié)果與其他研究結(jié)果比較具有差異，這可能歸因于研究人群的種族及地域等的差異[13]。

研究表明，年齡是所有cSVD 的顯著危險因素，cSVD隨著年齡的增長程度逐漸加重，在年齡＞75 歲的個體中可觀察到更嚴(yán)重的cSVD[6,14]。此外，有研究表明，高血壓與cSVD 標(biāo)志物的嚴(yán)重程度增加相關(guān)[15]。因此，本研究調(diào)查結(jié)果與既往研究一致。事實上，高血壓與動脈粥樣硬化相關(guān)的小動脈變性有關(guān)，這表明穿透血管的動脈硬化是腦小血管病變發(fā)病機(jī)制中的一個主要因素，這些cSVD 標(biāo)志物同時出現(xiàn)在老年人中，表明可能具有相似的病因和風(fēng)險因素[16]。

血管危險因素與cSVD 之間的關(guān)系尚不完全清楚。一些研究調(diào)查了個體cSVD 標(biāo)志物與心腦血管危險因素之間的關(guān)系，然結(jié)果并不完全相同。Jorgensen 等[17]的研究表明，中老年女性、吸煙、缺乏運(yùn)動、童年智商較低、社會經(jīng)濟(jì)地位和教育水平較低、大血管疾?。òń┯病U(kuò)張性、內(nèi)膜-中層厚度、斑塊和心臟?。黾觕SVD 的發(fā)病風(fēng)險，但BMI、糖尿病及血脂異常和cSVD 之間無顯著相關(guān)性。關(guān)于HCY 與cSVD 結(jié)果好壞的關(guān)系尚無統(tǒng)一結(jié)論，一些研究顯示無顯著關(guān)系，另一些研究報道有顯著關(guān)系[18]，不同的結(jié)果可能部分歸因于不同的研究人群和不同的評分方法。

本研究對于cSVD 總負(fù)荷的評分不同于以往。腦萎縮被認(rèn)為是cSVD 的標(biāo)志物，并被認(rèn)為介導(dǎo)了血管病變對認(rèn)知的影響[3]。多項研究表明，高血壓是腦萎縮的獨(dú)立危險因素[19]。因此，本研究將腦萎縮納入cSVD 總負(fù)荷。根據(jù)Jokinen 等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，慢性皮質(zhì)梗死也被考慮為cSVD的一種伴隨表現(xiàn)并且與臨床預(yù)后密切相關(guān)。而考慮到檢查的時效性，本研究未常規(guī)進(jìn)行磁敏感和彌散加權(quán)成像，且微出血和最近的皮質(zhì)下梗死也未被評估。未來可以更加全面地評估cSVD 發(fā)病的危險因素，并進(jìn)行干預(yù)以降低腦血管事件的發(fā)生率。由于cSVD 是常見的微血管病變，呈彌漫性分布且不同病變類型的進(jìn)展不同，cSVD 被認(rèn)為是一種動態(tài)的全腦疾病[20]，因此綜合考慮影像學(xué)數(shù)據(jù)和臨床指標(biāo)，本研究引入結(jié)合MRI 結(jié)果的視覺評分系統(tǒng)以代表cSVD 的總負(fù)荷，對于cSVD 的特征描述是有顯著價值的，這些量表是實用的，但靈敏度有限。由于SVD 的累積性腦改變是連續(xù)的，因此用連續(xù)的方法而不是順序的尺度來研究整體病變負(fù)荷是有科學(xué)性的。計算機(jī)生成的MRI 分割已經(jīng)可以用于計算不同類型的SVD 改變。

本研究存在一些局限性：① 本研究人群是基于蒙古邊遠(yuǎn)地區(qū)接受國家腦卒中篩查的人群，數(shù)據(jù)呈現(xiàn)偏態(tài)分布，而這種選擇偏倚可能會低估cSVD 總負(fù)擔(dān)與某些危險因素之間的相關(guān)性；② 由于對數(shù)據(jù)進(jìn)行了橫斷面檢查，因此無法評估危險因素與cSVD 的因果關(guān)系；③ 由于考慮到檢查的時效性，未常規(guī)進(jìn)行敏感性和彌散加權(quán)成像檢查，微出血和近期發(fā)生的小的皮質(zhì)下梗死也并未被評估；④ 所采用的設(shè)備為0.3 T 車載磁共振設(shè)備及其相關(guān)參數(shù)設(shè)置，所得影像診斷結(jié)果與中、高場磁共振可能也存在差異。

4 結(jié)論

本研究探討了基于邊遠(yuǎn)地區(qū)車載核磁篩查的cSVD總負(fù)荷與心腦血管病危險因素之間的相關(guān)性，結(jié)果表明高血壓病史以及年齡、腰圍、SBP、DBP、HbA1c、TC、LDL-C 水平與cSVD 負(fù)荷呈正相關(guān)，腦小血管疾病負(fù)荷與男性占比呈正相關(guān)，受教育程度與cSVD 負(fù)荷呈負(fù)相關(guān)。有序Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，在控制混雜因素后，年齡和DBP 是cSVD 的獨(dú)立危險因素。車載核磁可作為腦卒中篩查的首選無創(chuàng)方案，未來可以通過比較車載核磁與常規(guī)磁共振掃描設(shè)備成像的一致性，研究基于車載核磁cSVD總負(fù)荷與缺血性腦卒中的關(guān)系，探討該方法評價缺血性腦卒中的早期預(yù)警價值。此外，還可以結(jié)合車載核磁篩查標(biāo)準(zhǔn)、國家腦卒中高危人群篩查項目及危險因素建立腦卒中發(fā)病風(fēng)險的預(yù)警模型，通過前瞻性隊列研究，開發(fā)缺血性腦卒中的簡單、無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)的早期篩檢工具，通過ROC 曲線評估篩檢工具的有效性，進(jìn)一步提高其對缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險的早期預(yù)警價值，為早期干預(yù)、降低腦血管事件的發(fā)生率提供依據(jù)。