生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌患者抗PD-1/PD-L1治療客觀療效的研究進(jìn)展

柳利利，張成仁，郝相勇，田宏偉，鄧淵，李雄，蔣智良，郭天康

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730030；2.甘肅省人民醫(yī)院普通外科，甘肅蘭州 730030；3.寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，寧夏銀川 750000）

2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告[1]顯示肝癌為全球六大常見癌癥之一，在世界癌癥相關(guān)病死率中居第3 位，每年約有90.6 萬新發(fā)病例和83 萬死亡病例。原發(fā)性肝癌主要為肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）（占75%～85%），其主要危險(xiǎn)因素包括病毒感染、吸煙、肥胖、大量飲酒、2 型糖尿病以及食用黃曲霉毒素污染的食物等[2]。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，早期HCC 患者的生存率雖有所提高，但晚期腫瘤患者的5年生存率仍不足16%[3]。因此，眾多的研究者致力于提高晚期HCC 患者生存率的研究，經(jīng)過多年的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)晚期HCC 患者的生存率僅依靠單一的放化療在當(dāng)前階段很難取得突破性的進(jìn)展。隨著腫瘤生物學(xué)和腫瘤免疫學(xué)基礎(chǔ)理論的發(fā)展，腫瘤免疫治療和化療的聯(lián)合使用在多種腫瘤中取得了較單一療法更優(yōu)的臨床療效。免疫治療與化療的聯(lián)合不僅能逆轉(zhuǎn)腫瘤晚期導(dǎo)致的免疫抑制，提高腫瘤抗原的交叉提呈作用，增強(qiáng)殺傷性T 細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)，還能一定程度上減少化療帶來的毒副作用以及降低腫瘤細(xì)胞耐藥性[4-6]。

近年來，腫瘤免疫治療研究較為深入的當(dāng)屬程序性細(xì)胞死亡受體1（programmed death 1，PD-1）及其配體（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）。PD-1 是表達(dá)于免疫細(xì)胞上的表面蛋白，可為免疫反應(yīng)提供抑制信號(hào)，當(dāng)與腫瘤細(xì)胞上的配體PD-L1結(jié)合時(shí)可發(fā)生免疫抑制，從而使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸?？筆D-1/PD-L1 治療的基本機(jī)制是依靠免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）阻斷PD-1 與PD-L1 的結(jié)合，恢復(fù)機(jī)體的抗腫瘤免疫，從而達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)[7-11]。然而，大量的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大約只有10%～30%的HCC 患者才能在抗PD-1/PD-L1 的治療中獲益[12-13]。因此，精確篩選出抗PD-1/PD-L1 治療的獲益人群成為當(dāng)前一大難題。生物標(biāo)志物則是免疫治療的重大突破，不僅可以篩選出免疫治療的獲益人群，還能夠避免無效治療及其毒副反應(yīng)。因此，本文通過大量閱讀近期文獻(xiàn)，對(duì)HCC 患者抗PD-1/PD-L1 治療下新近出現(xiàn)的生物標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀做一綜述，以期為臨床診療提供幫助。

1 組織生物標(biāo)志物

1.1 PD-1/PD-L1

PD-L1 也稱為表面抗原分化簇274 或B7 同源體，是由CD274 基因編碼的人類體內(nèi)的一種蛋白質(zhì)。一般來說，PD-L1 在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平越高，患者的生存預(yù)后越好，此觀點(diǎn)已在多種腫瘤中得到證實(shí)[14]。Zhu 等[15]研究發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗（PD-1 單抗）治療HCC 患者后，PD-L1 在多種類型細(xì)胞中的組合表達(dá)評(píng)分（combined proportion score，CPS） 陽性率≥1% 組的客觀緩解率（objective response rate， ORR） 為25%， 無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS） 延長(zhǎng)的病例比例高達(dá)83%，而單純腫瘤表達(dá)評(píng)分（tumor proportion score，TPS）和治療反應(yīng)沒有相關(guān)性。另有研究[16]對(duì)納武利尤單抗（PD-1 單抗）治療的HCC 患者進(jìn)行免疫組化檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，PD-L1 陽性率≥1%/TPS 組和PD-L1 陽性率<1%/TPS 組的中位總生存期（overall survival，OS）分別為28.1 個(gè)月和16.6 個(gè)月。此外，一項(xiàng)全球多中心試驗(yàn)[17]結(jié)果顯示，替雷利珠單抗（PD-1 單抗） 治療HCC 患者后PD-L1 陽性率≥1% 組ORR 達(dá)到23.1%，疾病控制率（disease control rate，DCR）達(dá)到57.7%。

然而，Liu 等[18]的研究卻發(fā)現(xiàn)PD-L1 的表達(dá)與患者的OS 以及無病生存時(shí)間（disease free survival，DFS）呈負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)I/II 期臨床試驗(yàn)[19]中發(fā)現(xiàn)PDL1 陽性率<10%/TPS 組ORR 達(dá)到19%，DCR 達(dá)到63%，而在PD-L1 陽性率≥10%/TPS 組ORR 和DCR均為0。此外，有研究者[20]發(fā)現(xiàn)細(xì)胞缺氧可以刺激CXCL12 的基因表達(dá)，同時(shí)PD-L1 的表達(dá)也有所上升，該研究認(rèn)為CXCL12 陰性以及PD-L1 高表達(dá)的HCC 患者腫瘤的預(yù)后可能不佳。表1 總結(jié)了近年來HCC 患者免疫治療下以PD-1/PD-L1 作為生物標(biāo)記物的研究。由于不同研究中PD-L1 的檢測(cè)存在免疫組化評(píng)分的主觀性、瘤內(nèi)異質(zhì)性、抗體多樣性以及缺乏統(tǒng)一的臨界值標(biāo)準(zhǔn)等問題，因而得出的結(jié)論也各不一致[21]。因此，在HCC 患者抗PD-1/PD-L1治療中如何統(tǒng)計(jì)PD-1/PD-L1 的表達(dá)水平以及選擇哪種檢測(cè)方法、PD-1/PD-L1 陽性率的最佳截?cái)嘀狄约癙D-L1 表達(dá)的異質(zhì)性對(duì)其預(yù)測(cè)能力的影響等問題都是未來深入研究的重點(diǎn)[22]。

表1 PD-1/PD-L1預(yù)測(cè)HCC患者免疫治療療效的研究Table 1 Studies on the efficacy of immunotherapy for HCC patients predicted by PD-1/PD-L1

1.2 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）與錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）

MSI 是指DNA 復(fù)制時(shí)插入或缺失突變引起的微衛(wèi)星序列長(zhǎng)度改變的現(xiàn)象，常由dMMR 引起[33]。MSI 現(xiàn)象于1993年在結(jié)直腸癌中首次發(fā)現(xiàn)，隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)MSI 現(xiàn)象不止存在于結(jié)直腸癌，在包括肝癌在內(nèi)的其他實(shí)體瘤中均有發(fā)生[34-35]。一般來說，腫瘤細(xì)胞的MSI 表達(dá)水平越高，患者的總體生存越好，并且高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability-high，MSI-H） 的腫瘤患者應(yīng)用PD-1 抑制劑的應(yīng)答率要優(yōu)于低微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability-low，MSI-L）的腫瘤患者，這個(gè)觀點(diǎn)已在多種腫瘤中被證實(shí)[36]。帕博利珠單抗目前已獲批用于MSI-H/dMMR 的實(shí)體瘤，這也是美國(guó)食品藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）首次基于分子標(biāo)志物而非腫瘤組織來源批準(zhǔn)的藥物。因此，腫瘤患者的MSIH/dMMR 狀態(tài)及其相關(guān)分子的變化對(duì)腫瘤的評(píng)估具有重要的意義。然而，有研究[37]卻發(fā)現(xiàn)在HCC 中MSI-H 患者的比例僅占3.03%。因此，目前缺乏足夠證據(jù)證明MSI-H/dMMR 在預(yù)測(cè)HCC 患者抗PD-1/PD-L1 治療療效中的地位。

1.3 腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB）

TMB 是指蛋白編碼區(qū)非同義突變分布的密度。眾所周知，腫瘤的發(fā)生是由于基因突變引起的，一般情況下人體的免疫系統(tǒng)可通過識(shí)別突變細(xì)胞表達(dá)的抗原從而對(duì)其進(jìn)行清除，但部分腫瘤細(xì)胞由于腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)以及抗原的異常表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)體無法識(shí)別這些抗原從而發(fā)生免疫逃逸，發(fā)生免疫逃逸的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)分裂生長(zhǎng)則形成腫瘤[38]。目前TMB 專指蛋白編碼區(qū)的非同義突變，因?yàn)橹挥型蛔兊腡MB 才有可能使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生新抗原。腫瘤患者的TMB 越高，新抗原的種類及數(shù)量越多，被免疫系統(tǒng)識(shí)別的概率越高，從而ICIs 激活機(jī)體自身的抗腫瘤免疫應(yīng)答后，殺傷這些腫瘤細(xì)胞的概率就越大[39-40]。HCC 的TMB 相對(duì)于其他腫瘤基因組呈現(xiàn)出較高的水平，且有研究證實(shí)中國(guó)HCC 患者的TMB 強(qiáng)度在所有腫瘤中居第5 位，大約為30～150 mut/MB[41]。 此外， 歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology， ESMO） 在2019年發(fā)布的一項(xiàng)共識(shí)[42]中推薦對(duì)實(shí)體瘤患者進(jìn)行TMB 檢測(cè)，但TMB 檢測(cè)對(duì)腫瘤樣本要求極高，檢測(cè)周期漫長(zhǎng)，價(jià)格頗為昂貴，且無統(tǒng)一的檢測(cè)方法及其截?cái)嘀?。因此，TMB 用于預(yù)測(cè)HCC 患者的免疫治療療效仍有很長(zhǎng)的路走。

1.4 拷貝數(shù)變異（copy number variation，CNV）

CNV 是由基因組發(fā)生重排而導(dǎo)致的，一般指長(zhǎng)度1 kb 以上的基因組大片段的拷貝數(shù)增加或者減少，主要表現(xiàn)為亞顯微水平的缺失和重復(fù)[43]。Pinyol 等[44]的研究發(fā)現(xiàn)抗PD-1/PD-L1 治療過程中低負(fù)荷CNV 的HCC 患者腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)水平以及炎性細(xì)胞反應(yīng)水平相對(duì)更高，而高負(fù)荷CNV 的患者存在免疫排斥現(xiàn)象。因此，CNV 有潛力成為HCC 患者抗PD-1/PD-L1 治療的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。

1.5 懶氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶2D（KMT2D）

KMT2D 屬于哺乳動(dòng)物H3K4 甲基轉(zhuǎn)移酶家族成員，在成人組織中廣泛表達(dá)，對(duì)于早期胚胎的發(fā)育有著重要的作用，KMT2D 在調(diào)節(jié)細(xì)胞發(fā)育、分化、新陳代謝和腫瘤抑制方面具有重要作用，是癌癥患者最常發(fā)生突變的基因之一，KMT2D 丟失導(dǎo)致DNA 損傷和突變?cè)黾?、染色質(zhì)重塑、內(nèi)含子保留和轉(zhuǎn)座因子激活[45]。有研究[46]發(fā)現(xiàn)KMT2D 突變的HCC 患者免疫浸潤(rùn)增加，KMT2D 突變可能通過增強(qiáng)腫瘤免疫原性使腫瘤細(xì)胞對(duì)ICIs 敏感性增加。

1.6 DNA 聚合酶ε（polymerase epsilon，POLE）和DNA聚合酶δ1（POLD1）

POLE 和POLD1 在維持DNA 復(fù)制保真度和防止突變方面至關(guān)重要。POLE/POLD1 突變是非常有潛力的免疫治療的獨(dú)立生物標(biāo)志物，且不限癌種，與ICIs 的臨床療效密切相關(guān)[47]。Wang 等[10]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在接受抗PD-1/PD-L1 治療的實(shí)體瘤患者中，攜帶POLE/POLD1 突變的患者中位OS 顯著優(yōu)于未攜帶者（34 個(gè)月vs.18 個(gè)月）。該研究還發(fā)現(xiàn)那些通常認(rèn)為無法獲益于免疫治療的微衛(wèi)星穩(wěn)定的患者如果伴隨POLE/POLD1 基因突變也能獲益于免疫治療。因此，POLE/POLD1 突變可作為預(yù)測(cè)免疫治療獲益的全新獨(dú)立指標(biāo)。

2 循環(huán)生物標(biāo)志物

2.1 循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctD‐NA）

液體活檢不僅克服了組織活檢的局限性，還為尋找HCC 患者免疫治療療效的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物提供了方向[48]。ctDNA 是一種特征性的腫瘤生物標(biāo)志物，腫瘤細(xì)胞在進(jìn)行分裂增殖過程中會(huì)凋亡或壞死破裂從而掉落DNA 片段，這些片段釋放入血后使用一定的檢測(cè)手段可以檢測(cè)出來，這意味著可以通過檢測(cè)ctDNA 來發(fā)現(xiàn)腫瘤的存在，對(duì)于腫瘤的早期診斷、用藥方案的制定和預(yù)后觀察都很有意義[49]。Jin 等[50]研究顯示血液中存在和不存在ctDNA 的HCC 患者其中位PFS 分別為4.9 個(gè)月和7.4 個(gè)月。而在另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[51]中，研究者發(fā)現(xiàn)ctDNA（+）的HCC 患者使用阿替利珠單抗（PD-L1 單抗）治療后的DFS 和OS 優(yōu)于ctDNA（-）的患者。雖然目前還沒有任何一種以檢測(cè)ctDNA 來診斷早期癌癥的方法得到美國(guó)FDA 批準(zhǔn)，但其未來的潛力值得期待。

2.2 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞

肝臟是人體最大的免疫器官，長(zhǎng)時(shí)間與外源性抗原發(fā)生應(yīng)答，形成了復(fù)雜的免疫微環(huán)境[4,50]。既往多項(xiàng)研究[16,51]發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞與HCC 患者抗PD-1/PD-L1 治療后OS 成正相關(guān)。腫瘤免疫微環(huán)境中CD8+T 細(xì)胞的含量越高，HCC 患者抗PD-1/PD-L1治療的效果越好[26,32,52]。Chen 等[53]研究發(fā)現(xiàn)HCC 患者抗PD-1/PD-L1 治療后CD8+/CD4+T 細(xì)胞比率升高，并且ORR 較高的患者治療前CD8+T 細(xì)胞的數(shù)量也更多。與此類似的一項(xiàng)研究[54]表明，使用PD-1 單抗治療HCC 達(dá)到病情穩(wěn)定的患者和治療無效的患者相比，CD4+和CD8+T 細(xì)胞的聚集更高，提示CD4+和CD8+T 細(xì)胞高浸潤(rùn)的患者抗PD-1/PD-L1 治療的反應(yīng)更好。此外，Zhang 等[55]的研究發(fā)現(xiàn)PD-L1單抗聯(lián)合紫杉醇治療HCC 患者呈現(xiàn)高反應(yīng)時(shí)，患者腫瘤微環(huán)境中CD8-CXCL13 和CD4-CXCL13 呈現(xiàn)出高表達(dá)，而對(duì)免疫治療無反應(yīng)的患者腫瘤微環(huán)境中幾乎檢測(cè)不到CXCL13+T 細(xì)胞，提示高基線水平的CD8-CXCL13 和CD4-CXCL13 對(duì)免疫治療更加敏感。但腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞作為HCC 患者抗PD-1/PD-L1 治療療效的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物同樣存在檢測(cè)樣本要求高、分析方法復(fù)雜、缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的檢測(cè)平臺(tái)等問題，仍需繼續(xù)研究。

2.3 嗜酸性粒細(xì)胞

目前嗜酸性粒細(xì)胞在腫瘤免疫微環(huán)境中的作用日益得到重視，并有研究[6]提示其變化水平可能與免疫治療的療效存在一定相關(guān)性。有研究[56]回顧性分析了抗PD-1 治療的33 例晚期惡性實(shí)體腫瘤患者，結(jié)果顯示在抗PD-1 治療獲得明顯緩解的腫瘤患者中，治療2 周期后外周血嗜酸性粒細(xì)胞的比例顯著性升高，平均升高水平為基線的3.5 倍，嗜酸性粒細(xì)胞比例升高患者與非升高患者的中位PFS分別為12 個(gè)月和2 個(gè)月，中位OS 分別為15 個(gè)月和7 個(gè)月，提示嗜酸性粒細(xì)胞也有潛力成為HCC 患者抗PD-1 治療療效的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。

2.4 外周血炎癥指標(biāo)

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與炎癥密切相關(guān)，炎癥可促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、血管生成以及腫瘤侵襲，并且對(duì)一些抗癌藥物的療效也有一定程度的影響[57]。檢測(cè)炎癥因子有可能預(yù)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)和預(yù)后，如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR） 以及血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）等外周血炎癥指標(biāo)，很可能成為新一代重要的腫瘤生物標(biāo)志物[58]。Qin 等[16]研究發(fā)現(xiàn)在接受PD-1 單抗治療的HCC 患者中，NLR<5 的患者OS 明顯改善。目前已有研究[59]證實(shí)MLR、NLR、PLR 在其他實(shí)體瘤（如胃癌，結(jié)直腸癌）中與患者的DCR 顯著相關(guān)，并且MLR 是PFS 和OS 的獨(dú)立影響因素。但目前關(guān)于上述炎癥指標(biāo)預(yù)測(cè)HCC 患者抗PD-1/PD-L1 治療療效的研究極少，需要后續(xù)加以驗(yàn)證。

3 其他的預(yù)測(cè)指標(biāo)或方法

3.1 腸道微生物

腸道菌群是否會(huì)影響肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤免疫治療的應(yīng)答目前沒有統(tǒng)一的定論。Zheng 等[60]在研究中發(fā)現(xiàn)HCC 患者抗PD-1 治療前的腸道菌群與健康人的基本一致，但經(jīng)抗PD-1 治療后大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌的數(shù)量顯著增加，其他菌群也發(fā)生了明顯變化。腸道微生物群的動(dòng)態(tài)變化不僅可以對(duì)HCC 患者的免疫治療進(jìn)行早期預(yù)測(cè)，還對(duì)免疫治療有一定的增效作用[61]。此外，有研究者[62]對(duì)65 例接受抗PD-1 治療的晚期HCC 患者的腸道菌群進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)螺旋菌GAM79 以及擬桿菌富集的患者PFS 和OS 顯著增加，而韋榮氏菌科富集的患者PFS 和OS 則較短。

3.2 預(yù)測(cè)模型

隨著腫瘤免疫治療逐漸趨于個(gè)體化，建立可以多方位評(píng)估患者疾病的預(yù)測(cè)模型是必然趨勢(shì)，目前已有相關(guān)學(xué)者進(jìn)行了此類的研究。Wang 等[63]通過分析TCGA 數(shù)據(jù)庫免疫相關(guān)基因，構(gòu)建了HCC免疫治療的預(yù)測(cè)模型。 Zhang 等[64]以PDSS1、CDCA8 和SLC7A11 等缺氧相關(guān)基因構(gòu)建出了HCC患者免疫治療的預(yù)后、復(fù)發(fā)和診斷模型，該研究認(rèn)為缺氧相關(guān)基因可以正向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，是HCC 診斷、預(yù)后和復(fù)發(fā)的潛在預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，可為患者的個(gè)性化治療提供了免疫學(xué)視角。此外，有研究[65]以5 個(gè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因構(gòu)建了預(yù)測(cè)HCC 患者免疫治療的預(yù)后模型，該模型在HCC 患者的風(fēng)險(xiǎn)分層和總生存預(yù)測(cè)方面具有很高的臨床應(yīng)用潛力。

4 小結(jié)與展望

近年來，腫瘤免疫治療的蓬勃發(fā)展加之精準(zhǔn)診療的理念逐漸深入人心，為晚期HCC 患者帶來了新的希望。本文綜合以往的研究以及最新發(fā)現(xiàn)，選取了當(dāng)前或未來階段有潛力成為HCC 患者抗PD-1/PD-L1 治療療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，以組織生物標(biāo)志物 （PD-1/PD-L1、 MSI-H/dMMR、 TMB、 CNV、KMT2D、POLE/POLD1 突變）、循環(huán)生物標(biāo)志物（ctDNA、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、外周血炎癥指標(biāo)）和其他預(yù)測(cè)指標(biāo)或方法（腸道微生物、預(yù)測(cè)模型）進(jìn)行分類闡述。但當(dāng)前HCC 患者抗PD-1/PD-L1 治療療效預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)的多數(shù)研究尚未完善，并且缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)志物檢測(cè)程序以及統(tǒng)一化的腫瘤療效評(píng)價(jià)方法，極大地限制了眾多有潛力的生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用。因此，就目前階段而言，盡管組織活檢過程有創(chuàng)且復(fù)雜，并且也難以動(dòng)態(tài)地監(jiān)測(cè)，但其仍是不可缺少的一環(huán)。隨著組學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，未來多時(shí)間段的液體活檢可能會(huì)成為主流。此外，單一生物標(biāo)記物的敏感性和特異性不足，使其難以作為單獨(dú)的生物標(biāo)記物，多種生物標(biāo)記物的聯(lián)合可能更有利于預(yù)測(cè)HCC 患者免疫治療的療效。筆者認(rèn)為，未來不僅需要大量的研究對(duì)上述生物標(biāo)記物加以反復(fù)驗(yàn)證，還需要制定標(biāo)準(zhǔn)化的療效評(píng)價(jià)策略，統(tǒng)一化的分子測(cè)量方法以及解決瘤內(nèi)異質(zhì)性和外部有效性等問題。此外，在人工智能迅速發(fā)展和醫(yī)學(xué)理論以及技術(shù)不斷成熟的背景下，開發(fā)更加精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)HCC 患者抗PD-1/PD-L1 治療療效的工具，對(duì)HCC 的個(gè)體化免疫治療具有重要意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。