不可切除肝細胞癌的治療機制及相關(guān)治療新進展

梁夏宜，黎樂群，王小波，陳潔

（廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院肝膽外科，廣西南寧 530021）

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC） 占原發(fā)性肝癌的90%以上，是全球第四大常見惡性腫瘤和第二大癌癥相關(guān)死亡原因[1]。各型肝炎病毒、黃曲霉毒素及飲酒等高危因素可引起肝細胞出現(xiàn)不可逆性損傷，逐漸發(fā)展為肝硬化甚至癌變[2]。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，提高了HCC 的檢出率，早期和中期HCC 大多能得到根治性治療，而不可切除的肝細胞癌（unresectable hepatocellular carcinoma，uHCC）由于腫瘤侵襲性強、體積大及易轉(zhuǎn)移等劣勢，其治療仍處在瓶頸階段[1,3]。2021年，中國抗癌協(xié)會將uHCC 分為兩種類型[4]：⑴外科學不可切除（患者對手術(shù)耐受能力差、切緣陽性、剩余肝臟體積小且肝功能差等）是指臨床無法予以安全的癌灶根治性手術(shù)治療[5]；⑵腫瘤學不可切除（腫瘤無殘留性切除、剩余肝臟體積充足及肝功能良好）是指具備技術(shù)可切除性，但選擇非手術(shù)治療比肝癌切除術(shù)的療效更具優(yōu)勢。為了提高uHCC 患者的生存獲益，目前治療方式主要包括局部治療、靶向治療、免疫治療及多模式聯(lián)合治療等，它們主要是通過阻斷腫瘤組織供血供養(yǎng)、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）中的異常信號傳導通路、增強免疫系統(tǒng)抗腫瘤功能并抑制免疫逃逸等方式，可對外科學或腫瘤學不可切除HCC 實現(xiàn)降期轉(zhuǎn)化、延長患者的生存周期及生存獲益等目標[6-9]。基于uHCC 治療中存在的創(chuàng)新性及優(yōu)缺點，本文將對uHCC 的免疫周期、抗瘤機制及各種治療方式的新進展作一綜述。

1 uHCC的免疫周期及相關(guān)治療機制

1.1 uHCC的免疫周期

uHCC 的免疫周期與HCC 類似，主要包括：癌細胞增殖或壞死釋放出癌癥抗原；樹突狀細胞（dendritic cells，DC）捕獲提呈抗原，DC 消化識別抗原； 主要組織相容性復合體I 類（major histocompatibility complex class I，MHC-I） 分子組合癌癥抗原肽并呈遞給CD8+細胞毒性T 淋巴細胞（cytotoxic T lymphocytes， CTLs）； T 細胞遷移至HCC，浸入腫瘤病灶，通過T 細胞受體（T cell receptor，TCR）識別HCC 細胞，共刺激受體CD28和CD137 分別與DC 上的配體CD80/CD86 和CD137L結(jié)合；T 細胞殺死HCC[10-11]。異常的免疫周期和紊亂的TME 成分，可引起患者出現(xiàn)免疫抑制[12]。

1.2 uHCC的治療機制

1.2.1 阻斷癌細胞內(nèi)異常生長因子信號的傳導 酪氨酸激酶調(diào)節(jié)表皮生長因子（epidermal growth factor，EGFR）、血小板衍生因子受體（platelet derived factor receptor，PDGFR）、血管生長因子受體（vascular growth factor receptor，VEGFR）及成纖維生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）等與細胞相關(guān)的通路轉(zhuǎn)導。若這些受體被異常激活將會引起細胞發(fā)生功能紊亂并產(chǎn)生不正確的有絲分裂信號[2,13]。而酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI） 可通過阻斷上述受體及絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）等信號通路，激活免疫系統(tǒng)的內(nèi)在清除行為，以降低癌細胞的存活率[7,14]。

1.2.2 促進血管正?；⑻嵘幬锏妮斔?抑制血管生長因子（vascular growth factor，VEGF）/VEGFR信號通路后，腫瘤供血血管會出現(xiàn)剪接、加重腫瘤缺氧、改善藥物輸送、增強免疫細胞的附著和外滲，可獲得更高效的腫瘤免疫監(jiān)視功能[15]。

1.2.3 免疫活性調(diào)節(jié) 主要包括促腫瘤免疫和抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)兩方面。VEGF 作為一種有效的免疫調(diào)節(jié)因子，抗VEGF 治療可通過減少髓系抑制細胞（myeloid suppressor cells，MDSC） 和調(diào)節(jié)性T 細胞（regulatory T cells，Treg）的滲透和活性，降低M2巨噬細胞極化以抑制腫瘤生長[16]；且VEGF 是TME重新編程為免疫抑制環(huán)境的關(guān)鍵“樞紐”[17]。在抗腫瘤免疫方面，可通過增強DC 的募集和/或激活、N1 中性粒細胞的豐度、影響T 細胞的活化及其表面程序性死亡（programmed death 1，PD-1）/程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）表達水平以發(fā)揮抗瘤效應(yīng)[18]。

1.2.4 免疫檢查點抑制（immune checkpoint inhibition，ICI） ⑴PD-L1 和PD-1 之間的相互作用使T 細胞功能障礙[19]，若阻斷這兩個免疫檢查點，可恢復CD8+T 細胞的功能以增強抗腫瘤力度[20]；抗PD-1/PD-L1 抗體還能增加DC 和自然殺傷細胞的募集和/或激活，增強腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor associated macrophages，TAMs） 的吞噬活性并促進M1 巨噬細胞極化[16]；⑵細胞毒性T 淋巴細胞相關(guān)蛋白4 （cytotoxic T lymphocyte associated protein 4，CTLA4），CTLA4 抑制通過促進B7 共刺激配體與CD28 的非對抗性相互作用[7]。其作用于T 細胞抗原呈遞細胞免疫突觸，增強激活初始的CD4+和CD8+T細胞，并增加HCC 患者外周血中CD4+和CD8+T 細胞的豐度[21]；此外，CTLA4 抑制還能減少外周T 細胞的克隆性并重新平衡TME 內(nèi)的效應(yīng)器[22]。

2 治療方式

2.1 局部治療

2.1.1 經(jīng)導管動脈栓塞化療術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE） TACE 是uHCC 的首選療法[23]，常規(guī)TACE 與藥物洗脫微粒TACE 主要是通過使用栓塞劑或微球阻斷腫瘤供血、供氧及營養(yǎng)供應(yīng)、延長化療藥物暴露的局部通過時間，提高腫瘤部位的血藥濃度以對癌細胞產(chǎn)生強烈的毒性作用[24-25]。超過20%的uHCC 患者在第1 次TACE 后達到完全緩解（complete response，CR），且肝功能良好、腫瘤負荷在“up-to-7”標準內(nèi)、腫瘤范圍局限于單葉、甲胎蛋白（AFP）處于低水平的uHCC患者，在TACE 治療后更易獲得CR，患者的中位總生存期（overall survival，OS）明顯延長[26]。Zhao等[27]對322 例接受TACE 和索拉非尼治療的uHCC 患者的療效進行比較，發(fā)現(xiàn)美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀態(tài)評分1 分、無血管侵犯或肝外擴散的BCLC 分期C 期患者經(jīng)TACE 治療后比索拉非尼組患者的1、3、5年OS 率分別為12.1%、21.9%、18.4%，這表明TACE 可為uHCC 患者提供更好的預后。TACE 還能作為uHCC 的轉(zhuǎn)化治療方法，通過阻斷腫瘤供血血管，殺死或縮小治療區(qū)域的腫瘤病灶，使uHCC轉(zhuǎn)化為可切除HCC[28]。與肝癌術(shù)后TACE 的療效相比，術(shù)前TACE 可使腫瘤組織出現(xiàn)大面積不可逆性壞死并更早地中斷局部腫瘤微血管侵襲和轉(zhuǎn)移過程，因此患者具有更長的OS（P=0.001）、無復發(fā)生存期（recurrence free survival，RFS）（P<0.001）和更低的復發(fā)風險[29]。肝癌切除術(shù)后患者剩余肝臟體積變小、肝功能和可抑制腫瘤進展的免疫功能會出現(xiàn)急劇惡化。雖然術(shù)后TACE 可破壞腫瘤周邊殘留的隱匿性肝內(nèi)疾病、發(fā)現(xiàn)影像學或手術(shù)過程中未發(fā)現(xiàn)的相鄰衛(wèi)星病變，但肝功能和剩余肝體積仍是肝癌預后良好的重要前提[30]。因此，需嚴格篩選行術(shù)后TACE 的患者，且需更多臨床研究進一步證實TACE 對uHCC 患者的實際療效。

2.1.2 肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC） HAIC 是伴隨門靜脈瘤栓（portal vein tumor thrombus，PVTT） uHCC 的治療方式之一。HAIC 通過將導管插入供血動脈協(xié)助化療劑直接注入肝腫瘤，避開肝內(nèi)的首過效應(yīng)，將高劑量的化療藥物直接輸送到高度血管化的HCC，可產(chǎn)生更強的治療效果并減少損傷正常細胞[31]。與無治療患者相比，HAIC 組患者的中位OS 可提高至14 個月（P<0.000 1）[32]，Terashima 等[33]發(fā)現(xiàn)與接受索拉非尼治療的患者相比，HAIC 治療4 周后有更多患者的肝功能得到改善（P=0.006），這可能與HAIC 使正常肝細胞的損傷最小化并成功降低腫瘤負荷相關(guān)。此外，國內(nèi)一項比較輔助門靜脈灌注化療與新輔助HAIC 在可切除BCLC 分期B/C 期HCC 圍手術(shù)期療效的研究[34]中，新輔助HAIC 組患者的耐受性及生存優(yōu)勢更好、術(shù)前可縮小腫瘤體積、保留更多的肝臟體積且降低癌癥復發(fā)率；同時，新輔助HAIC 還可幫助確定BCLC 分期B/C 期患者中潛在受益于肝切除術(shù)的亞組，指導篩選出能進行HAIC 治療的患者。

2.1.3 射頻消融（radiofrequency ablation，RFA） RFA是通過電極進行熱療，使腫瘤部位產(chǎn)生組織壞死區(qū)域并保護周圍健康組織。RFA 是目前小肝癌（腫瘤直徑<2 cm）治療中最有希望和最廣泛的選擇[35]。Rajyaguru 等[36]比較了RFA 和立體定向放療對HCC 的療效，結(jié)果顯示RFA 治療的HCC 患者具有更高的5年OS（P<0.001）。Xu 等[37]在比較HCC 患者RFA 與肝切除術(shù)利弊的Meta 分析中發(fā)現(xiàn)，RFA 組和肝切除術(shù)組患者1、3年的OS 相近，但RFA 組患者5年OS 低于手術(shù)切除組；同時，AFP<20 ng/mL、Child-Pugh A 級和白蛋白-膽紅素評分為1 的患者，RFA 治療后的生存獲益較為理想，以上3 個指標可作為肝癌RFA 治療的預后評估靶標。但RFA 治療HCC 患者（病灶≥2 cm） 的客觀緩解率（objective response rate，ORR） 僅為20%～40%，伴高疾病進展率和局部復發(fā)率仍是RFA 的重大挑戰(zhàn)[35]。

2.1.4 選擇性內(nèi)放療術(shù)（selective internal radiation therapy，SIRT） SIRT 是將放射性顆粒選擇性注射到腫瘤供血動脈，從而阻斷血流并發(fā)出射線，起到局部殺傷腫瘤的作用。Kolligs 等[38]比較SIRT和TACE 治療uHCC 效果的隨機對照研究顯示，SIRT 組較TACE 組具有更高的ORR （30.8%vs.13.3%），并且可使15.4%的患者降期接受肝移植或射頻消融。Gabr 等[39]在HCC 患者接受SIRT 后行肝移植治療的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，有45%（94 例）、29%（60 例）和26%（53 例）的患者在組織病理學上分別顯示為完全、廣泛和部分腫瘤壞死，其3、5、10年OS 率分別為84%、77%和60%（P<0.000 1）；另一項研究[40]中，SIRT 治療Child-Pugh A 級合并PVTT 的HCC 患者的部分緩解率（partial response，PR） 為40%，而Child-Pugh B 級HCC 患者中PR 率僅為25%。因此，SIRT 治療uHCC 具有一定的療效，但是仍需進一步的臨床研究來證實。

2.2 抗腫瘤治療

2.2.1 一線治療 ⑴TKI 藥物：最早被國際指南批準應(yīng)用于uHCC 的一線治療TKI 藥物是索拉非尼（VEGFR1-3、PDGFR、RAF 及KIT）[1,7]。在2007年的SHARP 試驗[41]中，索拉非尼組患者的OS 比安慰劑組高2.8 個月。隨后在亞太地區(qū)的ORIENTAL 試驗[42]中也得到了類似的結(jié)果。在對HCC 患者應(yīng)用索拉非尼的異質(zhì)性探索中發(fā)現(xiàn)，HCC 病灶局限于肝臟（無肝外擴散）、丙型肝炎病毒或中性粒細胞-淋巴細胞比率較低的患者使用索拉非尼可得到更好臨床反饋。這些異質(zhì)性因素可協(xié)助預測索拉非尼治療中患者的預后、設(shè)計測試新藥物與索拉非尼的試驗提供參考[43]。第2 個一線TKI 藥物是侖伐 替 尼 （VEGFR1-3、 PDGFR、 FGFR1-4、RET）[44]。Ikeda 團隊[45]率先對侖伐替尼治療uHCC的療效進行評估，發(fā)現(xiàn)使用侖伐替尼治療（12 mg/d）的uHCC 患者具有顯著的生存獲益，疾病控制率（disease control rate， DCR） 為78%， 中位OS 為18.7 個月且無嚴重不良事件。隨后在REFLECT III 期研究[46]中，與索拉非尼組相比，侖伐替尼組uHCC 患者的中位OS 并無明顯劣勢（13.6 個月vs.12.3 個月）。但侖伐替尼治療失敗的HCC 候選藥物中，索拉非尼組的無進展生存期（progression free survival，PFS） 僅為1.8 個月，DCR 僅為20.8%[47]。意外的是，在一項開放標簽、隨機II-III 期試驗[48]中，比較了多納非尼（VEGFR、PDGFR 及RAF）與索拉非尼作為中國uHCC 或轉(zhuǎn)移性HCC 一線治療藥物的效果，結(jié)果顯示與索拉非尼相比，多納非尼治療組患者的不良事件發(fā)生率更低，并具有更良好的OS（12.1 個月vs.10.3 個月）、ORR（4.6%vs.2.7%）及DCR（30.8%vs.28.7%）。因此，Qin 等[48]建議將多納非尼作為“中國晚期HCC 患者的新一線標準治療藥物”。⑵免疫聯(lián)合療法PD-L1 在腫瘤浸潤性免疫細胞和腫瘤細胞上廣泛表達，能與共刺激分子B7.1 及相關(guān)的免疫細胞的跨膜蛋白（PD-1）相結(jié)合[49]。阿替利珠單抗是結(jié)合PD-L1 的人源化單克隆抗體，能阻斷PD-L1 與B7.1 和PD-1 受體相互作用以激活T 細胞的抗腫瘤行為[7]；同時抗VEGF 會影響DCs 成熟，增強細胞毒性T 細胞的抗瘤作用，并下調(diào)免疫抑制性細胞[16]。評估抗血管生成藥物和ICIs （PD-L1/PD-1 抑制劑） 組合對uHCC 患者的影響時：在Imbrave150 實驗[3]中，相對于索拉非尼，PD-L1 單抗阿替利珠單抗（T 藥） +貝伐珠單抗（A 藥）組的uHCC 患者在生活質(zhì)量、功能和疾病癥狀方面具有更顯著的臨床獲益。這與GO30140 實驗中“T+A”治療組具有更長的PFS結(jié)果類似，甚至在另一項涉及uHCC 的Ib 期試驗中，“T+A”治療后患者具有更好的1年OS 率（67.2%vs.54.6%）、中位PFS（6.8 個月vs.4.3 個月），“T+A”聯(lián)合治療是uHCC 管理的突破，并成為全球uHCC 的首個一線聯(lián)合藥物方案[50]?；凇癟+A”聯(lián)合所取得的巨大成效，研究者們繼續(xù)對PD-1 抑制劑與抗血管生成藥的組合進行探索，信迪利單抗在國內(nèi)已被批準用于治療霍奇金淋巴瘤及晚期HCC[51]。Ren 等[50]對HBV 相關(guān)的uHCC 患者選用信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物（IBI305）組合與索拉非尼進行治療，前者的中位PFS 可延長至少1.8 個月、OS 更長且安全性可控，這種聯(lián)合方案值得臨床醫(yī)師治療uHCC 的青睞，為今后創(chuàng)新性治療探索提供指導。

2.2.2 二線治療 ⑴瑞戈非尼、阿帕替尼及卡博替尼：瑞戈非尼（VEGF 1-3、PDGFR、FGFR1-2 和RAF） 比索拉非尼具有更強的TKI 抑制活性[1]，瑞戈非尼是第一個被美國食品及藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 批準作為索拉非尼治療后的晚期HCC 患者的二線治療藥物。Bruix 等[52]在RESORCE III 期試驗中指出，瑞戈非尼比安慰劑對uHCC 患者更有效，中位OS 更長（10.6 個月vs.7.8 個月），且瑞戈非尼可將病死率降低37%。在uHCC 患者中接受侖伐替尼治療失敗的二線治療上，瑞戈非尼比索拉非尼展現(xiàn)出對患者更好的臨床效益[47]。在阿帕替尼治療晚期HCC 的III 期臨床研究[53]中，與安慰劑相比，阿帕替尼改善了接受過治療的晚期HCC 患者的OS（8.7 個月vs.6.8 個月）。隨后，中國食品藥品監(jiān)督管理局于2020年底批準阿帕替尼作為晚期HCC 的二線治療藥物。此外，阿帕替尼聯(lián)合PD-1 抑制劑在一線和二線治療晚期HCC 患者中均顯示出良好的療效和可控的安全性，250 mg 的阿帕替尼甚至被作為晚期HCC 聯(lián)合療法的推薦劑量[54-55]。在一項隨機安慰劑對照的III 期試驗（NCT01908426）[56]中，與單用索拉非尼相比，卡博替尼（VEGFR2、MET 和RET）治療后，uHCC 患者的中位OS 延長了2.2 個月。單獨使用索拉非尼治療uHCC 患者后，再應(yīng)用卡博替尼治療的中位OS 為11.3 個月，這表明卡博替尼作為二線治療在提高患者生存率方面具有優(yōu)勢[41]。因此，卡博替尼被批準作為uHCC 患者的第3 個二線TKI 藥物。⑵PD-1 單克隆抗體卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗均是PD-1 單克隆抗體，已在我國獲批用于晚期HCC 患者的二線治療。這兩者主要是通過阻斷PD-1 途徑，激活腫瘤抗原特異性T 細胞來抑制腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸，從而達到抗瘤效益[57]。Qin 等[58]的研究結(jié)果顯示，患者接受卡瑞利珠單抗治療后，14.7% 出現(xiàn)了客觀反應(yīng)，6 個月的OS 率為74.4%，22%的患者在治療過程中出現(xiàn)的相關(guān)不良事件可通過對癥治療處理?？ㄈ鹄閱慰乖谥袊砥贖CC 患者中顯示出良好的抗腫瘤活性[59]。在替雷利珠單抗聯(lián)合TACE 治療的研究中，腫瘤體積顯著縮小，患者成功地降期至獲得搶救性切除，術(shù)后6 個月無復發(fā)。病理檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤完全壞死，腫瘤-非腫瘤界面大量淋巴細胞浸潤，周圍非腫瘤肝臟廣泛肉芽腫性炎癥[60]。在替雷利珠單抗治療晚期實體瘤臨床研究[61]中，50 例HCC 患者的ORR 為12.2%，DCR 為51%。同時，另一項將替雷利珠單抗與索拉非尼作為晚期HCC 的一線治療的II 期臨床試驗（RATIONALE 301）[62]比較正在進行中，若結(jié)果理想，替雷利珠單抗將可能躋身成為uHCC 的一線治療藥物。

2.3 聯(lián)合治療

2.3.1 局部聯(lián)合治療 局部治療的聯(lián)合作用可以通過抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷腫瘤供血、供氧，并促進血管生長因子和促炎癥因子及抗原的釋放以實現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)[17,63]。TACE 聯(lián)合RFA 可最大限度地提高腫瘤ORR 并降低局部復發(fā)率，Kim等[64]通過TACE+RFA 聯(lián)合治療，促使HCC 病灶在TACE 阻斷肝動脈血流的前提下，允許RFA 進行更大范圍的消融治療，減少了由RFA 的“散熱”效應(yīng)引起的治療不佳，還能通過橫斷面成像顯示出常規(guī)影像無法察覺衛(wèi)星結(jié)節(jié)或微血管侵犯，聯(lián)合組1、6 個月和1年的腫瘤反應(yīng)優(yōu)于TACE 治療組。與TACE 單獨治療相比，張浩等[65]發(fā)現(xiàn)TACE+RFA聯(lián)合治療可延長中晚期的HCC 患者的生存期。甚至在進一步亞組分析中，發(fā)現(xiàn)，AFP≤400 μg/L 及腫瘤為單發(fā)的肝癌患者，TACE+RFA 聯(lián)合治療組的生存率存在更明顯的優(yōu)勢。此外，與單獨TACE 治療相比，TACE+RFA 聯(lián)合治療的uHCC 患者的DCR升高了18%、ORR 提升了25%（P<0.05）且PFS 率明顯升高（P<0.001）[66]。這意味著TACE 聯(lián)合RFA治療大型uHCC 存在更好的腫瘤緩解率和OS 率。

2.3.2 局部治療+藥物治療 局部治療與藥物的聯(lián)合治療主要有兩種：⑴局部治療+TKI，Kudo 等[67]對uHCC 患者使用了TACE+索拉非尼治療后，患者的中位PFS 顯著長于單獨TACE 組（25.2 個月vs.13.5 個月，P=0.006），其1年和2年的OS 率達到96.2%和77.2%，無新增安全性問題。聯(lián)合治療的患者出現(xiàn)血管侵襲、癌癥階段進展的時間和治療時間間隔延長且ORR 較高（71.3%vs.61.8%），這意味著TACE+索拉非尼聯(lián)合治療能阻止中晚期的HCC 進展并不易促使肝功能惡化；同時，肝移植前患者使用該聯(lián)合治療方案后，uHCC 患者具有良好的耐受性、5年DFS 達到100%，OS 有所提高[68]。此外，Jin 等[69]發(fā)現(xiàn)RFA+索拉非尼聯(lián)合治療的uHCC 患者具有更長的OS（P<0.05），射頻間隔更長（P<0.000 1） 并且降低2年復發(fā)率（P=0.02），但也伴隨高風險的不良事件，因此有必要評估聯(lián)合治療的安全性并密切關(guān)注患者發(fā)生的不良反應(yīng)。⑵局部治療+ICIs，Duffy 等[70]聯(lián)合替西木單抗與RFA 或TACE，中位進展時間和OS 分別為7.4 個月和12.3 個月，甚至有26%的HCC 患者在消融區(qū)域之外的病灶中，也獲得了更強的免疫應(yīng)答水平，考慮與RFA 直接殺死腫瘤可激活免疫系統(tǒng)以識別和殺死遺留下來的癌細胞相關(guān)。在使用TACE 聯(lián)合替雷利珠單抗治療后，uHCC 患者實現(xiàn)了降期轉(zhuǎn)化并最終得到搶救性切除治療[60]。這種治療中的疊加效應(yīng)引起的激活免疫反應(yīng)并給患者提供了極佳的臨床療效，但仍需繼續(xù)分析不同聯(lián)合方案的效用及安全性。

2.3.3 藥物聯(lián)合治療 TKI-ICIs 的組合已在uHCC 患者的I/II 階段試驗中進行測試，F(xiàn)inn 等[71]在侖伐替尼+帕博利珠單抗的Ib 期試驗中發(fā)現(xiàn)：uHCC 患者經(jīng)聯(lián)合藥物治療后，ORR 為46%，中位PFS 為9.3 個月，中位OS 為22.0 個月，且該方案與侖伐替尼單一療法比較的第3 階段試驗（LEAP-002；NCT03713593）也在進行中；隨后，Torrens 等[72]探索這種雙聯(lián)免疫調(diào)節(jié)的原理時發(fā)現(xiàn)，與其他療法相比，侖伐替尼+帕博利珠單抗組的腫瘤消退及反應(yīng)時間更短（P<0.001），他們證實該聯(lián)合治療組可誘導DC 與T 細胞的浸潤（激活免疫通路）、降低Treg 細胞比例并抑制TGF? 通路相關(guān)的免疫（P<0.05）；此外，阿帕替尼+卡瑞利珠單抗聯(lián)合作為一線治療和二線治療中，也分別獲得了較好的ORR（34.3%vs.22.5%） 和2 個月的OS （74.7%vs.68.2%）[54]。這種聯(lián)合治療方式，也是目前uHCC患者極具重要性的治療方向，其與索拉非尼的比較正在進行第3 階段測試（NCT03764293）。目前VEGF-ICIs 及ICIs-ICIs 兩個國際上公認的VEGF-ICI組合已正式在國內(nèi)批準用于uHCC 患者一線治療[63]。其他類似這種組合的相關(guān)藥物作為uHCC 的治療方案正在進行驗證。ICIs-ICIs 也逐漸展露出在治療uHCC 上的鋒芒。CHECKMATE 040 研究[73]中，促使納武利尤單抗（O 藥）和伊匹木單抗（Y 藥）阻斷PD-1 和CTLA4 雙重免疫治療首次被FDA 批準用于索拉非尼治療后的晚期肝癌患者，相對于對照組，納武利尤單抗（1 mg/kg） 和伊匹木單抗（3 mg/kg）在12 周內(nèi)給藥4 次后，每2 周給藥240 mg納武單抗，患者的ORR達到32%，中位OS為23個月，這意味著“O+Y”方案具有可控的安全性、良好的客觀反應(yīng)率和更持久的反應(yīng)。且該聯(lián)合策略與索拉非尼或侖伐替尼作為晚期HCC 患者的一線治療的第3 階段試驗(Checkmate 9DW；NCT04039607)正進行中。在另一項索拉非尼治療后的uHCC 的I/II 期試驗[45]中，探索了抗PD-L1 抗體度伐利尤單抗（I 藥）與替西木單抗合的治療效果，單次啟動劑量為300 mg 的替西木單抗與1 500 mg/次，每4 周1 次的度伐利尤單抗相結(jié)合，ORR 為24%，中位OS 為18.7 個月，具有可觀的耐受性和臨床活性。 隨后進行的 III 期 HIMALAY A 試驗（NCT03298451）[74-75]中提示，與索拉非尼相比，I 藥+替西木單抗組合作為晚期HCC 患者的一線治療藥物具有更好的療效。

2.3.4 三維治療的探索 基于上述二維聯(lián)合治療在uHCC 上所取得的效果，不少學者開始試探性驗證三維治療，Zhang 等[76]使用血管生成抑制劑、抗PD-1 抗體和HAIC 的三聯(lián)療法治療uHCC 患者，最佳ORR 為96.0%；48.0%患者完全緩解，48.0%部分緩解，4.0%疾病穩(wěn)定，中位緩解時間為50.5 d；手術(shù)轉(zhuǎn)化率達到60%；在25 例完成治療評價的患者中，56.0%接受了手術(shù)切除，28.0%病理完全緩解，這意味著這種三聯(lián)治療方案在uHCC 患者中具有顯著的療效和極高的手術(shù)轉(zhuǎn)化率。同時，在另一項TACE+ICIs+TKI 三聯(lián)模式治療uHCC 的研究[77]中，53 例患者的腫瘤進展時間為8.0 個月，PFS 為8.5 個月。ORR 為52.8%，DCR 為81.1%。Wu 等[78]將侖伐替尼+PD-1+TACE 組合應(yīng)用于uHCC 患者后，患者顯示出較高的腫瘤緩解率和手術(shù)轉(zhuǎn)化率。目前三聯(lián)療法主要是通過融合不同抗瘤治療的抗瘤機制達到“1+1+1>3”的查殺效應(yīng)，可能的抗瘤機制是重塑TME 成分、克服腫瘤對免疫檢查點阻斷的內(nèi)在抵抗力、阻斷異常的生長因子信號轉(zhuǎn)導通路、促使腫瘤血管正?；⒄{(diào)節(jié)免疫活性，使免疫“冷”腫瘤可能會轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷蹦[瘤[7,12,63]。雖然三聯(lián)療法可促使uHCC 患者治療后有更好的腫瘤反應(yīng)和生存結(jié)果，但有關(guān)研究尚且缺乏經(jīng)驗和大數(shù)據(jù)樣本進行驗證，其聯(lián)合方案選擇、作用機制和臨床安全性等問題尚未得到解決，仍需今后進行相關(guān)的探索性研究。

3 總結(jié)與展望

近年來，國內(nèi)肝癌診治指南中與uHCC 相關(guān)的內(nèi)容得到了極大補充，增強了臨床對uHCC 的認識。大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，基于uHCC 的免疫周期、治療機制探索出更具靶向性的單藥或者聯(lián)合治療模式，發(fā)揮出雙重抗腫瘤效應(yīng)并降低不良事件發(fā)生率，通過傳統(tǒng)的非手術(shù)治療對uHCC 患者進行預治療或新輔助治療，使肝癌實現(xiàn)降期轉(zhuǎn)化，部分uHCC 具有可切除性的可能，最終患者可獲得根治性手術(shù)切除。甚至在進行肝癌切除術(shù)后，可相應(yīng)地予以輔助治療，能降低患者術(shù)后的復發(fā)率并提高預后獲益。

uHCC 的治療宗旨始終是提高患者的臨床獲益，需根據(jù)患者的身體狀態(tài)、腫瘤體積、剩余肝臟體積及切緣和肝功能等進行評估，區(qū)分出uHCC的類型。局部治療、系統(tǒng)藥物治療、局部與藥物聯(lián)合治療、三維治療模式等治療方式不僅能作為uHCC 的單獨治療選擇，還能作為潛在可切除的uHCC 圍手術(shù)期前的新輔助治療或預治療，促使腫瘤縮小或降期至獲得根治性切除的標準，最終延長uHCC 患者的生存期。此外，還需根據(jù)醫(yī)師的診治經(jīng)驗，協(xié)助患者選擇更好的治愈性或姑息性治療。在今后的uHCC 治療研究中，需要在總結(jié)現(xiàn)有的治療基礎(chǔ)上，評估其他聯(lián)合方案、確定新的靶點、探索新的免疫療法并開發(fā)預測生物標記物等方面進行研究，以探索出最適合uHCC 的治療策略。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。