伊伐布雷定聯(lián)合左西孟旦注射液對(duì)慢性心力衰竭患者心功能的影響

李 敏 ,齊 爽 ,遠(yuǎn)敏杰 ,梅松柳

1.牡丹江醫(yī)學(xué)院,牡丹江 157000;2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科,牡丹江 157000;3.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)科,牡丹江 157000;4.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科,牡丹江 157000;5.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科,牡丹江 157000

慢性心力衰竭(慢性心衰)是一種復(fù)雜的臨床綜合征,其病理機(jī)制復(fù)雜,發(fā)病早期以心臟收縮(或)舒張功能障礙為病理改變,隨之影響靜脈回心血量排出,引起動(dòng)脈系統(tǒng)血液灌注不足,靜脈系統(tǒng)血液淤積。左心室功能降低是慢性心衰的病理基礎(chǔ),而心肌纖維化則是導(dǎo)致患者病情惡化的主要因素,二者共同參與了慢性心衰的發(fā)生及發(fā)展[1]。左西孟旦注射液是一種鈣離子增敏劑,有增加心肌收縮力,改善、穩(wěn)定心功能的作用[2]。但單一用藥效果欠佳,且心肌纖維化難以得到明顯改善。伊伐布雷定有降低心率、保護(hù)心功能、減輕心肌受損程度的作用,其作為竇房結(jié)起搏電流(If)通道抑制劑在心血管疾病中應(yīng)用較廣[3]。本研究用伊伐布雷定聯(lián)合左西孟旦注射液治療慢性心衰,并觀察心功能、心肌纖維化標(biāo)志物、炎性因子等指標(biāo),以客觀評(píng)估該治療方案的有效性及可行性,旨在為慢性心衰的合理治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性對(duì)照研究,隨機(jī)將166例慢性心衰患者分為2組,每組83例。觀察組:男、女患者分別為36、47例;年齡為42～76歲,平均(59.24±7.18) 歲;病程為1～6年,平均(3.52±1.37) 年;美國紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能(NYHA)分級(jí):Ⅱ級(jí)40 例、Ⅲ級(jí)43例;合并癥:高血脂11 例,高血壓34 例,糖尿病26例,慢性呼吸系統(tǒng)疾病12例。對(duì)照組:男、女患者分別為39、44例;年齡為45～74歲,平均(59.36±7.31) 歲;病程為1～7 年,平均(3.64±1.46) 年;NYHA 分級(jí):Ⅱ級(jí)38例、Ⅲ級(jí)45例;合并癥:高血脂13例,高血壓31例,糖尿病24例,慢性呼吸系統(tǒng)疾病15例。2組患者入組時(shí)基線臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①入組患者均符合慢性心衰[4]診斷標(biāo)準(zhǔn);②NYHA 分級(jí)[5]為Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí);③病程≥3 個(gè)月;④標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療后心率(HR)≥70次·min-1;⑤患者及直系親屬均知曉,并自愿參與研究,簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的心臟疾病;②血壓＞180/110 mmHg者(1 mmHg=0.133 3 kPa)、癥狀性低血壓;③合并甲亢、惡性腫瘤、精神疾病者;④安裝起搏器者;⑤合并機(jī)械性阻塞性疾病者;⑥嚴(yán)重肝、腎功能損害者;⑦近8周參與過其他臨床試驗(yàn)者;⑧對(duì)本研究藥物成分過敏者。

1.3 治療方法

所有患者均先給予吸氧、利尿、強(qiáng)心等常規(guī)治療,并低鹽飲食。對(duì)照組所有患者均靜脈滴注左西孟旦注射液(成都圣諾生物制藥有限公司,規(guī)格:5 mL∶12.5 mg),初始劑量為12 μg·kg-1,10 min內(nèi)滴完,若無異常,則按照0.1 μg·kg-1·min-1持續(xù)泵入60 min,之后以0.2 μg·kg-1·min-1持續(xù)微量泵入,泵入時(shí)間為24 h。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定(Les Laboratoires Servier Industrie,規(guī)格:5 mg),口服,每次5 mg,每日2次。2組療程為2周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 運(yùn)動(dòng)耐量及生活質(zhì)量指標(biāo) 采用6 min步行試驗(yàn)(6MWT)[6]評(píng)估運(yùn)動(dòng)耐量,于平坦、無干擾地面繪制長30 m 的一段直線距離,試驗(yàn)前后檢測患者血壓、心率,告知注意事項(xiàng),讓患者往返行走6 min,試驗(yàn)結(jié)束時(shí)測量步行距離。參照明尼蘇達(dá)心功能不全生活質(zhì)量量表評(píng)分(MLHFQ)[7]評(píng)估,問卷包括身體(8個(gè)條目)、情緒(5 個(gè)條目)、其他領(lǐng)域(8 個(gè)條目)3個(gè)維度,各條目分值為0～5分,總分為0～105分,得分越低表示患者生活質(zhì)量越高。

1.4.2 心功能指標(biāo) 采用飛利浦IE33型超聲心動(dòng)圖儀檢測用藥前、用藥后二尖瓣血流最大流速(E)及心房收縮期二尖瓣血流最大流速(A),并計(jì)算E/A值,同時(shí)檢測每搏輸出量(SV)、心輸出量(CO)和左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)指標(biāo)。

1.4.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 采集患者用藥前后空腹肘靜脈血6 mL,以3 000 r·min-1離心10 min,分離血清,凍存(-80 ℃)待檢。由同一檢測人員對(duì)轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)、透明質(zhì)酸(HA)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽(ICTP)和Ⅲ型前膠原氨基末端肽(PⅢNP)水平進(jìn)行檢測,檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA)。采用免疫比濁法對(duì)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)進(jìn)行檢測。上述操作均嚴(yán)格按照說明書完成。

1.4.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性心力衰竭基層診療指南》(實(shí)踐版·2019)[8]評(píng)估。用藥后心衰癥狀消失,NYHA 分級(jí)較用藥前改善≥Ⅱ級(jí)評(píng)為顯效;用藥后心衰癥狀明顯緩解,NYHA 分級(jí)較用藥前改善Ⅰ級(jí)評(píng)為有效;用藥后心衰癥狀無緩解或加重,NYHA 分級(jí)未改變或加重為無效。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

1.4.5 安全性 記錄治療期間2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理,療效用(%)表示,用χ2檢驗(yàn);符合正態(tài)分布且經(jīng)方差檢驗(yàn)的劑量資料用表示,比較采用t檢驗(yàn);P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.993,P=0.025)。見表1。

表1 2組療效比較 (n=83)Tab.1 Comparison of efficacy between the 2 groups (n=83)

2.2 運(yùn)動(dòng)耐量及生活質(zhì)量

用藥前,2組6MWT、MLHFQ 評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);用藥后,2組6MWT、MLHFQ 評(píng)分均明顯改善(P＜0.05),觀察組用藥后6MWT 較對(duì)照組延長,MLHFQ 評(píng)分較對(duì)照組更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 2組運(yùn)動(dòng)耐量及生活質(zhì)量比較 (n=83,)Tab.2 Comparison of exercise tolerance and quality of life between the 2 groups (n=83,)

表2 2組運(yùn)動(dòng)耐量及生活質(zhì)量比較 (n=83,)Tab.2 Comparison of exercise tolerance and quality of life between the 2 groups (n=83,)

注:與用藥前比較,*P＜0.05;用藥后與對(duì)照組比較,#P＜0.05。

2.3 心功能指標(biāo)

用藥前,2組LVEF、SV、CO、E/A 值比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);用藥后2組心功能指標(biāo)均顯著提高(P＜0.05),與對(duì)照組相比,觀察組LVEF、SV、CO、E/A 值更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 2組心功能指標(biāo)比較 (n=83,)Tab.3 Comparison of cardiac function indexes between the 2 groups (n=83,)

表3 2組心功能指標(biāo)比較 (n=83,)Tab.3 Comparison of cardiac function indexes between the 2 groups (n=83,)

注:與用藥前比較,*P＜0.05;用藥后與對(duì)照組比較,#P＜0.05。

2.4 心肌纖維化標(biāo)志物

用藥前,2 組CTGF、TGF-β1、MMP-2、HA、ICTP、PⅢNP比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);用藥后,2 組患者的CTGF、TGF-β1、MMP-2、HA、ICTP、PⅢNP水平均明顯降低(P＜0.05),與對(duì)照組相比,觀察組心肌纖維化標(biāo)志物水平更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 2組心肌纖維化標(biāo)志物水平比較 (n=83,)Tab.4 Comparison of the levels of myocardial fibrosis markers between the 2 groups (n=83,)

表4 2組心肌纖維化標(biāo)志物水平比較 (n=83,)Tab.4 Comparison of the levels of myocardial fibrosis markers between the 2 groups (n=83,)

注:與用藥前比較,*P＜0.05;用藥后與對(duì)照組比較,#P＜0.05。

2.5 炎癥指標(biāo)

用藥前,2組TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);用藥后,2組炎癥指標(biāo)水平均顯著降低(P＜0.05),與對(duì)照組相比,觀察組炎癥指標(biāo)水平更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表5。

表5 2組患者炎性指標(biāo)比較 (n=83,)Tab.5 Comparison of inflammatory indexes between the 2 groups (n=83,)

表5 2組患者炎性指標(biāo)比較 (n=83,)Tab.5 Comparison of inflammatory indexes between the 2 groups (n=83,)

注:與用藥前比較,*P＜0.05;用藥后與對(duì)照組比較,#P＜0.05。

2.6 不良反應(yīng)

觀察組中出現(xiàn)3例胃腸道反應(yīng),2例眼內(nèi)閃光,1例頭暈,不良反應(yīng)發(fā)生率為7.23%(6/83);對(duì)照組中出現(xiàn)3 例胃腸道反應(yīng),2 例頭暈,不良反應(yīng)率為6.02%(5/83)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.097,P=0.755)。2組患者均可耐受不良反應(yīng),未經(jīng)特殊治療,停藥后自行消失。

3 討論

慢性心衰是各種心血管急病終末階段,亦是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[9]。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示,中國慢性心衰患病率約為0.9%,男、女患病率分別為0.7%、1.0%,現(xiàn)已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[10]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為,心功能不全及心肌纖維化是導(dǎo)致慢性心衰患者病情持續(xù)惡化的主要原因。因此,優(yōu)化患者心功能,抑制心肌纖維化進(jìn)程在慢性心衰治療中具有重要意義。

左西孟旦注射液是一種新型鈣離子(Ca2+)增敏劑,可作用于心肌肌蛋白C,并與之結(jié)合,促進(jìn)正性肌力產(chǎn)生,對(duì)心肌纖維蛋白空間構(gòu)型發(fā)揮穩(wěn)定作用,并提高心肌收縮力;另外,該藥物可充分開放ATP 敏感K 通道,舒張血管,增加冠脈血流[11]。通過抑制磷酸二酯酶Ⅲ而促進(jìn)外周靜脈擴(kuò)張進(jìn)一步降低心臟前負(fù)荷。雖然多項(xiàng)研究證實(shí)左西孟旦注射液可使慢性心衰患者獲益,但單一用藥往往難以取得預(yù)期效果,且治療期間可能出現(xiàn)心律失常、低血壓等不良反應(yīng),安全性欠佳。汪月奔等[12]研究證實(shí),左西孟旦注射液在推薦劑量范圍內(nèi)低血壓、心律失常發(fā)生率為5%～10%。在慢性心衰初始心臟泵血功能受損階段可顯著增加患者的住院及死亡風(fēng)險(xiǎn),原因是該階段心率加快雖可作為維持心輸出量的補(bǔ)償機(jī)制,但持續(xù)交感神經(jīng)激活和心率加快可造成心功能失代償,形成惡性循環(huán),加重心功能損害,增加住院率和死亡率。因此,控制心率是緩解慢性心衰癥狀、改善心功能的關(guān)鍵。伊伐布雷定可對(duì)竇房If電流起到抑制作用,且選擇性和特異性強(qiáng),調(diào)節(jié)竇房結(jié)舒張期自發(fā)除極和起搏電活動(dòng)發(fā)揮降低心率作用,由于其對(duì)心臟不產(chǎn)生負(fù)性肌力及傳導(dǎo)作用,因此可避免出現(xiàn)呼吸道痙攣和低血壓不良反應(yīng)。唐凱等[13]研究指出,伊伐布雷定能使慢性心衰患者心肌得到顯著改善,通過減輕血管內(nèi)皮功能受損,延緩主動(dòng)脈硬化進(jìn)程,減輕氧化應(yīng)激反應(yīng),改善心室-動(dòng)脈耦合,在優(yōu)化肌漿網(wǎng)對(duì)鈣的處理過程中,使心肌順應(yīng)性得到明顯改善,繼而提高心功能。

本研究中,觀察組治療總有效率高達(dá)96.39%,明顯優(yōu)于對(duì)照組的86.75%,且用藥后觀察組6MWT較同期對(duì)照組明顯延長,MLHFQ 評(píng)分較同期對(duì)照組明顯降低,LVEF、SV、CO、E/A 較同期對(duì)照組明顯提高,表明伊伐布雷定聯(lián)合左西孟旦注射液治療慢性心衰療效顯著,并能改善心功能,提高運(yùn)動(dòng)耐量及生活質(zhì)量。分析原因與伊伐布雷定通過拮抗心率、增強(qiáng)心肌順應(yīng)、控制心衰進(jìn)展作用有關(guān),從而增強(qiáng)療效,進(jìn)一步改善心功能。

CTGF作為即刻早期反應(yīng)基因(CCN)家族一員,該細(xì)胞因子通過介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)合成、沉淀,誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化,造成心肌組織纖維化;并能通過抑制蛋白酶抑制因子表達(dá)而阻礙細(xì)胞外膠原降解,加重心衰癥狀[14]。TGF-β1作為一種促纖維化生長因子,通過對(duì)心臟成纖維細(xì)胞發(fā)揮刺激作用,并令其轉(zhuǎn)化成肌成纖維細(xì)胞,引導(dǎo)膠原蛋白與纖維蛋白合成,造成細(xì)胞間質(zhì)沉積[15]。心室重塑是慢性心衰的病理基礎(chǔ),而心肌纖維化、MMP-2表達(dá)改變是心室重塑的重要表達(dá)形式,MMP-2經(jīng)膠原降解而成,當(dāng)心肌纖維化發(fā)生時(shí),MMP-2呈高表達(dá)[16]。HA水平升高是纖維化啟動(dòng)的標(biāo)志,同時(shí)亦參與了心臟重塑過程[17]。ICTP、PⅢNP 均存在于心肌組織中,其為膠原代謝中的因子,可反映心肌纖維化程度[18]。本研究結(jié)果顯示,觀察組用藥后CTGF、TGF-β1、MMP-2、HA、ICTP和PⅢNP較同期對(duì)照組更低,證實(shí)伊伐布雷定聯(lián)合左西孟旦注射液可降低心肌纖維化標(biāo)志物水平,抑制心肌纖維化進(jìn)程。研究指出,炎性因子參與了慢性心衰進(jìn)程,炎性因子誘導(dǎo)心肌細(xì)胞纖維化、肥大、凋亡,加速心衰發(fā)展,引起心臟重塑[19]。TNF-α可參與神經(jīng)分泌調(diào)節(jié)而加速心衰進(jìn)程,IL-6則可介導(dǎo)炎癥進(jìn)展,引起心肌細(xì)胞肥大、血管內(nèi)皮損傷、細(xì)胞間質(zhì)纖維化;hs-CRP水平升高會(huì)影響心肌灌注,促進(jìn)心肌肥大纖維化,誘導(dǎo)其壞死、凋亡[20-21]。本研究中,觀察組用藥后TNF-α、IL-6 和hs-CRP水平與同期對(duì)照組相比,明顯更低,提示伊伐布雷定聯(lián)合左西孟旦注射液可降低慢性心衰患者機(jī)體炎性因子水平,通過降低炎癥反應(yīng)抑制心肌纖維化,心肌纖維化情況得到改善后,炎性狀態(tài)亦隨之改善,使之形成良性循環(huán)。2組患者用藥期間出現(xiàn)輕微不良反應(yīng),2組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng),且均未經(jīng)特殊干預(yù),停藥后自行消失,證實(shí)伊伐布雷定聯(lián)合左西孟旦注射液治療慢性心衰安全性好。

綜上所述,針對(duì)慢性心衰患者,采用伊伐布雷定聯(lián)合左西孟旦注射液治療效果顯著,在改善心功能、抑制心肌纖維化和減輕炎癥反應(yīng)方面有積極作用,可進(jìn)一步提高生活質(zhì)量。