艾司西酞普蘭血藥濃度/劑量比的影響因素研究Δ

鐘璐蓮，陳 政，郭媛媛，劉 云，盛小茜，賈曉健

(1.深圳市精神衛(wèi)生中心/深圳市康寧醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 深圳 518118； 2.深圳市精神衛(wèi)生中心/深圳市康寧醫(yī)院研究所，廣東 深圳 518118)

抑郁癥是一種以顯著且持久的心境低落為主要臨床特征的精神疾病，調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)有超過(guò)9 500萬(wàn)例的抑郁癥患者，是全球抑郁癥患者數(shù)最多的國(guó)家[1]。抑郁癥給個(gè)人、家庭帶來(lái)了極大的痛苦，并造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，抑郁癥的治療藥物主要有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)以及其他三環(huán)、四環(huán)類(lèi)抗抑郁藥。其中，艾司西酞普蘭(SSRI類(lèi)藥物)因其臨床療效好、安全性更高，已成為臨床治療抑郁障礙的一線藥物[2-4]。但其引起的以神經(jīng)系統(tǒng)損傷為主的藥品不良反應(yīng)[5]影響了治療效果及患者依從性，因此，有必要對(duì)艾司西酞普蘭進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。此外，艾司西酞普蘭在《AGNP精神科治療藥物監(jiān)測(cè)共識(shí)指南：2011》的四個(gè)監(jiān)測(cè)等級(jí)中為推薦(二級(jí))級(jí)別，治療的參考濃度范圍為15～80 ng/mL。艾司西酞普蘭是我院2021年使用數(shù)量和銷(xiāo)售金額最多的藥物，為進(jìn)一步了解其臨床使用情況，探討其血藥濃度/劑量比(C/D)的影響因素，本研究對(duì)相關(guān)信息進(jìn)行回顧性分析，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)我院電子病歷系統(tǒng)收集2019年10月至2021年11月使用艾司西酞普蘭的住院患者的病歷資料，整理患者的血藥濃度、日劑量、性別、年齡、聯(lián)合用藥、藥品廠家和基因分型等基本信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：服用艾司西酞普蘭達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的住院患者(艾司西酞普蘭半衰期為30 h，血藥濃度經(jīng)5個(gè)半衰期約7 d可達(dá)穩(wěn)態(tài))。數(shù)據(jù)剔除標(biāo)準(zhǔn)：超過(guò)監(jiān)測(cè)下限、未達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度和聯(lián)合應(yīng)用2種以上抗精神病藥的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的艾司西酞普蘭住院患者275例，男性98例，女性177例；年齡12～76歲，平均年齡為(32.73±15.13)歲；艾司西酞普蘭平均日劑量為(15.67±4.91) mg/d，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為(31.95±23.19) ng/mL，平均C/D值為(2.03±1.23) d/L。其中，艾司西酞普蘭血藥濃度低于參考濃度范圍(15 ng/mL)的患者66例，占24.00%；在參考范圍內(nèi)(15～80 ng/mL)的患者195例，占70.91%；>80 ng/mL的患者14例，占5.09%，見(jiàn)表1。

1.2 血樣采集及血藥濃度測(cè)定方法

服用艾司西酞普蘭的住院患者，清晨給藥前采集其血漿3～5 mL作為血藥濃度監(jiān)測(cè)樣本。采用LC-MS/MS 8030型超高效液相質(zhì)譜聯(lián)用儀(日本島津公司)對(duì)艾司西酞普蘭血藥濃度進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 基因檢測(cè)

基因型測(cè)定在我院研究所分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室完成。CYP2D6檢測(cè)包括*1(正常)、*2、*4、*10和*41等5個(gè)位點(diǎn)；CYP2C19檢測(cè)包括*2、*3和*17等3個(gè)位點(diǎn)。采用柱提取法提取DNA(DNA提取試劑盒生產(chǎn)廠家為上海萊楓生物科技有限公司)。采用基因檢測(cè)試劑盒(武漢友芝友醫(yī)療科技有限公司)進(jìn)行DNA的聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)。采用ABI 7300型實(shí)時(shí)熒光PCR擴(kuò)增儀(美國(guó)ABI公司)進(jìn)行擴(kuò)增。

1.4 CYP2D6、CYP2C19基因分型

綜合CYP2D6等位基因攜帶情況，將患者進(jìn)行分組。(1)正常代謝型：未攜帶CYP2D6*4、CYP2D6*10和CYP2D6*41，即*1/*1、*1/*2和*2/*2；(2)中間代謝型：攜帶CYP2D6*4(1個(gè))或CYP2D6*10或CYP2D6*41，即*1/*10、*2/*10、*4/*10、*10/*10、*1/*41、*2/*41、*10/*41、*4/*41和*1/*4。

綜合CYP2C19等位基因攜帶情況，將患者進(jìn)行分組。(1)快代謝型：未攜帶CYP2C19*2和CYP2C19*3，即*1/*17、*17/*17和*1/*1；(2)中間代謝型：攜帶CYP2C19*2和CYP2C19*3，即*1/*2、*1/*3、*2/*17和*3/*17；(3)慢代謝型：同時(shí)攜帶*2或(和)*3，即*2/*2、*3/*3和*2/*3。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血藥濃度與其影響因素的多元線性回歸分析

運(yùn)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件分析得到多元線性回歸方程：艾司西酞普蘭=-37.69+5.88×年齡-0.92×廠家-0.2×性別+1.36×聯(lián)合用藥+13.62×CYP2D6基因代謝型-8.39×CYP2C19基因代謝型+4.27×劑量(R2=0.650)，見(jiàn)表2。

表2 多元線性回歸分析：不同自變量對(duì)艾司西酞普蘭濃度的影響

2.2 性別、年齡、聯(lián)合用藥、廠家、代謝酶CYP2D6和CYP2C19代謝型對(duì)艾司西酞普蘭C/D值的影響

2.2.1 性別：275例患者中，男性患者98例，女性患者177例。分析結(jié)果顯示，女性患者的艾司西酞普蘭C/D值明顯高于男性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021<0.05)，見(jiàn)表3。

2.2.2 年齡：按照年齡，將患者分為未成年組(<18歲)62例、成年組(18～65歲)205例及老年組(>65歲)8例。分析結(jié)果顯示，各年齡組患者艾司西酞普蘭C/D值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.2.3 聯(lián)合用藥：臨床藥物治療方面，我院艾司西酞普蘭較常與喹硫平、奧氮平和利培酮聯(lián)合應(yīng)用。分析結(jié)果顯示，無(wú)聯(lián)合用藥組患者艾司西酞普蘭的平均C/D值為(2.03±1.31)d/L；聯(lián)合利培酮組患者艾司西酞普蘭平均C/D值為(1.61±0.80) d/L，聯(lián)合氯氮平組為(2.99±1.90) d/L，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.035<0.05)；聯(lián)合普萘洛爾組患者艾司西酞普蘭平均C/D值為(1.28±0.52) d/L，聯(lián)合奧美拉唑組為(3.00±1.04) d/L，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.030<0.05)；聯(lián)合普萘洛爾組患者艾司西酞普蘭平均C/D值為(1.28±0.52) d/L，聯(lián)合氯氮平組為(2.99±1.90) d/L，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 性別、年齡、聯(lián)合用藥、廠家、CYP2D6和CYP2C19代謝類(lèi)型對(duì)艾司西酞普蘭C/D值的影響

2.2.4 廠家：本研究中，使用原研藥(草酸艾司西酞普蘭片，丹麥H.Lundbeck A/S公司)的患者185例，使用國(guó)產(chǎn)仿制藥(草酸艾司西酞普蘭片，四川科倫藥業(yè)股份有限公司)的患者90例。分析結(jié)果顯示，使用不同廠家藥品的患者艾司西酞普蘭C/D值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.2.5 代謝酶CYP2D6、CYP2C19代謝類(lèi)型：本研究中，代謝酶CYP2D6為正常代謝型的患者16例，中間代謝型105例，代謝酶CYP2D6正常代謝型與中間代謝型組間艾司西酞普蘭平均C/D值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；代謝酶CYP2C19慢代謝型的患者8例，快代謝型26例，中間代謝型33例，CYP2C19慢代謝型與快代謝型、快代謝型與中間代謝型、慢代謝型與中間代謝型組間艾司西酞普蘭平均C/D值的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。表3中，有90例患者聯(lián)合其他用藥，未逐一列出；另有87例患者未測(cè)基因型。

3 討論

艾司西酞普蘭為丹麥H. Lundbeck A/S公司研發(fā)的SSRI類(lèi)藥物，用于治療抑郁和驚恐障礙，常用日給藥劑量為10～20 mg，因起效快、癥狀改善效果更明顯且有效率更高等優(yōu)勢(shì)成為臨床一線用藥[6]。

因藥物劑量直接影響血藥濃度，故以C/D值作為評(píng)價(jià)指標(biāo)來(lái)探討性別、年齡、聯(lián)合用藥、廠家、代謝酶CYP2D6和CYP2C19代謝類(lèi)型等因素對(duì)艾司西酞普蘭C/D值的影響。本研究中，女性患者艾司西酞普蘭C/D值明顯高于男性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021<0.05)。在藥動(dòng)學(xué)方面，大多數(shù)抗抑郁藥的吸收、分布、代謝和排泄存在一定程度的性別差異，如相較于男性患者，女性患者代謝酶CYP2C19活性較低[7]。在藥效學(xué)方面，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為女性使用SSIR類(lèi)藥物的效果優(yōu)于男性；但另有研究結(jié)果顯示，男性服用艾司西酞普蘭的效果優(yōu)于安慰劑組，而女性服用的效果接近安慰劑組[8]。一般認(rèn)為，艾司西酞普蘭無(wú)需因性別差異調(diào)整劑量[9]。

聯(lián)合用藥方面，艾司西酞普蘭聯(lián)合其他藥物與單獨(dú)使用艾司西酞普蘭時(shí)艾司西酞普蘭C/D值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但個(gè)別艾司西酞普蘭聯(lián)合用藥組間C/D值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。臨床上，抑郁障礙常伴精神及其他軀體疾病癥狀，為提高療效及降低藥品不良反應(yīng)發(fā)生率，常聯(lián)合用藥，但易引起藥動(dòng)學(xué)方面的相互作用。艾司西酞普蘭為CYP2D6酶抑制劑，同時(shí)少部分經(jīng)CYP2D6代謝，利培酮、氯氮平和普萘洛爾為CYP2D6酶底物，聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)影響經(jīng)CYP2D6代謝藥物的血藥濃度；奧美拉唑?yàn)镃YP2C19酶抑制劑，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)會(huì)增加艾司西酞普蘭的血藥濃度。藥物代謝酶作用機(jī)制復(fù)雜，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)需考慮藥物之間是否存在藥動(dòng)學(xué)相互作用，了解各藥的主要代謝酶及該藥是否為其他藥物的酶抑制劑/誘導(dǎo)劑。如需聯(lián)合應(yīng)用有相互作用的藥物，應(yīng)做好血藥濃度監(jiān)測(cè)。

本研究中，代謝酶CYP2C19慢代謝型、快代謝型和中間代謝型三組患者艾司西酞普蘭C/D值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。艾司西酞普蘭血藥濃度影響因素的多元線性回歸分析結(jié)果佐證了艾司西酞普蘭主要代謝酶為CYP2C19[10]。代謝酶CYP2D6非艾司西酞普蘭血藥濃度差異的主要影響因素。本研究所統(tǒng)計(jì)的使用艾司西酞普蘭的患者中代謝酶CYP2C19慢代謝型較少，以快代謝和中間代謝型居多，與漢族人群的CYP2C19基因多態(tài)性主要分布于快代謝和中間代謝的研究結(jié)果一致[11]。有研究建議制定個(gè)體化給藥方案，同時(shí)對(duì)使用艾司西酞普蘭患者的CYP2C19基因型進(jìn)行檢測(cè)[12]。CYP2C19為快代謝型時(shí)，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)或不能達(dá)到有效治療濃度，導(dǎo)致治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)更高[13]；CYP2C19為慢代謝型時(shí)，對(duì)藥物的代謝速度減慢，藥物療效增強(qiáng)的同時(shí)增加了不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)6周標(biāo)準(zhǔn)劑量的艾司西酞普蘭治療后，慢代謝型患者較其他代謝型具有良好的療效，且沒(méi)有相關(guān)后期不良反應(yīng)[15]。因此，臨床使用艾司西酞普蘭療效不佳且患者代謝酶CYP2C19為快代謝型或慢代謝型時(shí)，建議臨床醫(yī)師采取先調(diào)整藥物劑量替代更換藥物的做法[16]。

本研究中，各年齡組、不同廠家組患者艾司西酞普蘭C/D值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。盡管艾司西酞普蘭治療兒童及青少年抑郁癥時(shí)出現(xiàn)自我傷害或想法的發(fā)生率與安慰劑組相近[17]，在用藥過(guò)程中仍需留意“增加兒童及青少年的自殺念頭和行為風(fēng)險(xiǎn)”黑框警示。依基因表型、血藥濃度調(diào)整給藥劑量，可以提高青少年抗抑郁藥治療的有效性、安全性及耐受性[18-19]。對(duì)于老年抑郁癥患者，研究結(jié)果顯示，艾司西酞普蘭等SSRI類(lèi)藥物治療老年抑郁癥患者療效相當(dāng)，但需要降低高齡患者劑量[20]。艾司西酞普蘭國(guó)產(chǎn)仿制藥(草酸艾司西酞普蘭片，四川科倫藥業(yè)股份有限公司)作為國(guó)家集中采購(gòu)的第一批中選藥品，單片價(jià)格約為原研藥(草酸艾司西酞普蘭片，丹麥H.Lundbeck A/S公司)的1/4，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，推薦選用通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的艾司西酞普蘭國(guó)產(chǎn)仿制藥，不僅有同樣的治療效果，還能緩解患者的就醫(yī)負(fù)擔(dān)。

綜上所述，艾司西酞普蘭的C/D值與性別、代謝酶CYP2C19代謝類(lèi)型有關(guān)，部分聯(lián)合用藥對(duì)其有一定影響，不同廠家對(duì)其無(wú)明顯影響。年齡、CYP2D6代謝類(lèi)型對(duì)艾司西酞普蘭C/D值的影響需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證。臨床可結(jié)合血藥濃度、基因分型、臨床診療效果及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)化給藥方案，提高藥物療效及患者依從性。