Alport綜合征合并Gitelman綜合征1例報告

王 鑫 呂磊陽 王 倩 曹青洋 李 俊

Alport綜合征(Alport syndrome，AS)和Gitelman綜合征(Gitelman syndrome,GS) 是遺傳性腎臟疾病，兩者確診都需要依靠基因檢測。本文將報道1例通過基因檢測發(fā)現(xiàn)變異基因COL4A5基因及SLC12A3基因，同時患有Alport綜合征和Gitelman綜合征的病例。

1 臨床資料

患兒，男，8歲，主因“發(fā)熱4 d”于2021年3月收入我院兒科。既往史：患兒2014年曾因“血尿”住院，考慮為“急性腎炎”，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)出院，出院后曾口服“中藥”治療，未規(guī)律復(fù)查。家族史(見圖1)：外祖母有2個弟弟，年幼時因病去世，具體病因不詳。外祖母(Ⅰ2)、表外祖母(Ⅰ3)、舅舅(Ⅱ1)、表姨(Ⅱ6、Ⅱ8)及表姨家女兒(Ⅲ3)、兒子(Ⅲ5)患有“腎病”，舅舅現(xiàn)行“血液透析”治療，表姨家兒子、女兒二人聽力下降，均已行“腎移植”治療。母親(Ⅱ4)自訴孕期檢查尿常規(guī)有“潛血”，未診治。該家族中所有患者都未行腎臟活檢或相關(guān)基因檢測。

代表男性，○代表女性，●代表患有“腎病”者，箭頭示患兒圖1 Alport綜合征家系圖

體格檢查：體溫37.5 ℃，心率90次·min-1，呼吸18次·min-1，血壓90/56 mmHg，身高120 cm，體質(zhì)量20 kg，神志清楚，精神一般，左側(cè)眼裂較右側(cè)略小，雙眼略突出，無眼瞼浮腫，咽部略充血，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心音有力，律齊，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹軟，肝肋下未觸及，腎區(qū)無叩擊痛，神經(jīng)系統(tǒng)未見異常。

輔助檢查，血細胞分析：白細胞3.33×109L-1，中性粒細胞百分比73.3%，淋巴細胞百分比17.8%；C-反應(yīng)蛋白55.24 mg·L-1，降鈣素原0.67 ng·mL-1，紅細胞沉降率：75 mm·h-1，電解質(zhì)：鉀3.12 mmol·L-1，鈣 1.95 mmol·L-1；肺炎支原體抗體檢測：1∶320，尿有形成份分析：尿蛋白2+，潛血3+，白蛋白肌酐比2+，鏡檢：紅細胞滿視野/HP；超高倍尿液細胞形態(tài)分析：紅細胞滿視野/HPF，混合性非均一，小紅細胞/皺縮紅細胞，50%<畸形率<70%。24 h尿蛋白：0.184 g，24 h尿鈣：0.24 mmol。腎功能、肝功能、總膽固醇、甘油三酯、乙肝五項定性、免疫球蛋白IgA、IgG、IgM、單項補體、抗鏈球菌溶血素O測定、中性粒細胞胞漿抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗核抗體、類風(fēng)濕因子、甲功五項、血培養(yǎng)均未見異常。胸部正位片、心電圖、左腎靜脈彩超、泌尿系彩超：未見明顯異常。普通測聽純音：雙耳感音神經(jīng)聽力下降，聲導(dǎo)抗未見明顯異常。左眼視力0.8，右眼視力0.5，雙眼前節(jié)(-)，眼底無異常?；蚍治觯好谀蛳到y(tǒng)疾病Panel V4(腎病整體解決方案)，(1)發(fā)現(xiàn)COL4A5基因有1個半合子突變(見圖2、圖3)，c.3152 G>A患兒母親該位點雜合變異，在3152號核苷酸由鳥嘌呤 G變?yōu)橄汆堰蔄(c.3152 G>A)的半合子突變，導(dǎo)致第1051號氨基酸由甘氨酸變?yōu)楣劝彼?p.G1051E)；(2)發(fā)現(xiàn)SLC12A3基因有1個雜合突變(見圖4)，外顯子6(c.841 T> C)發(fā)生雜合突變，在281號密碼子(p.W281R) 上引起精氨酸取代了色氨酸。

圖2 患兒COL4A5基因變異圖

圖3 患兒及母親COL4A5基因分析結(jié)果圖

圖4 患兒SLC12A3基因變異圖

2 診療

入院時給予頭孢呋辛抗感染、補液糾正電解質(zhì)紊亂治療，于入院第5天，因患兒反復(fù)發(fā)熱，支原體抗體陽性，考慮肺炎支原體肺炎導(dǎo)致發(fā)熱，同時考慮存在Alport綜合征，加用阿奇霉素抗感染、口服雷米普利片治療，入院第8天患兒體溫恢復(fù)正常，復(fù)查尿有形成份分析:尿蛋白 2+,潛血 3+,鏡檢：紅細胞滿視野/HP；超高倍尿液細胞形態(tài)分析: 紅細胞滿視野/HPF, 較入院時變化不大。電解質(zhì)：鈉136.1 mmol·L-1、鈣2.0 mmol·L-1。入院第10天，由于患兒一般情況好，臨床表現(xiàn)僅小便為褐色，家屬要求出院，考慮患兒存在Alport綜合征合并Gitelman綜合征，為明確患兒SLC12A3基因c.841 T>C雜合變異的來源，建議父母檢測SLC12A3基因c.841 T>C變異，被家長拒絕。院外予以雷米普利片1 mg，每日1次口服，囑咐多進食含氯化鈉、含鉀、鎂豐富的食物，并定期復(fù)查電解質(zhì)、血鎂、尿鈣、尿常規(guī)。由于患兒及家屬依從性差，僅在出院后2個月進行1次復(fù)查，尿有形成份分析：尿蛋白1+,潛血3+。近期隨訪中家屬表示患兒目前一般情況可，無異常表現(xiàn)，未規(guī)律服用藥物。

3 討論

AS是一種遺傳性進行性腎病，發(fā)病率約為1/50 000[1]，以血尿、感音神經(jīng)性耳聾、特殊的眼部異常(圓錐形晶狀體和黃斑斑點)、進行性腎功能減退、終末期腎臟病為臨床典型表現(xiàn)[2]。該病是由腎臟基底膜(GBM)IV 型膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)缺陷引起的。AS約85%的病例是由IV型膠原α5鏈的COL4A5基因突變引起的的X連鎖顯性遺傳型[3]，約有15%的病例是由α4鏈的COL4A4基因和α3鏈的COL4A3基因突變引起的常染色體隱性方式遺傳型[4]，在非常特殊的情況下可表現(xiàn)為顯性遺傳[5]。病初光學(xué)顯微鏡下的腎臟活檢標(biāo)本可能是正常的，隨著疾病的進展，可能會出現(xiàn)非特異性的表現(xiàn)，包括局灶性和節(jié)段性腎小球硬化，腎小管萎縮，間質(zhì)纖維化以及間質(zhì)浸潤。免疫熒光檢查多為陰性結(jié)果[6]。電子顯微鏡(EM)可以發(fā)現(xiàn)腎小球基底膜的不規(guī)則增厚或變薄，致密層劈裂、分層、籃網(wǎng)狀改變[7]。

除外X連鎖AS的女性中血尿的可能性為95%[8]，其余所有AS患者都有持續(xù)性血尿特征，因此尿液分析是一種非常有效的AS篩查方法[9]。在有些國家，首選的檢測方法為腎臟活檢，但腎組織電鏡下的典型改變僅見于約60%的AS患者[10]，且對AS的預(yù)后沒有價值，因此在歐洲，醫(yī)生更喜歡通過基因檢測來確診[11]?；驒z測作為AS診斷的確診手段比腎臟活檢更具有敏感性、特異性且有重要的預(yù)后價值，盡早進行基因檢測顯得尤為重要。在近期的AS分子診斷會議中將篩查COL4A5、COL4A3和COL4A4基因致病變異的適應(yīng)癥擴展到了典型AS表現(xiàn)(血尿、腎功能衰竭；血尿或腎功能衰竭家族史)之外，包括持續(xù)性蛋白尿、類固醇抵抗性腎病綜合征、局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)、家族性IgA 腎小球腎炎和無明顯原因的終末期腎功能衰竭[12]。

GS是SLC12A3基因發(fā)生功能缺失或突變導(dǎo)致腎遠曲小管的噻嗪類利尿劑敏感的鈉氯共同轉(zhuǎn)運體(NCCT)蛋白的結(jié)構(gòu)和(或)功能異常，從而引起腎臟遠曲小管對鈉氯重吸收障礙[13]。GS很少見，估計發(fā)病率為1/40 000[14]。大多數(shù)患者臨床表現(xiàn)為乏力、多尿、口渴、生長發(fā)育落后等非特異性表現(xiàn)，除外偶然診斷，它通常在兒童晚期或成年早期被診斷出來，而在這些報告中多數(shù)是通過臨床診斷并非是基因檢測基礎(chǔ)上診斷[15]。

根據(jù)BLANCHARD A等[16]發(fā)表的“改善Gitelman綜合征預(yù)后的共識和指導(dǎo)意見”和2017年的“Gitelman綜合征診治專家共識”[17]，將SLC12A3基因中發(fā)現(xiàn)2個致病突變作為GS的確診標(biāo)準，但在許多具有GS的臨床和生化特征的患者僅攜帶1個致病突變[15]。

目前尚無徹底治愈AS的方法，臨床上多采用減少尿蛋白、抗纖維化等對癥治療以延緩腎功能進一步惡化。KASHTAN等[18]闡述了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)作為治療一線的用藥，血管緊張素受體阻滯劑(ARB)為二線用藥?，F(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明，早期應(yīng)用ACEI可顯著改善AS的腎臟結(jié)局，在2020年KASHTAN等[11]在新的治療建議中闡述了早期特別是在腎功能下降之前應(yīng)用ACEI對AS治療的重要性。隨著基因技術(shù)的不斷發(fā)展，基因治療逐漸成為AS治療領(lǐng)域的熱點，而且已經(jīng)取得有意義的研究進展，如NOZU等[19]正在開發(fā)使用反義寡核苷酸(ASO)的外顯子跳躍療法，以治療嚴重的男性X 連鎖顯性病例，他們正在使用動物進行安全性評估測試，并將進行臨床試驗，這使將來基因治療用于臨床成為可能。

GS治療主要使用高鉀、高鎂、高鈉替代品，效果不好或不能耐受副作用時，可考慮使用潴鉀類利尿劑、腎素-血管緊張素拮抗劑或非甾體消炎藥(NSAID)，甚至上述藥物聯(lián)合應(yīng)用[16-17]。

在本病例中，患兒入院時以“發(fā)熱”為主要表現(xiàn)，查體無明顯陽性體征，化驗外周血白細胞計數(shù)、中性粒細胞比例增高，故入院時考慮為上呼吸道感染。在尿常規(guī)檢查中發(fā)現(xiàn)“尿蛋白2+,潛血3+”，超高倍尿液細胞形態(tài)分析:紅細胞滿視野/HPF,再次向家屬仔細了解既往史及家族史，得知患兒家族中有“腎臟”疾病遺傳史，故考慮診斷：Alport綜合征可能。在檢查中因患兒家屬拒絕進行腎穿刺活檢，故缺少了AS電鏡下腎小球基底膜的超微改變的依據(jù)，但在基因分析中發(fā)現(xiàn)COL4A5基因有1個半合子突變，c.3152 G>A患兒母親該位點雜合變異。結(jié)合患兒病例特點，符合AS診斷標(biāo)準。在該基因分析報告中，另外發(fā)現(xiàn)SLC12A3基因1個致病突變，該患兒身高、體重均低于同年齡、同性別2SD，存在發(fā)育遲緩，存在低鉀血癥、低尿鈣，腎臟超聲正常，可以診斷該患兒患有GS。

AS和GS皆為腎臟疾病，尚不清楚兩者同時存在是否會導(dǎo)致腎臟損傷加重。兩者在治療方面存在差異，但也存在共同點，即使用腎素-血管緊張素拮抗劑治療，且ACEI類藥物優(yōu)先于ARB類藥物[11,16-17]。目前在治療上尚未對兩者同時存在有明確的建議。

本病例強調(diào)當(dāng)有孤立性腎小球血尿患者且有血尿家族史或慢性腎臟病史、雙側(cè)耳感音神經(jīng)性聽力損失或眼部異常的患兒應(yīng)行AS相關(guān)基因檢測明確診斷。GS多數(shù)為青年或成年發(fā)病，且臨床表現(xiàn)是非特異性的，可在兒童期出現(xiàn)臨床癥狀，多與電解質(zhì)紊亂及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活有關(guān)，當(dāng)我們在臨床工作中遇到這種非特性的表現(xiàn)，應(yīng)及時行相關(guān)實驗室檢查及基因檢測。