膜性腎病合并抗腎小球基底膜病2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

邵曉琳，石巖，劉云，馬東紅，郭明好

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng) 453100)

本文報道2例膜性腎病合并抗腎小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM)病罕見病例。2例病例均為中年女性患者，均伴有急性起病、肉眼血尿、腎功能進(jìn)行性下降、高血壓、伴高滴度的抗GBM抗體等特征，及時行腎病理活檢明確新月體性腎小球腎炎合并膜性腎病。積極給予血漿置換、激素沖擊、丙種球蛋白、環(huán)磷酰胺治療后隨訪觀察至少1 a，2例患者的預(yù)后不同，本研究旨在報道引起不同預(yù)后的原因，為臨床工作提供參考。

1 臨床資料

患者1，女，51歲，因“間斷雙下肢水腫21個月，發(fā)現(xiàn)腎功能異常10 d”為主訴于2019年6月12日入院。21個月前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，就診于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，完善腎穿刺及相關(guān)輔助檢查，確診為“原發(fā)性腎病綜合征Ⅰ期膜性腎病”，給予潑尼松30 mg(每日1次)聯(lián)合他克莫司1 mg(每日2次)治療，院外規(guī)律口服藥物并逐漸減量至潑尼松 5 mg(隔日1次)，他克莫司0.5 mg(每日早1次，晚上隔日1次)，定期復(fù)查24 h尿蛋白，波動在0.7～1.9 g。10 d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高溫度38.2 ℃，伴肉眼血尿，尿量約1 000 mL·d-1，無咳嗽、胸悶、氣促，就診于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院門診，查尿常規(guī)：尿蛋白(+++)，隱血(+++)，紅細(xì)胞851個·μL-1。生化：尿素16.12 mmol·L-1，肌酐158.7 μmol·L-1，尿酸465 μmol·L-1，白蛋白33.6 g·L-1。24 h尿蛋白3.1 g。建議住院治療，患者拒絕。后就診于鶴壁市第一人民醫(yī)院，給予抗感染等治療后未再發(fā)熱，仍有肉眼血尿，且逐漸出現(xiàn)惡心、嘔吐，復(fù)查血肌酐逐漸上升至600 μmol·L-1。為求進(jìn)一步治療再來新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，門診以“腎病綜合征Ⅰ期膜性腎??；急性腎損傷”收入腎內(nèi)科。患者自發(fā)病來，神志清楚，精神差，飲食、睡眠差，大便正常，小便量約300 mL·d-1，體質(zhì)量較前增加5 kg。既往史、個人史、家族史無特殊。入院查體：體溫36.3 ℃，心率80次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓128/82 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，體質(zhì)量66 kg，心肺腹查體無異常，雙下肢重度凹陷性水腫。入院查血常規(guī)：白細(xì)胞11.7×109L-1，血紅蛋白100 g·L-1。尿常規(guī)：尿蛋白(+++)，隱血(+++)，紅細(xì)胞581個·μL-1。24 h尿蛋白5.9 g。血生化：肌酐669.6 μmol·L-1，尿酸245 μmol·L-1，尿素13.5 mmol·L-1，白蛋白25.4 g·L-1。抗GBM抗體148.23 RU·mL-1。血清抗磷脂酶A2受體抗體262.9 RU·mL-1。免疫五項：免疫球蛋白G 4.8 g·L-1，補(bǔ)體C4 0.43 g·L-1。超敏C反應(yīng)蛋白94 mg·L-1。紅細(xì)胞沉降率105 mm·h-1。腎與血管超聲：左腎120 mm×41 mm，右腎125 mm×48 mm，雙腎實質(zhì)回聲增強(qiáng)，集合系統(tǒng)光點彌散，與實質(zhì)分界不清，腎靜脈及動脈未見明顯異常。胸部CT示雙肺上葉炎癥改變，右肺下葉結(jié)節(jié)。送檢1條腎皮髓質(zhì)組織，光鏡下可見5個腎小球，其中3個腎小球細(xì)胞纖維性新月體形成，余腎小球體積大小正常。特殊染色可見上皮下嗜復(fù)紅蛋白沉積，GBM增厚及較多量“釘突”形成。腎小管及間質(zhì)病變中度，多灶性小管萎縮，間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤及纖維化，小管腔內(nèi)可見蛋白管型及紅細(xì)胞管型。血管未見明顯改變。腎小球毛細(xì)血管壁線性及顆粒樣沉積，IgG(++)，IgA(-)，IgM(-)，C3(+)，C4(-)，C1q(-)，纖維蛋白相關(guān)抗原(-)，乙型肝炎表面抗原(-)，乙型肝炎核心抗原(-)，IgG1(++)，IgG2(-)，IgG3(-)，IgG4(++)，Kappa(-)，Lambda(++)。免疫組化結(jié)果示M型磷脂酶A2受體(phospholipase A2 receptor，PLA2R)陰性。電鏡示腎小球臟層上皮細(xì)胞足突廣泛融合，上皮下多數(shù)塊狀電子致密物沉積。腎小管上皮溶酶體增多，部分萎縮。腎間質(zhì)淋巴單核細(xì)胞浸潤伴膠原纖維增生。最終診斷：Ⅱ期膜性腎病合并Ⅰ型新月體性腎小球腎炎。

治療上給予血漿置換2 400 mL·次-1，共11次。間斷給予甲潑尼龍0.5 g·d-1，分別連用5、3、3 d靜脈滴注，共11次，隨后給予口服潑尼松片60 mg·d-1維持治療，丙種球蛋白15 g·d-1，分別連用5、3、3 d，靜脈滴注，共11次，間斷環(huán)磷酰胺0.8 g·d-1，靜脈滴注，共2次?；颊呷朐旱?天尿量減少至100 mL，給予14次血液透析腎替代治療后尿量恢復(fù)，無尿期持續(xù)1個月。11次血漿置換后復(fù)查血肌酐134 μmol·L-1，抗GBM抗體34.62 RU·mL-1。院外口服潑尼松片50 mg·d-1，規(guī)律減量至目前10 mg·d-1維持治療，院外起初每月給予環(huán)磷酰胺0.8 g靜脈滴注，共6次，隨后每3個月給予環(huán)磷酰胺0.8 g靜脈滴注，共4次。隨訪1 a后復(fù)查抗GBM抗體、抗磷脂酶A2受體抗體正常，復(fù)查血肌酐118.5 μmol·L-1，尿蛋白/肌酐比值為0.51。隨訪2 a后復(fù)查血肌酐109.9 μmol·L-1，尿蛋白/肌酐比值為0.16。

A為光鏡下腎臟結(jié)構(gòu)(HE染色×200)；B為腎小球細(xì)胞性新月體(PAS染色×200)；C為腎小球毛細(xì)血管袢節(jié)段壞死(PASM染色×400)；D為腎小球細(xì)胞性新月體(Masson染色×400)；E為腎小球臟層上皮細(xì)胞足突廣泛融合，上皮下多數(shù)塊狀電子致密物沉積(電鏡×8 000)。

患者2，女，46歲，因“雙下肢水腫3個月余，發(fā)熱9 d，胸悶3 d”于2020年8月11日收入院。3個月余前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢凹陷性水腫，進(jìn)行性加重，伴雙下肢脹痛，泡沫尿增多及腹脹，無肉眼血尿。至新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院就診，血常規(guī)示血紅蛋白117 g·L-1。尿常規(guī)示蛋白(++)，隱血(+)。尿蛋白/肌酐比值0.88。血生化示肌酐49 μmol·L-1，尿酸422 μmol·L-1，總膽固醇7.52 mmol·L-1，甘油三酯2.86 mmol·L-1，白蛋白29.2 g·L-1，超敏C反應(yīng)蛋白0.36 mg·L-1。血管炎免疫4項、抗GBM抗體、血清抗磷脂酶A2受體抗體、抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體均陰性；凝血功能無異常。初步診斷為腎病綜合征，建議行腎穿刺活檢術(shù)明確病理類型，患者拒絕。院外給予昆仙膠囊治療15 d，后自行停藥。9 d前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.7 ℃，伴寒戰(zhàn)、畏寒、乏力、咳嗽、咳痰、頭痛、咽痛，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受抗感染治療后未見好轉(zhuǎn)。3 d前出現(xiàn)胸悶，夜間不能平臥，尿量減少呈洗肉水樣，伴發(fā)熱、腹脹、咳嗽、咳痰，至新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院門診就診，生化示肌酐254.4 μmol·L-1，白蛋白23.3 g·L-1；胸部CT提示兩肺慢性炎癥改變，雙側(cè)胸腔積液，甲狀腺病變。門診以“腎病綜合征；發(fā)熱待查”收入腎內(nèi)科，自發(fā)病來，小便減少至300 mL，體質(zhì)量較前增加2 kg。入院查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)10.2×109L-1，血紅蛋白78 g·L-1。尿常規(guī)：蛋白(++)，隱血(+++)，紅細(xì)胞400個·μL-1。24 h尿蛋白定量2.8 g。血生化：肌酐645.6 μmol·L-1，尿酸520 μmol·L-1，總膽固醇4.22 mmol·L-1，甘油三酯1.24 mmol·L-1，白蛋白27 g·L-1。血管炎免疫4項正常。抗GBM抗體284.66 RU·mL-1，血清抗磷脂酶A2受體抗體75.0 RU·mL-1，免疫球蛋白G 4.7 g·L-1，超敏C反應(yīng)蛋白238.40 mg·L-1，紅細(xì)胞沉降率85 mm·h-1，纖維蛋白原7.88 g·L-1，纖維蛋白降解產(chǎn)物39.1 mg·L-1，D-二聚體16.7 mg·L-1。泌尿系彩超示左腎切面內(nèi)徑125 mm×55 mm，右腎切面內(nèi)徑134 mm×53 mm，實質(zhì)回聲增強(qiáng)。胸部CT示兩肺炎癥病變，兩側(cè)胸腔積液，提示貧血、心包積液及甲狀腺病變。再次與患者及家屬溝通行腎穿刺檢查，患者及家屬同意，遂行腎穿刺活檢術(shù)。送檢2條腎皮髓質(zhì)組織，光鏡下可見4個腎小球，其中2個腎小球細(xì)胞纖維性新月體形成，余腎小球未見明顯改變。特殊染色可見上皮下少量嗜復(fù)紅蛋白沉積及GBM欠光滑。腎小管及間質(zhì)病變輕-中度，多灶性小管上皮細(xì)胞空泡變性、脫落及間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤，小管腔內(nèi)可見蛋白管型。血管未見明顯改變。腎小球毛細(xì)血管壁線性及顆粒樣沉積，IgG(++)，IgA(-)，IgM(-)，C3(-)，C4(-)，C1q(-)，F(xiàn)RA(-)，乙型肝炎表面抗原(-)，乙型肝炎核心抗原(-)，IgG1(++)，IgG2(-)，IgG3(-)，IgG4(-)，Kappa(-)，Lambda(弱陽性)。免疫組化示PLA2R陰性。電鏡示腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度增生，基底膜節(jié)段增厚伴釘突樣增生，上皮下、基底膜內(nèi)電子致密物沉積，上皮細(xì)胞足突廣泛融合。腎小管上皮細(xì)胞空泡變性伴溶酶體增多。腎間質(zhì)無明顯病變。最終診斷為Ⅰ型新月體性腎小球腎炎合并膜性腎病。

治療上依次給予甲潑尼龍0.5 g·d-1，靜脈滴注3 d，地塞米松磷酸鈉注射液7.5 mg·d-1，靜脈注射7 d，甲潑尼龍0.5 g·d-1，靜脈滴注3 d。6次甲潑尼龍治療后調(diào)整為6 mg·d-1靜脈注射，2周后再次調(diào)整為5 mg·d-1靜脈注射，出院時調(diào)整為口服潑尼松30 mg·d-1，因依從性較差在1 a內(nèi)自行減量至5 mg·d-1。因腎功能較差間斷靜脈滴注環(huán)磷酰胺0.4 g·d-1，共2次，靜脈滴注丙種球蛋白15 g·d-1，共3次，血漿置換2 400 mL·次-1，共10次，每周血液透析2～3次，10次血漿置換后復(fù)查血肌酐458.1 μmol·L-1，抗GBM抗體76.36 RU·mL-1?；颊咴和饪诜h(huán)磷酰胺片50 mg，每日2次，共0.7 g。隨訪1個月后復(fù)查血肌酐274.5 μmol·L-1，抗GBM抗體66.50 RU·mL-1，尿蛋白/肌酐比值為5.17，尿量恢復(fù)至1 000 mL時停血液透析，無尿期持續(xù)3個月。此后間斷3次靜脈滴注環(huán)磷酰胺(每次0.8 g)，隨訪1 a后復(fù)查尿蛋白/肌酐比值為2.57，肌酐213.7 μmol·L-1，白蛋白35.8 g·L-1，抗GBM抗體67.65 RU·mL-1。

A為光鏡下腎臟結(jié)構(gòu)(HE染色×200)；B為腎小球細(xì)胞性新月體(PAS染色×200)；C為腎小球毛細(xì)血管袢節(jié)段壞死(PASM染色×400)；D為腎小球細(xì)胞性新月體(Masson染色×400)；E為上皮下、基底膜內(nèi)電子致密物沉積，上皮細(xì)胞足突廣泛融合(電鏡×10 000)。

2 討論

膜性腎病是一種自身免疫性疾病，是非糖尿病成人腎病綜合征的主要原因，很少出現(xiàn)快速進(jìn)展性腎衰竭和血尿。綜合分析2例患者的病情，可分為兩階段，第一階段臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，第二階段出現(xiàn)肉眼血尿，腎功能快速進(jìn)展，伴高滴度的抗GBM抗體，臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎綜合征、腎病綜合征；2例患者都由腎病綜合征發(fā)展成合并急進(jìn)性腎炎綜合征，通過及時腎活檢明確了病理診斷，為治療提供了依據(jù)，積極給予血漿置換、激素沖擊、丙種球蛋白、環(huán)磷酰胺治療，期間給予短暫血液透析腎替代治療直至尿量恢復(fù)。

原發(fā)性膜性腎病合并抗GBM抗體病并不常見，確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有推測可能是由于膜沉積改變GBM并導(dǎo)致內(nèi)源性GBM抗原釋放到循環(huán)中，從而導(dǎo)致抗GBM抗體的形成[1]。作為膜性腎病的病因，M型磷脂酶A2受體抗原的釋放可能導(dǎo)致了GBM的構(gòu)象改變，從而引起抗GBM腎炎[2]。目前國內(nèi)外關(guān)于膜性腎病合并抗GBM病的病例以中老年為主，多表現(xiàn)為腎功能不全，肉眼血尿、大量蛋白尿發(fā)生率高[3]。有文獻(xiàn)報道抗GBM病首發(fā)癥狀主要為發(fā)熱(42.5%)、食欲減退(23.4%)、肉眼血尿(17.0%)，主要并發(fā)癥為肺部感染(17.0%)、心力衰竭(17.0%)[4]。本文2例患者首發(fā)癥狀均是發(fā)熱，后出現(xiàn)肉眼血尿、食欲減退，期間合并肺部感染、心力衰竭癥狀，與文獻(xiàn)報道一致[4]。

2例患者腎活檢中均有纖維性新月體形成。據(jù)文獻(xiàn)報道，新月體在膜性腎病中極為罕見，患病率為0.26%～0.39%[5]，如果腎病理提示新月體腎炎，考慮疊加其他疾病。2例患者活檢均確定疊加Ⅰ型新月體性腎小球腎炎。2例患者腎活檢腎小球數(shù)量不多，病理的可靠程度有待商酌，從病理上看病例2并不比病例1重，但無尿期持續(xù)時間幾乎是病例1的2倍，因此病例2的病理并未反映真實情況。原發(fā)性膜性腎病中被自身抗體識別的2種主要抗原是PLA2R和血小板反應(yīng)蛋白1型結(jié)構(gòu)域7A，分別占比70%～80%和3%～5%，普遍存在的IgG亞類是IgG4[6]。在抗GBM疾病中，絕大多數(shù)患者是由自身抗體識別Ⅳ型膠原a3鏈非膠原區(qū)的靶抗原，其主要的IgG是IgG1和IgG3，可以激活補(bǔ)體途徑，更罕見的是IgG4或IgA[7]。有研究顯示，特發(fā)性膜性腎病患者腎組織IgG4陽性為81.48%[8]，本文病例1患者IgG1(++)，IgG4(++)，病例2患者IgG1(++)，IgG4(-)。2例患者血清抗PLA2R抗體均陽性，腎臟病理免疫組化顯示PLA2R均為陰性。有文獻(xiàn)報道，腎PLA2R抗原在特發(fā)性膜性腎病患者中可能是假陰性的，因為抗原抗體沉積可以隨著抗原性的消失而清除[9]。

有文獻(xiàn)報道，抗GBM腎炎與膜性腎病的先后順序不同，預(yù)后不同；中老年患者多以腎小球膜性腎病起病，腎臟表現(xiàn)以水腫為主，預(yù)后差；青年患者多以抗GBM腎炎起病，腎臟表現(xiàn)均為血尿，預(yù)后好；16～71歲患者抗GBM腎炎與腎小球膜性腎病同時發(fā)病，表現(xiàn)為血尿或水腫為主，約50%患者進(jìn)入終末期腎病或死亡，約50%患者治愈[10]。本文2例患者為中老年患者，均出現(xiàn)膜性腎病合并抗GBM腎炎，以水腫為主，據(jù)文獻(xiàn)報道考慮患者預(yù)后較差，但經(jīng)過積極治療后，并未進(jìn)入到長期腎臟替代治療或死亡，經(jīng)過規(guī)范治療的病例1預(yù)后更好。有研究顯示，抗GBM病合并膜性腎病患者腎臟預(yù)后較好，約62.5%的患者腎功能恢復(fù)較好，不依賴于透析治療[11]，與本文病例一致。

2例患者經(jīng)腎活檢明確診斷后給予激素、環(huán)磷酰胺治療，隨訪1 a后病例1復(fù)查血肌酐、尿蛋白較前好轉(zhuǎn)，抗GBM抗體、血清抗磷脂酶A2受體抗體均轉(zhuǎn)為陰性。病例2血肌酐、尿蛋白較前稍好轉(zhuǎn)，抗GBM抗體仍為陽性。預(yù)后不同的原因可能為病例2的初始抗GBM抗體滴度較高，無尿期時間較長，依從性較差，且病例2住院治療期間出現(xiàn)較重的肺部感染、胃腸道不適等不良反應(yīng)，環(huán)磷酰胺的劑量較病例1減半，院外也未規(guī)律使用。賈曉玉等[12]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中的抗GBM抗體是否可以轉(zhuǎn)陰主要取決于抗體的初始滴度，轉(zhuǎn)陰患者初始抗體滴度低于未轉(zhuǎn)陰患者。2021改善全球腎臟病預(yù)后組織指南推薦使用糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺作為初始免疫抑制治療抗GBM腎炎[13]，可見免疫抑制劑在治療過程中的重要地位。

膜性腎病出現(xiàn)快速進(jìn)展性腎功能衰竭應(yīng)高度警惕合并其他疾病的可能，應(yīng)及時進(jìn)行腎活檢明確診斷，并積極治療。2例患者均急性起病，伴肉眼血尿、腎功能進(jìn)行性下降、高血壓、高滴度的抗GBM抗體，及時接受腎臟活檢，明確新月體性腎小球腎炎合并膜性腎病。2例患者腎活檢提示血清抗PLA2R抗體和腎PLA2R抗原并不一致，可能是因為抗原抗體沉積隨著抗原性的消失而清除。2例患者預(yù)后不同的原因可能與初始抗GBM抗體滴度較高、無尿期時間較長、依從性較差有關(guān)，為以后此類患者的治療提供了經(jīng)驗。在治療上應(yīng)積極給予甲潑尼龍、環(huán)磷酰胺沖擊治療以及血漿置換以改善腎功能，擺脫腎臟替代治療。