貝伐珠單抗聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療結(jié)直腸癌并惡性腹水患者的臨床效果分析

張 楠，李 攀，于茜茜，梁建偉（通信作者）

（泰安市中心醫(yī)院普外中心 山東 泰安 271000）

結(jié)直腸癌是胃腸道中較為常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，因其早期癥狀并不明顯，隨著腫瘤的增大，患者常伴有腹瀉或便秘、便血等癥狀，發(fā)展至晚期可出現(xiàn)貧血等情況，發(fā)病率和致死率均較高。結(jié)直腸癌發(fā)展至晚期，腹腔臟壁層腹膜發(fā)生彌漫性病變，體腔液體異常增加，即可出現(xiàn)惡性腹水的情況。臨床上治療結(jié)腸癌并惡性腹水患者多采用腹腔熱灌注化療的方法，以控制癌細(xì)胞增殖，達(dá)到消除積液的目的。貝伐珠單抗作為一種單克隆抗體，是一種適用于多種腫瘤的靶向治療藥物，可有效抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子活性，對(duì)各類轉(zhuǎn)移性癌癥的治療效果顯著?；诖?，本研究旨在探討貝伐珠單抗、腹腔熱灌注化療治療結(jié)直腸癌并惡性腹水患者的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2020 年12 月我院收治的120 例結(jié)直腸癌并惡性腹水患者，采用隨機(jī)數(shù)表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組60 例。對(duì)照組男38 例，女22 例；年齡35 ～75 歲，平均年齡（59.45±5.37）歲。觀察組男37 例，女23 例；年齡35 ～76 歲，平均年齡（59.66±5.29）歲。兩組患者的一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。所有患者及其家屬對(duì)本次研究?jī)?nèi)容全權(quán)知情，并自愿簽訂知情同意書(shū)。

1.2 方法

對(duì)照組患者進(jìn)行腹腔熱灌注化療治療，在麻醉狀態(tài)下對(duì)患者進(jìn)行腹腔穿刺，置入4 根腹腔熱灌注治療專用硅膠導(dǎo)管（截面直徑5 mm），外接體腔腫瘤熱灌注治療機(jī)，向腹腔內(nèi)灌2 500 ～3 000 mL 蒸餾水+40 mg 順鉑+5 mg 地塞米松，溫度保持在43 ℃，持續(xù)熱循環(huán)灌注治療90 min/次，緩慢釋放灌注液。在治療過(guò)程中，密切關(guān)注患者的各項(xiàng)生命體征，若有異常狀況可遵醫(yī)囑適當(dāng)采用藥物控制不良反應(yīng)。觀察組患者在對(duì)照組患者的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用貝伐珠單抗。在熱灌注化療治療結(jié)束后，將5 mg/kg 貝伐珠單抗與100 mL 0.9%氯化鈉溶液充分混合，注入腹腔。以7 d 為1 個(gè)治療周期，持續(xù)治療3 個(gè)治療周期。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察并記錄兩組患者的血清癌坯抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、糖類抗原199（carbohydrate antigen 199,CA199）水平。根據(jù)WHO 腫瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者的治療效果，分為全部緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展4 個(gè)等級(jí)，判定標(biāo)準(zhǔn)如下：患者至少持續(xù)4 周未見(jiàn)腹水，癥狀基本消失即為全部緩解；患者至少持續(xù)4 周腹水減少過(guò)半，癥狀有明顯好轉(zhuǎn)即為部分緩解；患者腹水部分消失，但未超過(guò)半數(shù)，癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)即為穩(wěn)定；患者腹水無(wú)明顯變化甚至增多，癥狀無(wú)明顯改善甚至加劇即為進(jìn)展?？偩徑饴?（全部緩解+部分緩解）例數(shù)/本組總例數(shù)×100%，總控制率=（全部緩解+部分緩解+穩(wěn)定）例數(shù)/本組總例數(shù)×100%。觀察并記錄兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況，包括乏力、惡心嘔吐、食欲減退、發(fā)熱、白細(xì)胞減少等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2.結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清CEA、CA199 水平對(duì)比

治療前，兩組患者血清CEA、CA199 水平，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療后，兩組患者血清CEA、CA199 水平均降低，且觀察組患者低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者血清CEA、CA199 水平比較（± s）

2.2 兩組患者癥狀緩解率以及控制率對(duì)比

治療后，觀察組患者癥狀總緩解率以及總控制率均高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者癥狀緩解率以及控制率比較[n（%）]

2.3 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況對(duì)比

治療后，兩組患者乏力、惡心嘔吐、食欲減退、發(fā)熱、白細(xì)胞減少等并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n（%）]

3.討論

結(jié)直腸癌是胃腸道中較為常見(jiàn)的惡性腫瘤疾病，多發(fā)于男性，40 歲以上的中老年人群居多。結(jié)直腸癌通常發(fā)生在結(jié)腸或直腸部位，具有轉(zhuǎn)移性，可隨血液循環(huán)擴(kuò)散蔓延至其他組織器官。惡性腹水通常由腫瘤引起，作為消化道腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥，多發(fā)生在晚期，受機(jī)體內(nèi)腹腔惡性腫瘤或癌性病變的影響，腹膜發(fā)生彌漫性病變，導(dǎo)致體腔液體增多，故出現(xiàn)腹水。受大量腹水的影響，易使患者出現(xiàn)腹脹、胸悶、呼吸受阻等癥狀，會(huì)嚴(yán)重限制患者正常的呼吸功能，若未得到及時(shí)有效的治療，極易危及患者的生命安全。

目前臨床針對(duì)惡性腹水的治療多以全身和局部聯(lián)合治療為主，全身化療的應(yīng)用難以控制腹腔積液的生成，在局部治療中，盡管腹腔穿刺引流腹水會(huì)降低腹水量，暫時(shí)性緩解臨床癥狀，但腹腔積液會(huì)在短時(shí)間內(nèi)再度發(fā)生。腹腔熱灌注作為局部治療方式之一，將其應(yīng)用在消化道晚期腫瘤并惡性腹水中具有一定的治療效果。直接抽腹水以及穿刺引流腹水等方式雖可有效減少腹水積量，但治標(biāo)不治本，癌性病變并未得到有效治療。由于癌細(xì)胞對(duì)于溫度變化有著較高的敏感性，堅(jiān)持以40 ～45 ℃的物理能量保證60 ～90 min 的持續(xù)性加熱效應(yīng)可有效滅殺癌細(xì)胞，而由于正常組織細(xì)胞耐熱性較癌細(xì)胞更高，故其不受損害，從而可達(dá)到治療目的。因此，腹腔熱灌注化療療法對(duì)于晚期結(jié)直腸癌引起的惡性腹水有著較好的治療效果。貝伐珠單抗作為一種單克隆抗體，可選擇性的與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子相結(jié)合，并抑制其活性，阻斷受體FIt-I 和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2 相結(jié)合，減少腫瘤血管形成，以此抑制腫瘤的持續(xù)發(fā)展，是消化道腫瘤的主要抗血管生成的靶向藥物。相關(guān)研究結(jié)果顯示，使用貝伐珠單抗聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療胃癌合并惡性腹水患者，較單純使用腹腔熱灌注，可有效調(diào)節(jié)患者的血清CEA 以及CA199 指標(biāo)，加強(qiáng)治療效果，且不會(huì)提高患者的毒性反應(yīng)。分析主要原因可能與抑制腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞瘤衍生生長(zhǎng)因子與巨石細(xì)胞移動(dòng)抑制因子表達(dá)有關(guān)。在各類消化道惡性腫瘤的治療中，貝伐珠單抗聯(lián)合各類化療藥物均可起到一定的治療效果，尤其對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療效果顯著。本研究將腹腔熱灌注時(shí)所行液體的溫度嚴(yán)格控制在43 ℃左右，在保證患者正常組織器官不會(huì)燙傷的情況下，恒溫保證了熱能效應(yīng)對(duì)癌細(xì)胞的滅殺作用，經(jīng)手術(shù)等相關(guān)對(duì)癥治療措施后，即可取得良好的預(yù)后效果。但若患者合并惡性腹水，將對(duì)臨床提出了更高的要求。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)反復(fù)放腹水可起到治療效果，但需要注意的是，隨著腹水被放出，蛋白質(zhì)的流失也隨之嚴(yán)重，將會(huì)進(jìn)一步加重患者的不良癥狀，同時(shí)腹水放出后會(huì)使腹腔內(nèi)壓降低，導(dǎo)致患者發(fā)生血壓降低等并發(fā)癥，增加了患者所承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤細(xì)胞較之正常細(xì)胞，其耐熱程度較差，當(dāng)溫度＞42 ℃后，腫瘤細(xì)胞將會(huì)發(fā)生凝固和壞死情況。在腹腔熱灌注治療中，通過(guò)溫控系統(tǒng)對(duì)溫度進(jìn)行精準(zhǔn)控制，在有效溫度的范圍內(nèi)避免損傷正常組織。胸腔引流管作為治療的引流管，因?yàn)槠淇趶捷^大，不易發(fā)生堵塞，應(yīng)用2 條引流管可實(shí)施循環(huán)灌注，保證灌注液充分和腹腔接觸，沖刷殘余的腫瘤細(xì)胞，保證了治療效果。行腹腔熱灌注時(shí)所用到的順鉑是目前臨床上常用到的熱灌注化療藥物，在局部用藥時(shí)，熱灌注可增加癌細(xì)胞膜的通透性，有助于順鉑滲透入癌細(xì)胞中，兩者聯(lián)用可增加癌細(xì)胞對(duì)高溫變化的敏感性，提高治療效果。本文結(jié)果顯示，觀察組患者CEA、CA199 水平低于對(duì)照組患者，癥狀總緩解率以及總控制率均高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。此外，雖然兩組患者乏力與白細(xì)胞減少等并發(fā)癥發(fā)生率較高，但經(jīng)過(guò)及時(shí)對(duì)癥治療后，均有所緩解，并未對(duì)患者日常生活造成明顯負(fù)面影響?？傮w來(lái)說(shuō)，在結(jié)直腸癌并惡性腹水患者中，采用貝伐珠單抗聯(lián)合腹腔熱灌注化療具有較高的安全性，可以調(diào)節(jié)患者的清CEA、CA199 指標(biāo)，疾病的控制率和緩解率均較為理想。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療結(jié)直腸癌并惡性腹水患者的效果更好，可有效緩解、控制患者的癥狀，利于促進(jìn)患者恢復(fù)。