3-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮的合成研究*

于 雪，徐小娜，柯 苗

（咸陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院 醫(yī)藥化工學(xué)院，陜西 咸陽 712000）

吲哚是一類非常重要的含氮雜環(huán)化合物，吲哚衍生物廣泛的存在于天然產(chǎn)物（如馬錢子堿、麥角堿、長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿等）[1-4]及上市藥物分子中（如鎮(zhèn)定劑利血平、治療偏頭痛的普坦類藥物等）[5-7]。因此，研究吲哚衍生物的合成方法具有重要意義。作為吲哚衍生物中具有代表性的一類，苯并吲哚衍生物的合成及應(yīng)用也得到了廣泛的關(guān)注[8-11]。但關(guān)于苯并[f]吲哚-4,9-二酮衍生物的文獻(xiàn)報(bào)道較少，其中，2013年，Sun等[12]報(bào)道用銅（II）催化萘醌與β-烯胺酮反應(yīng)，合成了苯并[f]吲哚-4,9-二酮，反應(yīng)過程中銅（II）鹽作為L(zhǎng)ewis酸和氧化催化劑。2020年，Christodoulou等[13]報(bào)道以含有1,4-萘醌基團(tuán)的4,4-二取代的4H-異惡唑-5-酮在銠催化劑存在下經(jīng)過脫羧開環(huán)/閉環(huán)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成苯并[f]吲哚-4,9-二酮。目前，苯并[f]吲哚-4,9-二酮衍生物的種類還是比較少，因此，繼續(xù)研發(fā)該類化合物的合成方法仍具有重要的研究?jī)r(jià)值。

為了研發(fā)一種3-芳基-2,3-二氫-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮衍生物的合成方法，進(jìn)而研究該類化合物的生物活性，本研究報(bào)道了3-芳基-2,3-二氫-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮（1）的合成。以2-羥基萘-1,4-二酮（2）和硝基苯乙烯衍生物（3）為原料，經(jīng)過Michael加成、硝基還原并關(guān)環(huán)，兩步反應(yīng)合成目標(biāo)化合物（1），合成路線見圖1。

圖1 3-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮（1a）的合成路線Fig.1 Synthetic route for 3-phenyl-2,3-dihydro-1H-benzo[f]indole-4,9-dione（1a）

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料與儀器

2-羥基萘-1,4-二酮（純度99%）、（E）-硝基苯乙烯（純度98%）（3a）、1-（3-甲氧苯基）-2-硝基乙烯（純度98%）（3b）、10%Pd/C（濕基），阿拉丁生物科技有限公司；柱層析硅膠（300~400目，青島海洋化工廠）；其他所有試劑均為市售分析純。

AV400型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，德國(guó)Bruker公司）；Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀（ESI源，美國(guó)Waters公司）；RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）；SHB-Ш型循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長(zhǎng)城工貿(mào)有限公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 中間體（4）的合成 2-羥基萘-1,4-二酮（2）（5mmol）和β-硝基烯3（5.5mmol）溶于二氯甲烷（10mL），攪拌均勻后滴加三乙胺（5mmol），然后室溫反應(yīng)1h，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，濃縮反應(yīng)液，硅膠柱層析分離（洗脫劑：V石油醚∶V乙酸乙酯=5∶1）。

2-羥基-3-（2-硝基-1-苯基乙基）萘-1,4-二酮（4a）：黃色固體，收率98.6%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ：8.11（d,J=7.6Hz,1H）,8.06（d,J=7.5Hz,1H）,7.76（t,J=7.5Hz,1H）,7.68（t,J=7.3Hz,1H）,7.47（d,J=7.5Hz,2H）,7.32（t,J=7.4Hz,2H）,7.28~7.24（m,1H）,5.48（dd,J=13.3,9.1Hz,1H）,5.34~5.28（m,1H）,5.15（dd,J=13.3,6.8Hz,1H）。13C NMR（100MHz,CDCl3）δ：183.73,181.17,153.26,137.55,135.47,133.33,132.64,129.01,128.30,127.87,127.24,126.37,120.83,76.38,39.68。ESI-MS[M+1]+m/z 324.12。

2-羥基-3-[1-（3-甲氧基苯基）-2-硝基乙基]萘-1,4-二酮（4b）:黃色固體，收率92.1%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ：8.11（d,J=7.6Hz,1H）,8.06（d,J=7.6Hz,1H）,7.79~7.74（m,1H）,7.68（t,J=7.1Hz,1H）,7.23（t,J=8.0Hz,1H）,7.04（dd,J=11.7,4.9Hz,2H）,6.79（dd,J=8.2,2.1Hz,1H）,5.47（dd,J=13.4,9.0Hz,1H）,5.32~5.25（m,1H）,5.14（dd,J=13.4,6.8Hz,1H）,3.78（s,3H）。13C NMR（100MHz,CDCl3）δ：183.69,181.16,159.91,153.29,138.99,135.45,133.32,132.64,129.99,129.02,127.25,126.36,120.71,120.54,114.38,112.94,76.32,55.26,39.63。ESI-MS[M+1]+m/z 354.13。

1.2.2 目標(biāo)化合物（1）的合成 N2保護(hù)下，將中間體4（0.5mmol）溶于甲醇（8mL），攪拌均勻后加入10%的Pd/C（20mg），然后用H2置換體系中的N23次，隨后在H2氛圍下反應(yīng)8h，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，減壓抽濾，濾液減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析分離純化（洗脫劑：V石油醚∶V乙酸乙酯=5∶1）。

3-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮（1a）：紫色固體，收率43.3%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ：8.00（d,J=1.1Hz,1H）,7.98（d,J=1.1Hz,1H）,7.65（td,J=7.6,1.1Hz,1H）,7.56（td,J=7.5,1.1Hz,1H）,7.37~7.27（m,4H）,7.25~7.18（m,1H）,5.24（brs,1H）,4.69（dd,J=11.8,5.9Hz,1H）,4.24~4.15（m,1H）,3.80~3.72（m,1H）。13C NMR（100MHz,CDCl3）δ：180.33,179.59,153.20,142.97,134.63,134.53,131.65,131.58,128.81,127.25,127.08,126.02,125.62,121.22,55.35,46.31。ESI-MS[M+1]+m/z 276.13。

3-（3-甲氧基苯基）-2,3-二氫-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮（1b）：淡紅色固體，收率為47.1%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ：8.01（d,J=1.1Hz,1H）,7.98（d,J=1.1Hz,1H）,7.66（td,J=7.6,1.1Hz,1H）,7.56（td,J=7.5,1.1Hz,1H）,7.33~7.27（m,1H）,7.24~7.16（m,3H）,7.11~7.05（m,1H）,5.21（brs,1H）,4.67~4.61（m,1H）,4.27~4.19（m,1H）,3.81（s,3H）,3.84~3.75（m,1H）。13C NMR（100MHz,CDCl3）δ：181.72,178.44,156.29,147.54,138.65,134.76,131.43,131.02,128.85,127.56,127.11,126.32,123.65,119.42,77.19,56.89,47.50。ESI-MS[M+1]+m/z 306.16。

2 結(jié)果與討論

2.1 中間體（4a）的合成

在三乙胺堿性條件下，2-羥基萘-1,4-二酮（2）和（E）-硝基苯乙烯（3a）發(fā)生Michael加成反應(yīng)制備中間體2-羥基-3-（2-硝基-1-苯基乙基）萘-1,4-二酮（4a），反應(yīng)中溶劑、物料比、反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率具有重要影響，考察結(jié)果見表1。

表1 反應(yīng)條件對(duì)中間體4a收率的影響Tab.1 Effect of reaction conditions on the yield of compound 4a

首先，固定物料比n3a∶n2=1.0∶1、反應(yīng)時(shí)間2h，在該條件下考察反應(yīng)溶劑對(duì)中間體4a收率的影響。

2.1.1 溶劑的選擇 由表1（Entry 1,2,3,4）發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)在4種溶劑中均可以進(jìn)行，而在二氯甲烷中反應(yīng)，中間體4a收率最高，達(dá)到92.5%（Entry 4），因此，確定適宜的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷。

2.1.2 物料比的確定 在二氯甲烷溶劑中，固定反應(yīng)時(shí)間為2h，考察物料比的影響。由表1（Entry 4,5,6）發(fā)現(xiàn)，考慮到后處理難易程度，選擇化合物3a過量（硝基烯3a與產(chǎn)物極性差異大，化合物2與產(chǎn)物極性接近，反應(yīng)結(jié)束后柱層析純化，過量的3a容易除去），發(fā)現(xiàn)增加3a的用量，當(dāng)物料比n3a∶n2=1.1∶1時(shí)，產(chǎn)物收率明顯增加到98.6%（Entry 5），而繼續(xù)增加3a用量為n3a∶n2=1.2∶1時(shí)，產(chǎn)物收率沒有明顯變化，因此，選擇適宜的物料比為n3a∶n2=1.1∶1。

2.1.3 反應(yīng)時(shí)間的確定 在確定好溶劑和物料比后，考察反應(yīng)時(shí)間（Entry 6,7,8,9），發(fā)現(xiàn)縮短反應(yīng)時(shí)間為1h，中間體4a收率明顯降低為83.9%，而增加反應(yīng)時(shí)間為3和4h，中間體4a收率沒有明顯增加，因此，確定適宜的反應(yīng)時(shí)間為2h。

最終確定該Michael加成反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為：反應(yīng)溶劑為二氯甲烷；物料比為n3a∶n2=1.1∶1；反應(yīng)時(shí)間為2h。

2.2 產(chǎn)物（1a）的合成

中間體2-羥基-3-（2-硝基-1-苯基乙基）萘-1,4-二酮（4a）在Pd/C加氫條件下經(jīng)歷兩步反應(yīng)過程，首先是硝基被還原為伯胺，由于萘醌結(jié)構(gòu)上的2-位羥基可以發(fā)生酮與烯醇的互變，然后伯胺作為親核試劑進(jìn)攻羰基碳，隨后經(jīng)歷脫水過程，得到目標(biāo)產(chǎn)物3-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮（1a）。該還原反應(yīng)過程中使用Pd/C，具有一定的危險(xiǎn)性，所以首先需要注意加料順序，加入反應(yīng)物和溶劑后再加入Pd/C，此過程需要在N2保護(hù)下進(jìn)行。加完P(guān)d/C后，撤去N2，然后用H2置換3次，目的是除去體系中的N2和溶劑中溶解的少量空氣，從而增加還原反應(yīng)的效率。

在該還原反應(yīng)過程中，反應(yīng)時(shí)間是影響產(chǎn)物（1a）收率的主要因素，對(duì)反應(yīng)時(shí)間的考察結(jié)果見表2。

表2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物（1a）收率的影響Tab.2 Effect of reaction time on the yield of product（1a）

由表2可知，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為5h，產(chǎn)物（1a）收率只有21.6%（Entry 1），增加反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)物收率明顯提高，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為8h時(shí)，收率提高至43.3%（Entry 3），繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，收率沒有明顯變化（Entry 4,5）。因此，確定最佳反應(yīng)時(shí)間為8h。

2.3 中間體（4a）及產(chǎn)物（1a）結(jié)構(gòu)表征分析

對(duì)中間體（4a）的1H NMR進(jìn)行分析（圖2）：δ 8.11處雙重峰、δ8.06處雙重峰、δ7.76處三重峰、δ 7.68處三重峰、δ7.47處雙重峰、δ7.32處三重峰,δ 7.28~7.24處三重峰，峰面積積分合計(jì)為9H，歸屬為芳香氫；δ5.48處，dd峰，偶合常數(shù)分別為J=13.3Hz、9.1Hz，積分為1H，歸屬為硝基相連接的亞甲基氫；δ 5.34~5.28，多重峰，積分為1H，歸屬為苯環(huán)連接的次甲基氫；δ5.15處，dd峰，偶合常數(shù)分別為J=13.3Hz、6.8Hz積分為1H，歸屬為硝基相連接的亞甲基氫。對(duì)中間體（4a）的13C NMR進(jìn)行分析（圖3）：δ183.73和181.17為萘醌結(jié)構(gòu)上的兩個(gè)羰基碳信號(hào)；δ153.26,137.55,135.47,133.33,132.64,129.01,128.30,127.87,127.24,126.37,120.83，均為萘醌和苯環(huán)碳信號(hào)；δ 76.38為與硝基相連接的亞甲基碳信號(hào)；δ39.68為與苯環(huán)相連接的次甲基碳信號(hào)。再結(jié)合質(zhì)譜數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明結(jié)構(gòu)的正確性。

圖2 中間體（4a）的核磁共振氫譜Fig.2 1H NMR of compound（4a）

圖3 中間體（4a）的核磁共振碳譜Fig.3 13C NMR of compound（4a）

對(duì)產(chǎn)物（1a）的1H NMR進(jìn)行分析（圖4）：δ8.00處d峰、δ7.98處d峰、δ7.65處td峰、δ7.56處td峰、δ7.37~7.27處多重峰、δ7.25~7.18處多重峰，峰面積積分合計(jì)為9H，歸屬為芳香氫；δ5.24處寬峰，積分1H，歸屬為吡咯NH；δ4.69處的dd峰，偶合常數(shù)分別為J=11.8,5.9Hz，積分為1H，歸屬為吡咯亞甲基氫；δ4.24~4.15處多重峰，積分為1H，歸屬為與苯環(huán)相連接的次甲基氫；δ3.80~3.72處多重峰，積分為1H，歸屬為吡咯亞甲基氫。對(duì)產(chǎn)物（1a）的13C NMR進(jìn)行分析（圖5）：δ180.33和179.59為萘醌結(jié)構(gòu)上的兩個(gè)羰基碳信號(hào)；δ153.20,142.97,134.63,134.53,131.65,131.58,128.81,127.25,127.08,126.02,125.62,121.22，均為萘醌和苯環(huán)碳信號(hào)；δ55.35為吡咯亞甲基碳信號(hào)；δ46.31為與苯環(huán)相連接的次甲基碳信號(hào)。

圖4 產(chǎn)物（1a）的核磁共振氫譜Fig.4 1H NMR of target compound（1a）

圖5 產(chǎn)物（1a）的核磁共振碳譜Fig.5 13C NMR of target compound（1a）

2.4 反應(yīng)底物拓展

對(duì)于反應(yīng)底物拓展研究發(fā)現(xiàn)，在最佳反應(yīng)條件下，2-羥基萘-1,4-二酮（2）和1-（3-甲氧苯基）-2-硝基乙烯（3b）發(fā)生Michael加成反應(yīng)得到2-羥基-3-[1-（3-甲氧基苯基）-2-硝基乙基]萘-1,4-二酮（4b），收率為92.1%。中間體（4b）再經(jīng)過Pd/C加氫反應(yīng)，得到3-（3-甲氧基苯基）-2,3-二氫-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮（1b），收率為47.1%。

3 結(jié)論

在三乙胺堿性條件下，2-羥基萘-1,4-二酮（2）和（E）-硝基苯乙烯（3a）發(fā)生Michael加成反應(yīng)制備中間體2-羥基-3-（2-硝基-1-苯基乙基）萘-1,4-二酮（4a），再經(jīng)過Pd/C加氫反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物3-苯基-2,3-二氫-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮（1a），并分別對(duì)兩步反應(yīng)條件進(jìn)行了考察，確定該Michael加成反應(yīng)的適宜條件為：溶劑為二氯甲烷，物料比為n3a∶n2=1.1∶1，反應(yīng)時(shí)間為2h，還原反應(yīng)時(shí)間為8h。對(duì)該反應(yīng)工藝的底物拓展發(fā)現(xiàn)，1-（3-甲氧苯基）-2-硝基乙烯（3b）同樣適用于該反應(yīng)條件，可以得到較高收率的產(chǎn)物。該合成方法為3-芳基-2,3-二氫-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮的合成提供了可行的方法，并為苯并[f]吲哚母核活性化合物的開發(fā)提供大量結(jié)構(gòu)新穎的化合物分子，具有較高的應(yīng)用價(jià)值。