強直性肌營養(yǎng)不良6 例心臟表現(xiàn)及文獻復習

徐玲，王方芳，馮新恒，張媛，唐熠達

強直性肌營養(yǎng)不良是一類罕見的由核苷酸序列不穩(wěn)定擴增導致的常染色體顯性遺傳性疾病，其患病率約為12/100 000[1]，多以神經(jīng)肌肉受累為主，可表現(xiàn)為肌強直、肌無力、肌萎縮，同時也可累及多系統(tǒng)導致退行性變，常見的有心臟、呼吸、內分泌、眼、消化系統(tǒng)等[2]。強直性肌營養(yǎng)不良常因個體臨床表現(xiàn)和癥狀輕重程度的極大差異，給臨床診斷造成了困難，但隨著肌肉活體組織檢查技術的推廣及基因檢測技術的改進，通過肌電圖、病理及基因等輔助檢查，診斷率在逐漸提升。但對該類疾病臨床表現(xiàn)的認知和標準化的診斷思路依然是臨床醫(yī)生的重要課題[1]。

心臟受累在該疾病中較為常見，以年輕患者為主，多表現(xiàn)為心律失常及傳導系統(tǒng)阻滯[3]，也是該類患者猝死的主要原因[4-8]，但鑒于患者多就診于神經(jīng)內科，心臟受累易被忽視。本研究回顧了北京大學第三醫(yī)院2012 年至2019 年診斷6 例強直性肌營養(yǎng)不良患者心臟受累的情況，并結合文獻報道如下。

1 資料與方法

研究對象：選取北京大學第三醫(yī)院自2012 年1月至2019 年1 月收治的6 例強直性肌營養(yǎng)不良患者（依據(jù)患者入院時間，分別描述為病例1 至病例6），均符合強直性肌營養(yǎng)不良診斷標準[1,9]。

輔助檢查：（1）心電圖及24 小時動態(tài)心電圖；（2）超聲心動圖；（3）肌酸激酶的檢測；（4）肌電圖檢查；（5）常規(guī)染色、免疫組化染色、電鏡檢查等。

統(tǒng)計學方法：所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 26.0 版本進行分析處理。對所有數(shù)據(jù)進行描述性分析，鑒于本研究樣本量小于50，計量資料采用Shapiro-Wilk 進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示,不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示。

2 結果

2.1 6 例強直性肌營養(yǎng)不良患者的主要臨床癥狀

6 例患者中男性1 例，女性5 例，中位年齡50.5（33.8，56.5）歲，中位病程為9.0（5.0，13.5）年。6 例患者均為隱匿性起病，慢性病程。其中3 例有可疑肌病家族史，均無猝死相關病史及家族史。

主要臨床癥狀：6 例患者中，4 例首發(fā)癥狀表現(xiàn)為進行性四肢無力，1 例腰部無力伴行走困難，1 例下肢無力；主要體征表現(xiàn)均有肢體肌力下降，其中遠端重于近端者3 例，近端、遠端相似者3 例，伴呼吸肌受累者1 例。5 例肌肉萎縮患者中3 例可見典型“斧頭面”表現(xiàn)，4 例累及四肢肌肉，3 例累及雙側咬肌、顳肌，1 例累及雙側胸鎖乳突肌。其他系統(tǒng)受累方面：4 例出現(xiàn)白內障，4 例出現(xiàn)內分泌系統(tǒng)受累，以糖耐量異常、結節(jié)性甲狀腺腫、脫發(fā)為主要表現(xiàn)；3 例出現(xiàn)消化系統(tǒng)受累，表現(xiàn)為便秘、膽囊結石。

心臟基礎疾?。? 例患者中有1 例（病例5）既往有高血壓、陳舊性心肌梗死、陣發(fā)性心房顫動病史。臨床表現(xiàn)方面：6 例患者中有2 例（病例1、病例6）間斷性心悸伴頭暈。

2.2 輔助檢查方面

6 例強直性肌營養(yǎng)不良患者心電圖及24 小時動態(tài)心電圖檢測結果（表1）：6 例患者均完成心電圖檢查，其中2 例存在傳導阻滯（病例1：一度房室傳導阻滯，左前分支傳導阻滯；病例6：室內傳導阻滯），平均PR 間期為181.3 ms，校正QT 間期為428.3 ms，其中1 例（病例1）PR 間期延長，2 例（病例4、病例6）校正后QT 間期大于450 ms。5 例患者行24 小時動態(tài)心電圖，提示1 例（病例4）存在快速性室上性心律失常；1 例（病例6）存在頻發(fā)室性早搏伴室性早搏二聯(lián)律、三聯(lián)律，該例患者因心悸、頭暈在院內心電監(jiān)護顯示持續(xù)性室性心動過速，給予同步電復律后轉復為竇性心律伴頻發(fā)室性早搏，同時合并室內傳導阻滯。

表1 6 例強直性肌營養(yǎng)不良患者心電圖及24 小時動態(tài)心電圖檢測結果

6 例強直性肌營養(yǎng)不良患者超聲心動圖結果（表2）：除病例3 外，其余5 例患者均完成超聲心動圖檢查。（1）心臟結構方面：1 例患者（病例5，既往合并心血管基礎疾病）存在左心房、左心室增大，余心臟結構大致正常。（2）心臟功能方面：5 例患者左心室收縮功能均正常，其中3 例（病例1、病例4、病例5）伴舒張功能減退。而病例6 因快速性室性心律失常進一步行心肌核素檢查未見明顯缺血表現(xiàn)，但左心室近心尖、前側壁近心尖室壁運動稍減弱。

表2 6 例強直性肌營養(yǎng)不良患者超聲心動圖檢查結果*

肌酸激酶檢測：6 例患者中3 例肌酸激酶升高，分別為病例1（485 U/L），病例2（191 U/L），病例6（678 U/L）。

肌電圖檢查：6 例患者均發(fā)現(xiàn)肌源性損害伴強直性放電。

肌肉活檢病理檢查：1 例患者（病例6）外院結果可見肌纖維萎縮、肥大及顯著核內移表現(xiàn)；3 例患者（病例1～3）在我院行肌肉活檢，均可見肌纖維萎縮（圖1），2 例伴假性肥大，2 例伴核內移。常規(guī)染色：還原型輔酶I 四唑氮還原酶（NADH-TR）染色提示2 例患者萎縮纖維以Ⅰ型纖維為主伴Ⅱ型纖維增生，另1 例患者Ⅰ、Ⅱ型纖維呈均勻性分布；過碘酸雪夫（PAS）染色可見1 例患者糖原成分輕度增高。電鏡檢查：1 例患者（病例1 ）可見核內移表現(xiàn)，少數(shù)肌纖維肌漿內可見線粒體輕度增多伴肌質網(wǎng)輕度擴張，偶見肌膜下溶酶體增多；1 例患者（病例2）可見部分肌原纖維解離伴灶狀溶解破壞，肌膜下為著，偶見溶酶體增多，偶見核內移；另1 例患者（病例3）見肌纖維內肌質網(wǎng)增多，偶見肌原纖維破壞，肌原纖維間及肌膜下糖原明顯增多，可見肌膜下少量溶酶體，間質個別淋巴細胞浸潤。免疫組化染色：3 例患者Dys、Dys1、Dys2、Dys3、α-Sarcoglycan、Dysferlin 染色均顯示膜蛋白表達正常。

圖1 強直性肌營養(yǎng)不良患者肌肉病理表現(xiàn)

基因篩查：6 例患者中有1 例（病例4）行基因篩查，發(fā)現(xiàn)強直性肌營養(yǎng)不良蛋白激酶基因突變陽性，診斷為強直性肌營養(yǎng)不良1 型。

2.3 治療

6 例患者均予改善代謝，營養(yǎng)肌肉等對癥支持治療，癥狀改善后出院。

3 討論

2018 年心血管疾病死亡占我國城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，推算心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)約3.3 億[10]，因此對心血管疾病的關注和早期防治是我國健康管理的重中之重。神經(jīng)肌肉疾病累及心臟易被臨床忽視，其中強直性肌營養(yǎng)不良患者易合并心臟受累[3]，這可能與繼發(fā)脂質浸潤、間質纖維化、心肌肥厚相關[11-14]，心臟受累可發(fā)生在原發(fā)疾病的任一階段，且由于累及神經(jīng)肌肉導致活動量受限，多無明顯呼吸困難、胸悶、心悸等心臟相關主訴，所以定期的心臟篩查對于這類患者不可或缺。

根據(jù)受累基因的不同，強直性肌營養(yǎng)不良被分為1 型和2 型。心律失常及傳導系統(tǒng)阻滯是該類患者心臟受累的主要表現(xiàn)[2-3,6,12]，以PR 間期及校正后QT 間期延長最多見，提示存在傳導系統(tǒng)阻滯和心室復極異常。強直性肌營養(yǎng)不良1 型患者多表現(xiàn)為緩慢性心律失常，2 型則以快速性心律失常為主，但心房顫動多見于1 型患者[15]。上述異常的出現(xiàn)可能與傳導系統(tǒng)纖維脂肪浸潤、自主神經(jīng)功能異常、離子通道異常相關[16-19]。

對強直性肌營養(yǎng)不良患者進行有創(chuàng)電生理檢查發(fā)現(xiàn)彌漫的傳導減慢，以H-V 間期延長為突出表現(xiàn)，而且隨著隨訪時間的延長顯著提升，提示心臟受累呈進行性發(fā)展[4-5]。而體表標準導聯(lián)心電圖正常與否與H-V 間期延長并不明確相關，故即使在體表心電圖正常的患者中行有創(chuàng)電生理檢查同樣有意義[4]。信號平均疊加心電圖（signal-averaged ECG，SAECG）是另一有效評價方式，研究發(fā)現(xiàn)部分強直性肌營養(yǎng)不良患者伴隨新發(fā)SA-ECG 異常，且其與H-V間期延長顯著相關[5]。

鑒于患者高猝死風險[3-4,6]，加強對強直性肌營養(yǎng)不良患者的心律評估至關重要。既往認為緩慢性心律失常是該類患者心原性猝死的主要原因[11]，但近年研究發(fā)現(xiàn)，異位節(jié)律也是該類患者發(fā)生猝死的獨立危險因素[6]，并日益多見，而對存在緩慢性心律失常或單純H-V 間期延長的患者預防性植入起搏器，亦無法杜絕猝死的發(fā)生，提示快速性心律失常也是該類患者猝死的重要原因[4]，但預防性植入心律轉復除顫器（ICD）是否使患者明確獲益尚無定論。

心臟影像學方面，該類患者超聲心動圖表現(xiàn)并不特異，結合既往研究[2,12]，與正常人群相比，強直性肌營養(yǎng)不良患者左心室射血分數(shù)無明顯差異，但左心室質量指數(shù)有下降趨勢，且左心室致密化不全更常見，這可能與纖維脂肪浸潤相關，同時該類患者常表現(xiàn)舒張功能不全，考慮可能源于心肌退行性變及原發(fā)疾病導致肌肉松弛能力下降。至于心臟磁共振成像檢查，釓延遲現(xiàn)象可以提示該類患者心外膜下纖維化，且該處及鄰近心肌的細胞外容積明顯擴大[11,13]。故心臟磁共振成像可以敏銳地判斷早期纖維化，對疾病的早期診斷提供幫助。

定期全面的心臟篩查可以及早發(fā)現(xiàn)心臟結構及功能異常，治療方面除對癥支持外，主要集中于預防猝死，應對每一位患者進行植入心臟起搏器及ICD 的指征評估，近年有研究提示心房內間隔巴赫曼束起搏較右心耳起搏可以顯著縮短心房電機械延遲，從而減少室上性心律失常風險[20]。但該類患者行器械治療明確指征及術式選擇仍有待進一步探究。

本研究報道的6 例強直性肌營養(yǎng)不良患者中有4 例合并心臟異常，以心律失常及傳導阻滯為主要表現(xiàn)，與既往文獻報道相符，其中1 例患者（病例5）存在心臟結構異常及舒張功能減退，回顧該患者病史，肌病病程約10 年，但心臟原發(fā)病方面高血壓20 余年，長期未規(guī)律監(jiān)測及控制，并分別于10 年前和4 年前出現(xiàn)心肌梗死，結合患者超聲心動圖表現(xiàn)，不除外上述異常與高血壓及陳舊性心肌梗死相關。遺憾的是6 例患者均未行電生理及心臟磁共振成像等檢查，限制了對其心臟受累情況的進一步評估及對相關病因的分析。其中1 例患者存在持續(xù)性室性心律失常，轉復后合并傳導系統(tǒng)阻滯，建議患者予ICD 治療但反復勸說無效。提示應加強對此類患者的健康宣教，除定期評估神經(jīng)肌肉疾病外，應予緊密的心臟隨訪，預防猝死的發(fā)生。

致謝：感謝北京大學第三醫(yī)院病理科鄭丹楓醫(yī)師、蘇靜醫(yī)師為本研究提供的肌肉病理檢查方面的支持

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突