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    海博麥布治療原發(fā)性高膽固醇血癥的有效性和安全性:多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照Ⅲ期臨床研究

    2022-08-02 09:03:00陳紀言張宇輝肖文良魏琰郭小梅齊麗彤董吁鋼趙水平周淑嫻丁春華黃愷陳晞明陳曉平楊新春霍勇
    中國循環(huán)雜志 2022年7期
    關(guān)鍵詞:血脂研究

    陳紀言,張宇輝,肖文良,魏琰,郭小梅,齊麗彤,董吁鋼,趙水平,周淑嫻,丁春華,黃愷,陳晞明,陳曉平,楊新春,霍勇

    血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD)的重要危險因素[1],而我國35 歲以上人群的血脂異?;疾÷矢哌_34.7%[2]。此外,我國成年人中ASCVD 高危人群占9.4%,其中74.5%的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平未達標,但未達標人群僅有5.5%接受治療[3]。可見,目前我國成年人的血脂異?;疾÷矢?、血脂水平達標率低、治療率低。他汀類藥物為指南推薦的降低膽固醇的首選藥物[4-5],但部分患者可能有禁忌證或不完全耐受,因此需要其他安全性高、適合長期服用的降脂藥物。

    海博麥布是一種選擇性膽固醇吸收抑制劑,能夠抑制外源性膽固醇的吸收[6]。Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示海博麥布5 mg/d、10 mg/d、20 mg/d 治療8 周均可顯著降低LDL-C 水平,各劑量組原發(fā)性高膽固醇血癥患者耐受性良好,不良事件發(fā)生率低(文章待發(fā)表)。在此基礎(chǔ)上,開展了該項Ⅲ期臨床試驗,旨在進一步評估海博麥布治療原發(fā)性高膽固醇血癥的療效和安全性。

    1 資料與方法

    1.1 研究對象

    本研究為多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照試驗(中國臨床試驗注冊中心:CTR20150787),分為兩個階段:治療評價期(12 周)和延伸期(40 周)。納入2016 年4 月至2018 年7 月全國32 家臨床試驗中心確診的原發(fā)性高膽固醇血癥患者。入選標準:(1)原發(fā)性高膽固醇血癥,LDL-C 在3.36~4.88 mmol/L(130~189 mg/dl);(2)年齡18~75 歲;(3)6周內(nèi)未接受他汀類等降脂藥物治療;(4)能理解并自愿簽署知情同意書。主要排除標準:(1)純合子家族性高膽固醇血癥;(2)嚴重肝、肺、腎等重要臟器病變,或臨床嚴重內(nèi)分泌疾?。唬?)確診為糖尿病,且年齡大于40 歲或合并心血管危險因素;(4)未良好控制的高血壓[收縮壓≥160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥100 mmHg];(5)入組前3 個月內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗;(6)有依折麥布不耐受史,或?qū)2湶技鞍参縿┛赡苓^敏,或?qū)ρ芯坑杏绊懙钠渌麌乐剡^敏史;(7)因其他情況研究者認為不宜參加本次研究。

    本研究已獲得各中心倫理委員會的批準,審查編號為(2015)藥物注冊第(55)號,所有患者在入組前均簽署知情同意書。

    1.2 隨機分組和治療方法

    采用中央隨機系統(tǒng)將患者按2:1 隨機分為試驗組和對照組。研究分組對患者和治療評價者均設(shè)盲。治療評價期,試驗組和對照組分別口服海博麥布(浙江海正藥業(yè)股份有限公司)或安慰劑(海博麥布模擬劑)20 mg,每日1 次。延伸期,兩組均口服海博麥布20 mg,每日1 次。

    1.3 觀察指標

    主要療效評價終點為治療后第12 周LDL-C 較基線的變化率。次要療效評價終點包括:(1)治療后第2、4、8 周LDL-C 較基線的變化率;(2)治療后第2、4、8、12 周非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、載脂蛋白B(Apo B)和載脂蛋白AI(Apo AI)較基線的變化率;(3)第12、18、24、38、52 周LDL-C、non-HDL-C、HDL-C、TC、TG、Apo B和Apo AI 的測量值。血脂指標由昆皓睿誠醫(yī)藥研發(fā)(北京)有限公司中心實驗室測定。記錄治療評價期和延伸期的不良事件發(fā)生情況,并由研究者評估不良事件與藥物的相關(guān)性,其中判定為“肯定相關(guān)/很可能相關(guān)/可能相關(guān)”的不良事件即為不良反應(yīng)。

    1.4 樣本量計算

    根據(jù)Ⅱ期研究結(jié)果,治療8 周時試驗組LDL-C較基線的變化率為(-17.04±11.58)%,對照組較基線的變化率為(-1.69±10.81)%,兩組合并的標準差約為13%。取試驗組與對照組變化率的差值為16%,兩組合并的標準差為15%,優(yōu)效性界值取10%,α=0.05,Power=90%,試驗組與對照組的比例為2:1,考慮20%脫落率,估計本試驗樣本量為試驗組240 例,對照組120 例。

    1.5 分析數(shù)據(jù)集

    根據(jù)意向性分析原則,全分析集(FAS)包括隨機化入組后至少使用1 次藥物的所有患者。FAS 用于療效分析,主要療效指標缺失時,采用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法進行填補。安全性分析集(SS)包括所有接受過至少1 次研究藥物給藥且至少有1 次安全性指標記錄的患者。SS 將用于不良事件分析。

    1.6 統(tǒng)計學方法

    采用SAS 9.4 軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標準差表示,兩組間比較采用獨立樣本t檢驗;不符合正態(tài)分布者采用中位數(shù)(P25,P75)表示,兩組間比較采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料以例(%)表示,組間比較采用卡方檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié)果

    2.1 患者納入情況(圖1)

    圖1 海博麥布治療原發(fā)性高膽固醇血癥Ⅲ期臨床試驗流程圖

    本研究共篩選了1 126 例原發(fā)性高膽固醇血癥患者,符合納入標準的374 例隨機分為試驗組(n=249)和對照組(n=125)。剔除1 例未用藥者,F(xiàn)AS 包括試驗組248 例和對照組125 例。兩組各有6 例無安全性評價,SS 包括試驗組242 例和對照組119 例。治療評價期結(jié)束后,共有303 例患者同意進入延伸期研究,其中試驗組204 例,對照組99 例。剔除1 例未用藥者,F(xiàn)AS 包括試驗組203 例和對照組99 例,SS 與FAS 人群相同。

    2.2 兩組患者的基線特征比較(表1)

    表1 兩組患者的基線特征比較()

    表1 兩組患者的基線特征比較()

    注:LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇;non-HDL-C:非高密度脂蛋白膽固醇;HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇;TC:總膽固醇;TG:甘油三酯;Apo B:載脂蛋白B;Apo AI:載脂蛋白AI。與對照組比較 **P<0.01

    試驗組和對照組的性別、民族、年齡、體重指數(shù)、既往史(高血壓、主動脈粥樣硬化、高脂血癥、糖尿病、既往使用調(diào)脂藥物)的差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)?;€血脂水平中,試驗組的LDL-C、non-HDL-C、TC 和Apo B 水平均高于對照組(P均<0.01),HDL-C、TG 和Apo AI 水平的兩組差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。

    2.3 兩組患者的療效比較

    2.3.1 兩組患者在治療評價期血脂水平較基線的變化率(圖2)

    圖2 治療評價期(第2、4、8、12 周)兩組的直接LDL-C(2A)、non-HDL-C(2B)、HDL-C(2C)、TC(2D)、TG(2E)、Apo B(2F)、Apo AI(2G)水平較基線的變化率

    治療12 周時,試驗組LDL-C 較基線的變化率為(-10.23 ± 13.58)%,對照組為(4.34 ±15.88)%,兩組的差值為(-14.57 ± 1.58)%,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。治療2、4、8 周時,兩組LDL-C 較基線變化率的差異也均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01);治療2、4、8、12 周時,兩組non-HDL-C、TC 和Apo B 較基線變化率的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01~0.05),HDL-C 和Apo AI 較基線變化率的差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05),兩組TG 較基線變化率的差異在治療后2、4、8 周時有統(tǒng)計學意義(P均<0.05),但第12 周時差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

    2.3.2 兩組患者在延伸期的血脂指標測量值(圖3)

    圖3 延伸期(第12、18、24、38、52 周)兩組的LDL-C(3A)、non-HDL-C(3B)、HDL-C(3C)、TC(3D)、TG(3E)、Apo B(3F)、Apo AI(3G)水平

    延伸期內(nèi)兩組的血脂水平逐漸趨于穩(wěn)定。試驗組的LDL-C、non-HDL-C 和TC 水平相較治療12周時有進一步的小幅度下降,HDL-C、TG 和Apo B水平與12 周時基本一致,Apo AI 水平較治療12 周時略有上升。對照組的LDL-C、non-HDL-C、TC和Apo B 水平較治療12 周時明顯下降,HDL-C 和Apo AI 水平較治療12 周時上升,TG 水平24、38、52 周較治療12 周時下降。

    2.4 兩組患者的安全性評價

    2.4.1 兩組患者在治療評價期的不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率(表2、表3)

    表2 治療評價期兩組患者不良事件發(fā)生情況(發(fā)生率>2%)

    表3 治療評價期兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

    試驗組有111 例(45.87%,231 例次)發(fā)生不良事件,其中導(dǎo)致中止試驗的不良事件為3 例(1.24%,3 例次),與研究藥物有關(guān)的不良事件11 例(4.55%,22 例次);嚴重不良事件6 例(2.48%,6 例次),此6例判斷均與研究藥物無關(guān)。對照組有52例(43.70%,108 例次)發(fā)生不良事件,其中導(dǎo)致中止試驗的不良事件為4 例(3.36%,4 例次),與研究藥物有關(guān)的不良事件10 例(8.40%,12 例次);嚴重不良事件1 例(0.84%,2 例次),此例判斷與研究藥物無關(guān)。試驗組最常見的不良反應(yīng)為乏力和腹瀉,未發(fā)生導(dǎo)致患者中止試驗的不良反應(yīng)。兩組均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng),無患者因嚴重不良事件而死亡。

    2.4.2 兩組患者在延伸期的不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率(表4、5)

    表4 延伸期兩組患者不良事件發(fā)生情況(發(fā)生率>3%)

    試驗組有126 例(62.07%,295 例次)發(fā)生不良事件,其中導(dǎo)致中止試驗的不良事件為6 例(2.96%,6 例次),與研究藥物有關(guān)的不良事件9 例(4.43%,10 例次);嚴重不良事件 8 例(3.94%,8 例次),此8例判斷均與研究藥物無關(guān)。對照組有58例(58.59%,161 例次)發(fā)生不良事件,其中導(dǎo)致中止試驗的不良事件為1 例(1.01%,1 例次),與研究藥物有關(guān)的不良事件7 例(7.07%,10 例次);未發(fā)生嚴重不良事件。試驗組最常見的不良反應(yīng)為腹瀉;1 例(0.49%)患者因腹部不適中止試驗。試驗期間,未發(fā)生導(dǎo)致死亡的不良事件。相對治療于評價期,在延伸期未發(fā)現(xiàn)與海博麥布可能相關(guān)的新的或加重的不良事件。

    表5 延伸期兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

    3 討論

    與LDL-C 升高相關(guān)的血脂異常是ASCVD 發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素,國內(nèi)外指南均推薦以LDL-C 為首要干預(yù)靶點[5]。他汀類藥物治療LDL-C 的總體達標率不足40%[1,7],且大劑量他汀治療可能引起肝功能異常、肌病、新發(fā)糖尿病等不良反應(yīng)[4-5]。

    海博麥布是中國首個自主研發(fā)的新型選擇性膽固醇吸收抑制劑,于2021 年6 月獲批。它與依折麥布的作用靶點相同,通過作用于小腸絨毛刷狀緣上膽固醇攝取與吸收的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運蛋白NPC1L1 而抑制食物和膽汁中膽固醇的吸收,從而減少小腸中的膽固醇向肝臟轉(zhuǎn)運,降低肝臟膽固醇貯量,加速膽固醇的清除[6]。海博麥布與依折麥布的藥物結(jié)構(gòu)不同,其結(jié)構(gòu)中改變的羥基使該藥物更易與葡萄糖醛酸結(jié)合,提高了葡萄糖醛酸化轉(zhuǎn)化率[6,8]。海博麥布為肝腎雙通道排泄,其隨尿液排出的比例(16.39%)高于依折麥布(11%)[8-9]。且作用機制與他汀類藥物協(xié)同互補,聯(lián)合應(yīng)用可以進一步實現(xiàn)血脂達標。對于他汀類藥物治療后血脂水平仍未達標的患者,國內(nèi)外指南均推薦首選聯(lián)用膽固醇吸收抑制劑治療[4,10],高風險患者更推薦起始治療即啟動他汀聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑[11]。

    本研究結(jié)果顯示,與安慰劑相比,海博麥布可顯著降低原發(fā)性高膽固醇血癥患者的LDL-C、non-HDL-C、TC、和Apo B 水平,且具有良好的長期安全性和耐受性。海博麥布單藥治療12 周后,LDL-C水平較基線的變化率為(-10.23±13.58)%,顯著優(yōu)于對照組(4.34 ± 15.88)%。這一結(jié)果與2017 年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會指南中報道的依折麥布有效性相似(降低LDL-C 10%~18%)[12]。試驗組的non-HDL-C、TC 和Apo B 較基線的變化率也優(yōu)于對照組。Apo B 與LDL-C 水平呈正相關(guān),兩者具有相似的臨床意義,同時測定有助于評估調(diào)脂治療的效果;而non-HDL-C 是除HDL-C 以外其他脂蛋白中所含膽固醇的總和,可作為ASCVD 及其高危人群的預(yù)防和治療時降血脂的次要目標[5]。本研究中海博麥布20 mg 治療同時降低了TC、non-HDL-C、LDL-C 和Apo B 水平,表明海博麥布可以改善多種血脂指標。但HDL-C、Apo AI 水平,兩組的差異無統(tǒng)計學意義。此外,繼續(xù)治療40 周,兩組的LDL-C、non-HDL-C 和TC 水平與治療12 周時相比仍有進一步下降,且逐漸維持穩(wěn)定,表明長期服用海博麥布可以獲得穩(wěn)定持久的降脂療效。

    海博麥布在健康受試者中的藥代動力學研究顯示未發(fā)生死亡、嚴重不良事件或?qū)е峦K幍牟涣际录?,表明其安全性和耐受性良好[8]。Hong 等[13]研究顯示,瑞舒伐他汀20 mg 治療高膽固醇血癥患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.3%。Gagné 等[14]報告了多種他汀類藥物聯(lián)合安慰劑治療原發(fā)性高膽固醇血癥的結(jié)果,不良反應(yīng)的總體發(fā)生率為17%。本研究中,治療評價期和延伸期試驗組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.55%和4.43%,整體低于他汀類藥物。最常見的不良事件為頭暈、上呼吸道感染、腹瀉、乏力和高尿酸血癥,與他汀類藥物的常見不良事件類似[13-14],未發(fā)現(xiàn)新的不良事件。同時,延伸期也未發(fā)現(xiàn)治療評價期發(fā)生的不良事件進一步加重,患者在研究期間因不良事件停藥的比例低于3%。因此,本研究表明海博麥布可以長期服用,具有良好的安全性。

    本研究存在一定的局限性。首先,本次研究納入的均為中國患者,且99.2%為漢族,后續(xù)可在其他民族和種族的患者中開展研究來進一步驗證海博麥布的療效。其次,本研究中患者僅使用海博麥布單藥治療,而真實世界中海博麥布常與他汀類藥物聯(lián)用,因此還需評估海博麥布聯(lián)合他汀類藥物的降血脂療效和安全性。

    綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)海博麥布單藥治療原發(fā)性高膽固醇血癥,可以顯著降低患者的LDL-C、non-HDL-C、TC 和Apo B 水平。降脂效果可長期持續(xù),不良反應(yīng)發(fā)生率低,患者的耐受性好。

    利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突

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