海博麥布治療原發(fā)性高膽固醇血癥的有效性和安全性：多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照Ⅲ期臨床研究

陳紀(jì)言，張宇輝，肖文良，魏琰，郭小梅，齊麗彤，董吁鋼，趙水平，周淑嫻，丁春華，黃愷，陳晞明，陳曉平，楊新春，霍勇

血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）的重要危險(xiǎn)因素[1]，而我國(guó)35 歲以上人群的血脂異?；疾÷矢哌_(dá)34.7%[2]。此外，我國(guó)成年人中ASCVD 高危人群占9.4%，其中74.5%的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平未達(dá)標(biāo)，但未達(dá)標(biāo)人群僅有5.5%接受治療[3]?？梢?jiàn)，目前我國(guó)成年人的血脂異?；疾÷矢?、血脂水平達(dá)標(biāo)率低、治療率低。他汀類藥物為指南推薦的降低膽固醇的首選藥物[4-5]，但部分患者可能有禁忌證或不完全耐受，因此需要其他安全性高、適合長(zhǎng)期服用的降脂藥物。

海博麥布是一種選擇性膽固醇吸收抑制劑，能夠抑制外源性膽固醇的吸收[6]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示海博麥布5 mg/d、10 mg/d、20 mg/d 治療8 周均可顯著降低LDL-C 水平，各劑量組原發(fā)性高膽固醇血癥患者耐受性良好，不良事件發(fā)生率低（文章待發(fā)表）。在此基礎(chǔ)上，開(kāi)展了該項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在進(jìn)一步評(píng)估海博麥布治療原發(fā)性高膽固醇血癥的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照試驗(yàn)（中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心：CTR20150787），分為兩個(gè)階段：治療評(píng)價(jià)期（12 周）和延伸期（40 周）。納入2016 年4 月至2018 年7 月全國(guó)32 家臨床試驗(yàn)中心確診的原發(fā)性高膽固醇血癥患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)性高膽固醇血癥，LDL-C 在3.36～4.88 mmol/L（130～189 mg/dl）；（2）年齡18～75 歲；（3）6周內(nèi)未接受他汀類等降脂藥物治療；（4）能理解并自愿簽署知情同意書(shū)。主要排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）純合子家族性高膽固醇血癥；（2）嚴(yán)重肝、肺、腎等重要臟器病變，或臨床嚴(yán)重內(nèi)分泌疾??；（3）確診為糖尿病，且年齡大于40 歲或合并心血管危險(xiǎn)因素；（4）未良好控制的高血壓[收縮壓≥160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥100 mmHg]；（5）入組前3 個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他藥物臨床試驗(yàn)；（6）有依折麥布不耐受史，或?qū)２湶技鞍参縿┛赡苓^(guò)敏，或?qū)ρ芯坑杏绊懙钠渌麌?yán)重過(guò)敏史；（7）因其他情況研究者認(rèn)為不宜參加本次研究。

本研究已獲得各中心倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，審查編號(hào)為（2015）藥物注冊(cè)第（55）號(hào)，所有患者在入組前均簽署知情同意書(shū)。

1.2 隨機(jī)分組和治療方法

采用中央隨機(jī)系統(tǒng)將患者按2：1 隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。研究分組對(duì)患者和治療評(píng)價(jià)者均設(shè)盲。治療評(píng)價(jià)期，試驗(yàn)組和對(duì)照組分別口服海博麥布（浙江海正藥業(yè)股份有限公司）或安慰劑（海博麥布模擬劑）20 mg，每日1 次。延伸期，兩組均口服海博麥布20 mg，每日1 次。

1.3 觀察指標(biāo)

主要療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)為治療后第12 周LDL-C 較基線的變化率。次要療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)包括：（1）治療后第2、4、8 周LDL-C 較基線的變化率；（2）治療后第2、4、8、12 周非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、載脂蛋白B（Apo B）和載脂蛋白AI（Apo AI）較基線的變化率；（3）第12、18、24、38、52 周LDL-C、non-HDL-C、HDL-C、TC、TG、Apo B和Apo AI 的測(cè)量值。血脂指標(biāo)由昆皓睿誠(chéng)醫(yī)藥研發(fā)（北京）有限公司中心實(shí)驗(yàn)室測(cè)定。記錄治療評(píng)價(jià)期和延伸期的不良事件發(fā)生情況，并由研究者評(píng)估不良事件與藥物的相關(guān)性，其中判定為“肯定相關(guān)/很可能相關(guān)/可能相關(guān)”的不良事件即為不良反應(yīng)。

1.4 樣本量計(jì)算

根據(jù)Ⅱ期研究結(jié)果，治療8 周時(shí)試驗(yàn)組LDL-C較基線的變化率為（-17.04±11.58）%，對(duì)照組較基線的變化率為（-1.69±10.81）%，兩組合并的標(biāo)準(zhǔn)差約為13%。取試驗(yàn)組與對(duì)照組變化率的差值為16%，兩組合并的標(biāo)準(zhǔn)差為15%，優(yōu)效性界值取10%，α=0.05，Power=90%，試驗(yàn)組與對(duì)照組的比例為2：1，考慮20%脫落率，估計(jì)本試驗(yàn)樣本量為試驗(yàn)組240 例，對(duì)照組120 例。

1.5 分析數(shù)據(jù)集

根據(jù)意向性分析原則，全分析集（FAS）包括隨機(jī)化入組后至少使用1 次藥物的所有患者。FAS 用于療效分析，主要療效指標(biāo)缺失時(shí)，采用末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)法進(jìn)行填補(bǔ)。安全性分析集（SS）包括所有接受過(guò)至少1 次研究藥物給藥且至少有1 次安全性指標(biāo)記錄的患者。SS 將用于不良事件分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.4 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者采用中位數(shù)（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者納入情況（圖1）

圖1 海博麥布治療原發(fā)性高膽固醇血癥Ⅲ期臨床試驗(yàn)流程圖

本研究共篩選了1 126 例原發(fā)性高膽固醇血癥患者，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的374 例隨機(jī)分為試驗(yàn)組（n=249）和對(duì)照組（n=125）。剔除1 例未用藥者，F(xiàn)AS 包括試驗(yàn)組248 例和對(duì)照組125 例。兩組各有6 例無(wú)安全性評(píng)價(jià)，SS 包括試驗(yàn)組242 例和對(duì)照組119 例。治療評(píng)價(jià)期結(jié)束后，共有303 例患者同意進(jìn)入延伸期研究，其中試驗(yàn)組204 例，對(duì)照組99 例。剔除1 例未用藥者，F(xiàn)AS 包括試驗(yàn)組203 例和對(duì)照組99 例，SS 與FAS 人群相同。

2.2 兩組患者的基線特征比較（表1）

表1 兩組患者的基線特征比較（）

表1 兩組患者的基線特征比較（）

注：LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；non-HDL-C：非高密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；Apo B：載脂蛋白B；Apo AI：載脂蛋白AI。與對(duì)照組比較 **P<0.01

試驗(yàn)組和對(duì)照組的性別、民族、年齡、體重指數(shù)、既往史（高血壓、主動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥、糖尿病、既往使用調(diào)脂藥物）的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）?；€血脂水平中，試驗(yàn)組的LDL-C、non-HDL-C、TC 和Apo B 水平均高于對(duì)照組（P均<0.01），HDL-C、TG 和Apo AI 水平的兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。

2.3 兩組患者的療效比較

2.3.1 兩組患者在治療評(píng)價(jià)期血脂水平較基線的變化率（圖2）

圖2 治療評(píng)價(jià)期（第2、4、8、12 周）兩組的直接LDL-C（2A）、non-HDL-C（2B）、HDL-C（2C）、TC（2D）、TG（2E）、Apo B（2F）、Apo AI（2G）水平較基線的變化率

治療12 周時(shí)，試驗(yàn)組LDL-C 較基線的變化率為（-10.23 ± 13.58）%，對(duì)照組為（4.34 ±15.88）%，兩組的差值為（-14.57 ± 1.58）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。治療2、4、8 周時(shí)，兩組LDL-C 較基線變化率的差異也均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.01）；治療2、4、8、12 周時(shí)，兩組non-HDL-C、TC 和Apo B 較基線變化率的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01～0.05），HDL-C 和Apo AI 較基線變化率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05），兩組TG 較基線變化率的差異在治療后2、4、8 周時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05），但第12 周時(shí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3.2 兩組患者在延伸期的血脂指標(biāo)測(cè)量值（圖3）

圖3 延伸期（第12、18、24、38、52 周）兩組的LDL-C（3A）、non-HDL-C（3B）、HDL-C（3C）、TC（3D）、TG（3E）、Apo B（3F）、Apo AI（3G）水平

延伸期內(nèi)兩組的血脂水平逐漸趨于穩(wěn)定。試驗(yàn)組的LDL-C、non-HDL-C 和TC 水平相較治療12周時(shí)有進(jìn)一步的小幅度下降，HDL-C、TG 和Apo B水平與12 周時(shí)基本一致，Apo AI 水平較治療12 周時(shí)略有上升。對(duì)照組的LDL-C、non-HDL-C、TC和Apo B 水平較治療12 周時(shí)明顯下降，HDL-C 和Apo AI 水平較治療12 周時(shí)上升，TG 水平24、38、52 周較治療12 周時(shí)下降。

2.4 兩組患者的安全性評(píng)價(jià)

2.4.1 兩組患者在治療評(píng)價(jià)期的不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率（表2、表3）

表2 治療評(píng)價(jià)期兩組患者不良事件發(fā)生情況（發(fā)生率>2%）

表3 治療評(píng)價(jià)期兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

試驗(yàn)組有111 例（45.87%，231 例次）發(fā)生不良事件，其中導(dǎo)致中止試驗(yàn)的不良事件為3 例（1.24%，3 例次），與研究藥物有關(guān)的不良事件11 例（4.55%，22 例次）；嚴(yán)重不良事件6 例（2.48%，6 例次），此6例判斷均與研究藥物無(wú)關(guān)。對(duì)照組有52例（43.70%，108 例次）發(fā)生不良事件，其中導(dǎo)致中止試驗(yàn)的不良事件為4 例（3.36%，4 例次），與研究藥物有關(guān)的不良事件10 例（8.40%，12 例次）；嚴(yán)重不良事件1 例（0.84%，2 例次），此例判斷與研究藥物無(wú)關(guān)。試驗(yàn)組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為乏力和腹瀉，未發(fā)生導(dǎo)致患者中止試驗(yàn)的不良反應(yīng)。兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)患者因嚴(yán)重不良事件而死亡。

2.4.2 兩組患者在延伸期的不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率（表4、5）

表4 延伸期兩組患者不良事件發(fā)生情況（發(fā)生率>3%）

試驗(yàn)組有126 例（62.07%，295 例次）發(fā)生不良事件，其中導(dǎo)致中止試驗(yàn)的不良事件為6 例（2.96%，6 例次），與研究藥物有關(guān)的不良事件9 例（4.43%，10 例次）；嚴(yán)重不良事件 8 例（3.94%，8 例次），此8例判斷均與研究藥物無(wú)關(guān)。對(duì)照組有58例（58.59%，161 例次）發(fā)生不良事件，其中導(dǎo)致中止試驗(yàn)的不良事件為1 例（1.01%，1 例次），與研究藥物有關(guān)的不良事件7 例（7.07%，10 例次）；未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。試驗(yàn)組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉；1 例（0.49%）患者因腹部不適中止試驗(yàn)。試驗(yàn)期間，未發(fā)生導(dǎo)致死亡的不良事件。相對(duì)治療于評(píng)價(jià)期，在延伸期未發(fā)現(xiàn)與海博麥布可能相關(guān)的新的或加重的不良事件。

表5 延伸期兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

與LDL-C 升高相關(guān)的血脂異常是ASCVD 發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素，國(guó)內(nèi)外指南均推薦以LDL-C 為首要干預(yù)靶點(diǎn)[5]。他汀類藥物治療LDL-C 的總體達(dá)標(biāo)率不足40%[1,7]，且大劑量他汀治療可能引起肝功能異常、肌病、新發(fā)糖尿病等不良反應(yīng)[4-5]。

海博麥布是中國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的新型選擇性膽固醇吸收抑制劑，于2021 年6 月獲批。它與依折麥布的作用靶點(diǎn)相同，通過(guò)作用于小腸絨毛刷狀緣上膽固醇攝取與吸收的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NPC1L1 而抑制食物和膽汁中膽固醇的吸收，從而減少小腸中的膽固醇向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)，降低肝臟膽固醇貯量，加速膽固醇的清除[6]。海博麥布與依折麥布的藥物結(jié)構(gòu)不同，其結(jié)構(gòu)中改變的羥基使該藥物更易與葡萄糖醛酸結(jié)合，提高了葡萄糖醛酸化轉(zhuǎn)化率[6,8]。海博麥布為肝腎雙通道排泄，其隨尿液排出的比例（16.39%）高于依折麥布（11%）[8-9]。且作用機(jī)制與他汀類藥物協(xié)同互補(bǔ)，聯(lián)合應(yīng)用可以進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)血脂達(dá)標(biāo)。對(duì)于他汀類藥物治療后血脂水平仍未達(dá)標(biāo)的患者，國(guó)內(nèi)外指南均推薦首選聯(lián)用膽固醇吸收抑制劑治療[4,10]，高風(fēng)險(xiǎn)患者更推薦起始治療即啟動(dòng)他汀聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑[11]。

本研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，海博麥布可顯著降低原發(fā)性高膽固醇血癥患者的LDL-C、non-HDL-C、TC、和Apo B 水平，且具有良好的長(zhǎng)期安全性和耐受性。海博麥布單藥治療12 周后，LDL-C水平較基線的變化率為（-10.23±13.58）%，顯著優(yōu)于對(duì)照組（4.34 ± 15.88）%。這一結(jié)果與2017 年美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)指南中報(bào)道的依折麥布有效性相似（降低LDL-C 10%～18%）[12]。試驗(yàn)組的non-HDL-C、TC 和Apo B 較基線的變化率也優(yōu)于對(duì)照組。Apo B 與LDL-C 水平呈正相關(guān)，兩者具有相似的臨床意義，同時(shí)測(cè)定有助于評(píng)估調(diào)脂治療的效果；而non-HDL-C 是除HDL-C 以外其他脂蛋白中所含膽固醇的總和，可作為ASCVD 及其高危人群的預(yù)防和治療時(shí)降血脂的次要目標(biāo)[5]。本研究中海博麥布20 mg 治療同時(shí)降低了TC、non-HDL-C、LDL-C 和Apo B 水平，表明海博麥布可以改善多種血脂指標(biāo)。但HDL-C、Apo AI 水平，兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，繼續(xù)治療40 周，兩組的LDL-C、non-HDL-C 和TC 水平與治療12 周時(shí)相比仍有進(jìn)一步下降，且逐漸維持穩(wěn)定，表明長(zhǎng)期服用海博麥布可以獲得穩(wěn)定持久的降脂療效。

海博麥布在健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示未發(fā)生死亡、嚴(yán)重不良事件或?qū)е峦Ｋ幍牟涣际录?，表明其安全性和耐受性良好[8]。Hong 等[13]研究顯示，瑞舒伐他汀20 mg 治療高膽固醇血癥患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.3%。Gagné 等[14]報(bào)告了多種他汀類藥物聯(lián)合安慰劑治療原發(fā)性高膽固醇血癥的結(jié)果，不良反應(yīng)的總體發(fā)生率為17%。本研究中，治療評(píng)價(jià)期和延伸期試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.55%和4.43%，整體低于他汀類藥物。最常見(jiàn)的不良事件為頭暈、上呼吸道感染、腹瀉、乏力和高尿酸血癥，與他汀類藥物的常見(jiàn)不良事件類似[13-14]，未發(fā)現(xiàn)新的不良事件。同時(shí)，延伸期也未發(fā)現(xiàn)治療評(píng)價(jià)期發(fā)生的不良事件進(jìn)一步加重，患者在研究期間因不良事件停藥的比例低于3%。因此，本研究表明海博麥布可以長(zhǎng)期服用，具有良好的安全性。

本研究存在一定的局限性。首先，本次研究納入的均為中國(guó)患者，且99.2%為漢族，后續(xù)可在其他民族和種族的患者中開(kāi)展研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證海博麥布的療效。其次，本研究中患者僅使用海博麥布單藥治療，而真實(shí)世界中海博麥布常與他汀類藥物聯(lián)用，因此還需評(píng)估海博麥布聯(lián)合他汀類藥物的降血脂療效和安全性。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)海博麥布單藥治療原發(fā)性高膽固醇血癥，可以顯著降低患者的LDL-C、non-HDL-C、TC 和Apo B 水平。降脂效果可長(zhǎng)期持續(xù)，不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者的耐受性好。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突