非糖尿病人群的長(zhǎng)期空腹血糖變異性與心腦血管事件的相關(guān)性

穆瑞媧，朱辰蕊，杜鑫，韓旭，汪國(guó)棟，陳朔華，林黎明，李慧英，趙秀娟，魏曉明，季春鵬，黃喆，吳壽嶺

心腦血管疾病是導(dǎo)致國(guó)人死亡的主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，心血管疾病分別占我國(guó)農(nóng)村和城市死因的46.66%和43.81%，居全部死因的首位[1]。因此，探究可改變的心腦血管疾病危險(xiǎn)因素并及早管理，對(duì)于預(yù)防心腦血管疾病非常關(guān)鍵。空腹血糖（FBG）升高是心腦血管事件的危險(xiǎn)因素之一，研究表明，較高的基線FBG 水平與心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正向關(guān)聯(lián)[2-3]，但單次FBG 水平容易受年齡、生活方式等因素的影響，不足以反映長(zhǎng)期FBG 對(duì)心腦血管事件的影響。

FBG 變異性（FBGV）可以反映某段時(shí)期內(nèi)FBG的波動(dòng)情況[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)，在預(yù)測(cè)急性心肌梗死患者1 年內(nèi)主要不良心血管事件時(shí)，F(xiàn)BGV 比入院時(shí)FBG 水平更有價(jià)值[6]。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究關(guān)注FBGV 與心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。一項(xiàng)中國(guó)臺(tái)灣隊(duì)列研究顯示，F(xiàn)BGV 與缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)呈正向關(guān)聯(lián)[7],這一結(jié)論在隨機(jī)對(duì)照研究中也得到了證實(shí)[8]。然而，既往研究或局限于糖尿病人群，或隨訪時(shí)間較短，少有研究探索非糖尿病人群長(zhǎng)期隨訪期間的FBGV 與心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。本研究通過(guò)分析開(kāi)灤研究數(shù)據(jù)，探討非糖尿病人群FBGV 與心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2006～2007 年開(kāi)灤總醫(yī)院及其所屬的11 家醫(yī)院對(duì)開(kāi)灤集團(tuán)在職及退休人員進(jìn)行第一次健康體檢，此后每?jī)赡赀M(jìn)行1 次隨訪，截至目前共完成6 次隨訪。本研究選取開(kāi)灤研究2006～2007 年體檢后至少參加2008～2009 年、2010～2011 年、2012～2013 年任意兩次隨訪的人群作為觀察對(duì)象。本研究遵循赫爾辛基宣言，經(jīng)開(kāi)灤總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與者均簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）開(kāi)灤研究2006～2007 年體檢后至少參加2008～2009 年、2010～2011 年、2012～2013 年任意兩次隨訪者；（2）同意參加本研究并簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）于2012～2013 年隨訪及之前患糖尿病或心腦血管疾病者；（2）雖完成隨訪但FBG數(shù)據(jù)缺失者。

1.3 資料收集和分組

對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查、人體測(cè)量學(xué)和生化指標(biāo)檢測(cè)，具體方法見(jiàn)本課題組已發(fā)表的文獻(xiàn)[9-11]。

FBG 檢測(cè)及FBGV 計(jì)算：所有觀察對(duì)象至少空腹8 h，由專(zhuān)業(yè)人員抽取5 ml 肘靜脈血送往開(kāi)灤總醫(yī)院檢測(cè)中心檢測(cè)生化常規(guī)。由專(zhuān)業(yè)檢驗(yàn)師嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)執(zhí)行操作自動(dòng)生化分析儀（Hitachi 747，Hitachi，日本）檢測(cè)，用己糖激酶法測(cè)定FBG 水平。

本研究計(jì)算并使用2006～2007 年、2008～2009年、2010～2011 年、2012～2013 年3～4 次體檢所測(cè)得的FBG 標(biāo)準(zhǔn)差（SD）、變異系數(shù)（CV）來(lái)定義FBGV。計(jì)算公式如下：

根據(jù)FBGV 四分位將研究對(duì)象分為四組：第一四分位組（FBG-SD<0.31 mmol/L，或FBG-CV<5.93 mmol/L），第二四分位組（0.31 mmol/L ≤FBGSD<0.46 mmol/L，或5.93 mmol/L ≤FBG-CV<8.86 mmol/L），第三四分位組（0.46 mmol/L ≤FBGSD<0.66 mmol/L，或8.86 mmol/L ≤FBG-CV<12.64 mmol/L），第四四分位組（FBG-SD ≥0.66 mmol/L，或FBG-CV ≥12.64 mmol/L）。

1.4 相關(guān)定義

高血壓：收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg，或有高血壓病史或服用降壓藥[12]。高脂血癥：總膽固醇≥5.2 mmol/L或甘油三酯≥1.7 mmol/L 或正服用降脂藥[13]。吸煙：近一年平均每天至少吸1 支煙。飲酒：近一年平均每天飲白酒（酒精含量50%以上）100 ml，至少持續(xù)1 年以上。體育鍛煉：每周鍛煉≥3 次，每次持續(xù)時(shí)間≥30 min。體重正常：體重指數(shù)（BMI）<24 kg/m2；超重或肥胖：BMI ≥24 kg/m2[14]。

1.5 隨訪時(shí)間和終點(diǎn)事件定義

隨訪起點(diǎn)為計(jì)算FBGV 的末次隨訪時(shí)間點(diǎn)，以發(fā)生終點(diǎn)事件的時(shí)間為隨訪截止時(shí)間，若隨訪期間未發(fā)生終點(diǎn)事件，則以2019 年12 月31 日為隨訪截止時(shí)間。終點(diǎn)事件被定義為心腦血管事件，包括心肌梗死、缺血性腦卒中和出血性腦卒中。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用SAS 9.4 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組間比較采用單因素方差分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多變量Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析FBGV 不同分組、FBGV 每增加1 個(gè)SD 與心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性，模型校正年齡、性別、BMI、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、吸煙、飲酒、體育鍛煉、高血壓、教育情況、基線FBG 水平。在亞組分析中，本研究將FBGV 每增加1 個(gè)SD 與性別、高血壓、BMI、基線FBG 水平的交互項(xiàng)分別帶入模型驗(yàn)證交互作用，并且在分層后重復(fù)Cox 分析。敏感性分析排除在后續(xù)隨訪期間出現(xiàn)糖尿病的研究對(duì)象以及服用調(diào)脂藥、降壓藥者，重復(fù)上述Cox 分析內(nèi)容。P<0.05（雙側(cè)）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的基線一般情況

參加開(kāi)灤集團(tuán)2006 年度體檢者101 510 例，參加2008～2009 年、2010～2011 年、2012～2013 年任意2 次隨訪者73 771 例，排除糖尿病患者9 415 例，心腦血管疾病患者1 445 例，雖參加隨訪但FBG 數(shù)據(jù)缺失者892 例，最終62 019 例符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

所有研究對(duì)象的平均年齡為（54.99±11.98）歲，平均FBG 為（5.27±0.65）mmol/L，男性47 523 例（76.63%）。根據(jù)FBG-SD 四分位分組，與第一四分位組相比，第四四分位組年齡較大，血壓、BMI、LDL-C 水平以及男性、吸煙、高血壓比例均較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.01），見(jiàn)表1。

表1 根據(jù)FBG-SD 四分位分組的四組研究對(duì)象基線一般情況比較（）

表1 根據(jù)FBG-SD 四分位分組的四組研究對(duì)象基線一般情況比較（）

注：FBG：空腹血糖；SD：標(biāo)準(zhǔn)差；CV：變異系數(shù)；BMI：體重指數(shù)；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇。1 mmHg=0.133 kPa

2.2 FBGV 對(duì)心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)影響的多因素Cox 回歸分析（表2）

表2 FBGV 對(duì)心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)影響的多因素Cox 回歸分析(n=62 019)

以是否發(fā)生心腦血管事件為因變量，分別以FBG-SD、FBG-CV 四分位分組為自變量，均以第一四分位組為對(duì)照進(jìn)行多因素Cox 回歸分析。校正年齡、性別、BMI、LDL-C、吸煙、飲酒、體育鍛煉、高血壓、教育情況、基線FBG 水平后，結(jié)果顯示，中位隨訪6.76（6.45，7.14）年期間，與FBG-SD 第一四分位組相比，F(xiàn)BG-SD 第四四分位組發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加15%（HR=1.15，95%CI：1.03～1.28），F(xiàn)BG-SD 每增加1 個(gè)SD，心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加7%（HR=1.07，95%CI：1.04～1.11）；與FBG-CV第一四分位組相比，F(xiàn)BG-CV 第四四分位組發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加12%（HR=1.12，95%CI：1.00～1.24），F(xiàn)BG-CV 每增加1 個(gè)SD，心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加7%（HR=1.07，95%CI：1.03～1.10）。

2.3 亞組分析（表3）

表3 按照患者不同分層FBGV 每增加1 個(gè)SD 對(duì)心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)影響的Cox 回歸分析(n=62 019)

按照不同性別、是否患高血壓、體重情況以及FBG 受損情況進(jìn)行分層后的Cox 回歸分析顯示，F(xiàn)BG-SD 和FBG-CV 每增加1 個(gè)SD，男性中心腦血管事件的HR（95%CI）分別為1.07（1.04～1.10）、1.07（1.03～1.11），女性中分別1.10（1.00～1.20）、1.05（0.94～1.18）；非高血壓人群中分別為1.06（1.00～1.12）、1.05（0.99～1.11），高血壓人群中分別為1.08（1.04～1.12）、1.07（1.03～1.12）；體重正常人群中分別為1.06（1.01～1.11）、1.06（1.00～1.10），超重或肥胖人群中分別為1.08（1.05～1.12）、1.08（1.03～1.13）；FBG正常人群中分別為1.06（1.02～1.10）、1.06（1.02～1.11），F(xiàn)BG 受損人群中分別為1.08（1.03～1.13）、1.05（0.99～1.12）；以上不同分層分析均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的交互作用（相互作用P值均>0.05）。

2.4 敏感性分析

考慮到隨訪過(guò)程中有出現(xiàn)糖代謝紊亂的研究對(duì)象，將后續(xù)隨訪期間新發(fā)糖尿病的研究對(duì)象（n=4 260）排除后重復(fù)進(jìn)行Cox 回歸分析。

結(jié)果顯示：根據(jù)FBG-SD 四分位分組，與第一四分位組相比，第四四分位組發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加13%（HR=1.13，95%CI：1.01～1.27），F(xiàn)BG-SD 每增加1 個(gè)SD，心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增 加6%（HR=1.06，95%CI：1.02～1.10）；根 據(jù)FBG-CV 四分位分組，與第一四分位組相比，第四四分位組心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但FBG-CV 每增加1 個(gè)SD，心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加5%（HR=1.05，95%CI：1.01～1.09），見(jiàn)表4。

表4 剔除隨訪期間新發(fā)糖尿病患者后FBGV 對(duì)心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)影響的Cox 回歸分析(n=57 759)

由于服用調(diào)脂藥、降壓藥會(huì)影響FBG 的變化，本研究將基線和隨訪期間服用調(diào)脂藥、降壓藥的研究對(duì)象（n=13 697）排除后重復(fù)進(jìn)行Cox 回歸分析。結(jié)果顯示：根據(jù)FBG-SD 四分位分組，與第一四分位組相比，第四四分位組的心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但FBG-SD 每增加1 個(gè)SD，心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加7%（HR=1.07，95%CI：1.03～1.11）；根據(jù)FBG-CV 四分位分組，與第一四分位組相比，第四四分位組的心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但FBG-CV 每增加1 個(gè)SD，心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加5%（HR=1.05，95%CI：1.01～1.10），見(jiàn)表5。

表5 剔除基線和隨訪期間服用調(diào)脂藥和降壓藥者后FBGV 對(duì)心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)影響的Cox 回歸分析(n=48 322)

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，非糖尿病人群長(zhǎng)期隨訪期間的FBGV 與心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在正向關(guān)聯(lián)，且調(diào)整傳統(tǒng)心腦血管疾病危險(xiǎn)因素和基線FBG 水平后兩者之間的關(guān)聯(lián)依然存在。

本研究計(jì)算并使用FBG-SD 和FBG-CV 來(lái)評(píng)估FBGV，結(jié)果顯示，與FBG-SD、FBG-CV 第一四分位組相比,第四四分位組的心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加了15%、12%。在敏感性分析中，進(jìn)一步排除后續(xù)隨訪期間的糖尿病患者后，得到的結(jié)果顯示出同樣的趨勢(shì)。本研究結(jié)果與韓國(guó)Kim 等[15]的全國(guó)性研究結(jié)果相似，后者顯示，在無(wú)糖尿病、高血壓和血脂異常的人群中，與FBG-CV 第一四分位組相比，第四四分位組的心肌梗死和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)分別增加16%和13%。此外，一項(xiàng)來(lái)自伊朗的研究也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BGV 與心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈線性趨勢(shì)，非糖尿病人群的FBG-SD、FBG-CV 每增加1 mmol/L，心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均增加2%[16]。結(jié)合已有研究來(lái)看，非糖尿病人群FBG 水平縱向波動(dòng)可能會(huì)增加未來(lái)心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，不應(yīng)該只針對(duì)糖尿病人群進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)，非糖尿病人群也應(yīng)該積極監(jiān)測(cè)和管理血糖水平，維持血糖穩(wěn)態(tài)。

值得注意的是，本課題組此前開(kāi)展的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，一般人群的FBG-CV 與心腦血管事件有關(guān)聯(lián)，但亞組分析顯示，非糖尿病人群FBG-CV 與心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[17]。與該研究相比，本研究的中位隨訪時(shí)間更長(zhǎng)（4.93 年 vs.6.76 年），隨訪次數(shù)也增加了（3 次 vs.4 次）。另外，ALLHAT 研究納入了4 982 例研究對(duì)象，同樣使用3 次隨訪的FBG 計(jì)算FBGV，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)各FBGV 指標(biāo)與心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián)[18]。因此，我們認(rèn)為，在長(zhǎng)期的隨訪過(guò)程中，更加頻繁的血糖檢測(cè)有助于早期識(shí)別心腦血管疾病高危人群。

此外，考慮到性別、血壓以及超重或肥胖對(duì)心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響，本研究的亞組分析按照不同性別、是否患高血壓、是否體重正常以及FBG 狀態(tài)進(jìn)行分層。然而，結(jié)果顯示，F(xiàn)BGV 在不同人群之間并沒(méi)有顯著的交互作用，即非糖尿病人群FBGV 與心腦血管事件的關(guān)聯(lián)不受性別、血壓、體重、FBG 狀態(tài)影響。

目前，關(guān)于FBGV 導(dǎo)致心腦血管事件發(fā)生的確切病理生理機(jī)制尚未明確，猜測(cè)可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)。首先，體外和動(dòng)物研究表明，F(xiàn)BGV 升高可導(dǎo)致過(guò)氧化物大量產(chǎn)生以及氧化應(yīng)激，引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化[19-21]；第二，F(xiàn)BGV 升高可導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子和單核-巨噬細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，加重內(nèi)皮功能障礙[22]；第三，也有報(bào)道闡述了關(guān)于“代謝記憶”所致的持續(xù)性血管損傷，即長(zhǎng)時(shí)間暴露于葡萄糖狀態(tài)的不穩(wěn)定會(huì)導(dǎo)致活性氧增加、氧化應(yīng)激和DNA損傷[23]；第四，F(xiàn)BGV 較高的人群同時(shí)合并其他危險(xiǎn)因素，包括高血壓、代謝綜合征等，這些合并癥的存在增加了心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。雖然本研究在模型中校正了這些混雜因素，但實(shí)際上其生物學(xué)影響可能無(wú)法完全消除。

雖然本研究有較長(zhǎng)的隨訪時(shí)間和較多的隨訪次數(shù)，但仍有一定的局限性。首先，本研究為觀察性研究，無(wú)法確定FBGV 與心腦血管事件的因果關(guān)系，所以需謹(jǐn)慎解釋本研究結(jié)果。第二，有研究顯示，F(xiàn)BGV 與糖化血紅蛋白水平密切相關(guān)[24]，考慮到成本問(wèn)題，本研究未能在這樣一個(gè)大規(guī)模人群的隨訪過(guò)程中檢測(cè)糖化血紅蛋白水平，因此不能排除糖化血紅蛋白的潛在影響。第三，本研究是一項(xiàng)以中國(guó)北方工業(yè)人群為主要觀察對(duì)象的研究，且男性比例較高，未來(lái)需要在不同人群中進(jìn)行驗(yàn)證。第四，本研究隨訪過(guò)程中對(duì)糖尿病的診斷雖然考慮了既往病史和降糖藥物的使用，但仍有一部分研究對(duì)象基于單次FBG 檢測(cè)而診斷，而未進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)或檢測(cè)糖化血紅蛋白水平，因此可能低估了2 型糖尿病的發(fā)病率。

總之，本研究顯示，在非糖尿病人群中，長(zhǎng)期隨訪期間的FBGV 升高與心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。結(jié)合目前研究的證據(jù)，較長(zhǎng)隨訪過(guò)程中的FBGV 可能對(duì)心腦血管事件的發(fā)生具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值，更重要的是，F(xiàn)BG 的日常監(jiān)測(cè)不能僅局限于糖尿病人群。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突