CT 血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)不同操作者間測(cè)量一致性及診斷準(zhǔn)確性研究

耿文磊，高揚(yáng)，趙娜，安云強(qiáng)，宋雷，慕朝偉，胡奉環(huán)，尹棟，高立建，徐波，呂濱

冠狀動(dòng)脈造影過(guò)程中測(cè)量的血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR）是判斷血管狹窄是否導(dǎo)致缺血的“金標(biāo)準(zhǔn)”，經(jīng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)研究證實(shí)，以0.8 為界值作為冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的參考標(biāo)準(zhǔn)可改善患者的臨床預(yù)后[1-2]。但冠狀動(dòng)脈造影檢查和FFR 的測(cè)量都是一種有創(chuàng)性檢查，存在一定的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[3]。近年來(lái)，CT 血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（CT-FFR）逐漸興起并應(yīng)用于臨床。該技術(shù)以冠狀動(dòng)脈CT 血管成像（CCTA）為基礎(chǔ)，結(jié)合流體力學(xué)模型建模，從而實(shí)現(xiàn)了應(yīng)用解剖數(shù)據(jù)對(duì)血管功能數(shù)據(jù)進(jìn)行估算[4]。數(shù)項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)，以FFR 為參考標(biāo)準(zhǔn)，CCTA 的基礎(chǔ)上CT-FFR 能夠提高對(duì)缺血診斷的準(zhǔn)確性[5-7]，并且在指導(dǎo)治療策略及提供預(yù)后信息等方面具有潛力[8-9]。既往研究證實(shí)基于優(yōu)化融合模型的CT-FFR 血流動(dòng)力學(xué)計(jì)算分析軟件對(duì)缺血病變的診斷效能好[10]，CT-FFR 的測(cè)量受圖像質(zhì)量、血管形態(tài)、鈣化斑塊等多重因素影響，不同操作者測(cè)量的結(jié)果亦存在差異，該差異對(duì)最終診斷的影響程度有待研究。既往相關(guān)研究納入樣本量較小，僅28 例患者（58 支血管）入選[11]。本研究以FFR 為參考標(biāo)準(zhǔn)，比較不同操作者測(cè)量CTFFR 的重復(fù)性及差異性，同時(shí)比較不同操作者所測(cè)CT-FFR 值對(duì)缺血的診斷準(zhǔn)確性，為CT-FFR 的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究為CT-FFR-CHINA 臨床試驗(yàn)的一部分，該試驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性、多中心、自身對(duì)照臨床研究（臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：NCT3692936）。本研究取自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院?jiǎn)沃行?018 年10 月至2020 年11 月患者152 例，已獲得中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)2018-1076），患者入選和排除標(biāo)準(zhǔn)之前已報(bào)道[10]。入選患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

CCTA 掃描方案：采用第二代雙源CT（SOMATOM Definition Flash，西門子，德國(guó)）進(jìn)行掃描。心率過(guò)快者（>90 次/min）于檢查前1 h 口服25～50 mg 酒石酸美托洛爾片。所有患者檢查前均舌下含服硝酸甘油（0.3 mg）。掃描范圍自氣管隆突下至膈面。掃描參數(shù)：管電壓100～120 kV，采用自動(dòng)管電流調(diào)制技術(shù)，機(jī)架旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.28 s/圈，掃描層厚0.75 mm，準(zhǔn)直器寬度為64 排×0.6 mm，重建層厚0.75 mm，重建間隔0.70 mm。對(duì)比劑為碘普羅胺（含碘 370 mg/ml），采用三期相注射方案，第一期以4.5～5.0 ml/s 的流率注入對(duì)比劑60 ml，第二期以3：7的比例注入對(duì)比劑與生理鹽水混合液共30 ml，第三期注入30 ml 生理鹽水。所有患者均采用前瞻性心電門控技術(shù)，掃描時(shí)相選擇35%～75%R-R 間期，同時(shí)獲得最佳收縮期和最佳舒張期圖像。

冠狀動(dòng)脈造影及FFR 測(cè)量：所有操作均由2 名具有多年工作經(jīng)驗(yàn)的心血管內(nèi)科醫(yī)師在未知CCTA和CT-FFR 結(jié)果的情況下完成。冠狀動(dòng)脈造影檢查取常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)體位，每條主干血管至少選取3 個(gè)不同的角度進(jìn)行投照。術(shù)中測(cè)量目測(cè)狹窄程度≥50%且管腔直徑≥2.0 mm 冠狀動(dòng)脈的FFR 值。靜脈持續(xù)輸注140 μg/（kg·min）的腺苷以達(dá)到最大充血狀態(tài)，使用0.014 英寸（1 英寸=2.54 cm）壓力導(dǎo)絲（圣尤達(dá)，美國(guó)）測(cè)量FFR。FFR<0.8 診斷為缺血。

CT-FFR 計(jì)算：采用北京心世紀(jì)公司CT-FFR軟件進(jìn)行計(jì)算（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)：國(guó)械注準(zhǔn)20213210574）。每支靶血管由兩位已受培訓(xùn)的操作者在未知FFR 結(jié)果的情況下獨(dú)立測(cè)量，操作者1、2 分別為具有12 年和7 年心血管CT 診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師。測(cè)量時(shí)以病變以遠(yuǎn)1～2 cm 處的CT-FFR 值作為測(cè)量結(jié)果。選取靶血管測(cè)量位置相同的CT-FFR 及FFR 進(jìn)行比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 和Medcalc 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。箱線圖展示缺血患者與非缺血患者兩操作者間測(cè)量差異；兩操作者測(cè)量CT-FFR 數(shù)值一致性采用Bland-Altman 法評(píng)價(jià)。兩操作者診斷缺血一致性采用計(jì)算Kappa 值比較。采用Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)數(shù)據(jù)正態(tài)性，正態(tài)分布資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，非正態(tài)分布資料間進(jìn)行Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗(yàn)。以FFR<0.8 作為缺血診斷標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算CCTA 管腔狹窄≥50%及兩操作者測(cè)量CT-FFR 診斷冠狀動(dòng)脈缺血的準(zhǔn)確性、靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值；同時(shí)繪制血管水平CCTA 及兩操作者測(cè)量CT-FFR 診斷缺血的ROC 曲線，并計(jì)算AUC。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

本研究最終納入152 例患者，173 支血管。男性115 例，女性37 例；平均年齡（57±9）歲；平均體重指數(shù)（26.1±3.1）kg/m2；合并高血壓91 例（59.9%）、糖尿病52 例（34.2%）、高脂血癥118 例（77.6%）、冠心病家族史20 例（13.2%）、吸煙82 例（53.9%）。納入的173 支血管中，左前降支116 支、左回旋支18 支、右冠狀動(dòng)脈18 支；管腔狹窄程度50%～70%血管44 支（25.4%），狹窄程度＞70%血管65 支（37.6%）；FFR<0.8 血管85 支（49.1%），F(xiàn)FR ≥0.8 血管88 支（50.9%）。CCTA 檢查中，患者心率（67±12 次/min），鈣化積分為85.3（13.1，276.0）分。

2.2 兩操作者間測(cè)量一致性分析

操作者1、2 測(cè)量的CT-FFR 分別為0.820（0.680，0.900）和0.810（0.690，0.900），二者差值為0.032（0.008，0.092）。

Bland-Altman 圖顯示兩操作者間測(cè)量一致性良好，93.1%（161/173）血管位于95%一致性范圍之內(nèi)，差值的絕對(duì)值最大為0.16（圖1）。

圖1 Bland-Altman 圖示兩操作者測(cè)量CT-FFR 一致性

在FFR<0.8 血管中，兩操作者測(cè)量差值為0.078（0.016，0.128）；在FFR ≥0.8 血管中，兩操作者測(cè)量差值為0.013（0.007，0.048）；FFR<0.8 血管測(cè)量差異性顯著高于FFR ≥0.8 血管（P<0.001）。箱線圖顯示FFR ≤0.8 血管兩操作者測(cè)量值變化范圍大，而FFR>0.8 血管兩操作者測(cè)量差值變化范圍小（圖2）。操作者間診斷缺血的Kappa 值為0.86，其中93.1%（161/173）的血管兩操作者測(cè)量CT-FFR 對(duì)是否缺血的判斷一致，有6.9%（12/173）的血管判斷不同。

圖2 兩操作者在FFR ≤0.8 血管和FFR>0.8 血管測(cè)量差異的箱線圖

2.3 兩次測(cè)量結(jié)果的診斷效能比較

以FFR<0.8 診斷為缺血，CT-FFR 診斷缺血的診斷準(zhǔn)確性明顯優(yōu)于CCTA，尤其在診斷缺血的特異度（操作者1 為93.2%、操作者2 為95.4%和CCTA 管腔狹窄≥50%為42.0%）方面，CT-FFR 明顯提高（表1）。

表1 不同操作者測(cè)量CT-FFR 及CCTA 診斷效能比較（%）

操作者1、2測(cè)量CT-FFR 以 及CCTA 管 腔狹窄≥50%診斷缺血AUC 分別為0.913（95%CI：0.861～0.950）和0.948（95%CI：0.903～0.976），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.079），但均顯著高于以CCTA管腔狹窄≥50%診斷缺血的AUC [0.690（95%CI：0.616～0.758）]，P均<0.001（圖3）。兩操作者測(cè)量的CT-FFR 值雖然有差異但不影響最終診斷結(jié)果（圖4）。

圖3 操作者1、2 測(cè)量CT-FFR 以及CCTA 管腔狹窄≥50%診斷缺血的AUC 比較

圖4 兩操作者測(cè)量CT-FFR 診斷左前降支病變?nèi)毖焕?/p>

3 討論

本研究表明不同操作者對(duì)同一CCTA 數(shù)據(jù)集進(jìn)行CT-FFR 重復(fù)測(cè)量，一致性良好。以導(dǎo)管測(cè)量FFR<0.8 作為缺血診斷標(biāo)準(zhǔn)，CT-FFR 對(duì)缺血的診斷效能優(yōu)于CCTA，雖然兩位測(cè)量者間測(cè)量值存在差異，缺血血管測(cè)量值差異性高于非缺血血管，但整體診斷準(zhǔn)確性無(wú)明顯差異。

對(duì)于低至中等風(fēng)險(xiǎn)的冠心病患者，CCTA 已成為無(wú)創(chuàng)評(píng)估冠狀動(dòng)脈狹窄的有效替代方法[12]，但CCTA 診斷缺血的準(zhǔn)確性有待提高[13]。導(dǎo)管測(cè)量的FFR 作為缺血的診斷標(biāo)準(zhǔn)可以用來(lái)指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建[14]，但其為有創(chuàng)檢查且價(jià)格昂貴。自2011年基于血流動(dòng)力學(xué)的CT-FFR 推出以來(lái)[5]，數(shù)項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)了其對(duì)于缺血診斷的準(zhǔn)確性明顯高于常規(guī)CCTA，從而成為一種新的診斷缺血的無(wú)創(chuàng)性檢查，并且在冠心病患者臨床治療路徑中起到重要作用[15]。通過(guò)結(jié)合CCTA 與CT-FFR 的解剖與功能成像，可篩查出高度可疑缺血的患者，再進(jìn)行有創(chuàng)性冠狀動(dòng)脈造影檢查，這大大減少了不必要的有創(chuàng)檢查和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建，可起到介入檢查“看門人”的作用。本研究中雖然不同操作者測(cè)量CTFFR 值存在差異，但CT-FFR 對(duì)缺血的診斷效能均優(yōu)于CCTA，尤其在診斷準(zhǔn)確性上有顯著提升，這與既往研究結(jié)果大致相同[7]。但在測(cè)量CT-FFR 時(shí)存在一些問(wèn)題，如CT-FFR 對(duì)CCTA 圖像質(zhì)量具有很高的依賴性，任何的偽影、錯(cuò)層都會(huì)嚴(yán)重影響冠狀動(dòng)脈的準(zhǔn)確提取，從而影響下一步的測(cè)量；對(duì)于2 mm 以下的血管，CT-FFR 目前還無(wú)法準(zhǔn)確測(cè)量；對(duì)于冠狀動(dòng)脈走行迂曲或者分叉病變，CT-FFR 測(cè)量的準(zhǔn)確性也會(huì)受到影響；鈣化斑塊是另一個(gè)影響測(cè)量的重要因素，尤其是較大的鈣化斑塊，對(duì)管腔提取是個(gè)重大挑戰(zhàn)[16]。不同操作者計(jì)算結(jié)果也會(huì)存在差異，因此對(duì)不同操作者測(cè)量CT-FFR 的一致性研究非常重要。

本研究結(jié)果顯示，不同操作者間CT-FFR 的測(cè)量值差異較?。ㄖ形粩?shù)0.032），其中缺血血管測(cè)量值的差異明顯高于非缺血血管。當(dāng)冠狀動(dòng)脈病變較重時(shí)，管腔較細(xì)，病變特征復(fù)雜，部分血管需要操作者的校正，因此CT-FFR 測(cè)量值會(huì)產(chǎn)生差異。例如在冠狀動(dòng)脈提取過(guò)程中部分血管由于受鈣化斑塊影響，需要操作者進(jìn)行“去鈣化”操作，盡量減少鈣化造成的部分容積效應(yīng)對(duì)管腔的遮擋，適當(dāng)對(duì)管腔進(jìn)行校正，此時(shí)不同操作者間測(cè)量的CT-FFR 值會(huì)存在差異。而非缺血血管條件良好，狹窄程度通常較輕，管腔直徑相對(duì)較粗，操作者處理時(shí)一般不需要進(jìn)行過(guò)多校正，因此差異性更小，這一點(diǎn)在既往研究中尚未見(jiàn)提及。雖然不同操作者測(cè)量的CT-FFR 值存在差異，但對(duì)于絕大多數(shù)（91.3%和94.8%）病變是否存在缺血的診斷是一致的，測(cè)量值的差異未對(duì)診斷結(jié)果造成有意義的影響。既往不同操作者間測(cè)量CT-FFR 的一致性研究較少，且樣本量小。Gaur 等[11]的研究中納入28 例患者共計(jì)58支血管，其中缺血血管12 支（20.7%），發(fā)現(xiàn)兩次測(cè)量差值的絕對(duì)值最大為0.09。本研究中兩次測(cè)量差值絕對(duì)值最大為0.16，略高于其結(jié)果，可能與本研究入選的血管數(shù)量（173 支）更多且缺血病變所占比例（49.1%）更高相關(guān)。此外本研究所采用的CT-FFR計(jì)算方法是基于流體力學(xué)的，與基于人工智能的方法相比較，該方法對(duì)操作者要求相對(duì)較高，因此可能會(huì)導(dǎo)致差異性更大。

一項(xiàng)既往研究證實(shí)，受過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的CT-FFR操作者間測(cè)量差異較未受過(guò)培訓(xùn)的操作者?。?.031±0.024 vs.0.023±0.018，P=0.24）[17]，因 此在臨床實(shí)踐中需要對(duì)操作者進(jìn)行一定程度的培訓(xùn)，在熟練掌握操作方法后，可在保證診斷準(zhǔn)確性的同時(shí)降低測(cè)量差異。本研究在測(cè)量CT-FFR 前均對(duì)兩操作者進(jìn)行培訓(xùn)，因此診斷準(zhǔn)確性較高，均大于90%，操作者間測(cè)量CT-FFR 值雖然有差異，但未對(duì)診斷結(jié)果造成明顯影響。此外，CT-FFR 測(cè)量位置對(duì)結(jié)果有很大影響，通常情況下，距離病變?cè)竭h(yuǎn)CT-FFR 值越小[18]。本研究已對(duì)操作者測(cè)量的位置進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)定，但實(shí)際操作中很難做到絕對(duì)一致，這可能也是導(dǎo)致兩操作者測(cè)量差異的原因之一。

本研究存在以下不足：CCTA 數(shù)據(jù)采集僅基于一種影像設(shè)備，研究存在一定偏倚，需要更多不同設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證；本研究未對(duì)病變形態(tài)及斑塊特征進(jìn)行分析，尤其是鈣化斑塊，這可能是造成CT-FFR 測(cè)量差異的重要原因，期待未來(lái)通過(guò)增大樣本量的多中心數(shù)據(jù)進(jìn)一步探究。

綜上所述，不同操作者測(cè)量CT-FFR 的一致性良好，診斷缺血的準(zhǔn)確性高，基于不同設(shè)備CCTA數(shù)據(jù)集的CT-FFR 一致性分析有待研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突