乳腺癌不同時期治療方式的研究進(jìn)展*

秦 娟 宋 冬

南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院，江蘇省連云港市 222061

乳腺癌主要是由于乳腺上皮組織出現(xiàn)惡性改變，在女性群體中發(fā)病率十分高，極大地?fù)p害了患者身體健康，且近年來逐漸年輕化，城市女性發(fā)病率高于農(nóng)村女性[1]，因此應(yīng)當(dāng)引起女性群體重視。針對不同時期不同類型的乳腺癌患者，更加個性化的治療手段得到了進(jìn)一步的認(rèn)可和推廣，也取得了更好的療效，現(xiàn)對乳腺癌不同時期的治療方式的研究進(jìn)展綜述如下。

1 外科手術(shù)治療

手術(shù)治療是目前最普遍的治療方法，手術(shù)治療主要分為保乳手術(shù)和前哨淋巴結(jié)活檢兩種手段。

1.1 保乳手術(shù) 對早期乳腺癌患者的手術(shù)治療已從早期的改良根治術(shù)逐漸過渡到現(xiàn)在的保乳手術(shù)，保乳手術(shù)在治療效果與術(shù)后乳房重建方面具有一定的優(yōu)勢。據(jù)研究表明，基質(zhì)金屬酶MMP-9和糖蛋白CEA均與細(xì)胞癌變和轉(zhuǎn)移有一定聯(lián)系，乳腺癌預(yù)后與血清CEA呈負(fù)相關(guān)[2]，進(jìn)行改良根治術(shù)患者和進(jìn)行保乳手術(shù)的患者血清MMP-9、CEA較手術(shù)前降低，且進(jìn)行保乳手術(shù)的患者血清MMP-9、CEA低于進(jìn)行改良根治術(shù)的患者，因此保乳手術(shù)較改良根治術(shù)降低了乳腺癌轉(zhuǎn)移危險[3]。

保乳手術(shù)適合早期乳腺癌患者，其安全性高，手術(shù)切口較小，在切除病灶的同時最大限度地保留乳房的外觀與形態(tài)，保持乳房的美觀[4-6]。此外，保乳手術(shù)減少了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[6]，其具有更高的臨床價值，值得推廣應(yīng)用，在臨床上醫(yī)師還應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際情況(如腫瘤的大小形態(tài)、乳房大小等)來選擇手術(shù)方式[7]。相對于傳統(tǒng)的改良根治術(shù)，保乳手術(shù)的局部復(fù)發(fā)率較高，為5.0%～10.0%，保乳手術(shù)聯(lián)合化療和全身性治療后局部復(fù)發(fā)率降低，為4.2%[8]，因此在臨床上更加推薦保乳手術(shù)與其他治療手段聯(lián)合治療。

1.2 前哨淋巴結(jié)活檢 前哨淋巴活檢是一種能夠安全有效評估乳腺癌患者是否出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的微創(chuàng)手術(shù)[9]。前哨淋巴結(jié)活檢示蹤技術(shù)很大程度上決定了前哨淋巴結(jié)的檢出率，多層面注射淋巴結(jié)示蹤劑可以提高檢出率，降低假陰性率[10]，調(diào)查表明目前我國醫(yī)院使用最廣泛的前哨淋巴結(jié)示蹤方法為染料(主要為亞甲染，62.73%)，其次是納米碳(16.36%)和核素聯(lián)合藍(lán)染料(14.55%)，由于熒光示蹤劑(5.45%)的穿透力有限、外滲污染術(shù)野和核素(0.91%)配套設(shè)施要求高等原因，熒光失蹤劑和核素聯(lián)合染料使用較少[11-12]。

前哨淋巴結(jié)活檢多應(yīng)用于淋巴結(jié)陰性患者的治療。淋巴結(jié)呈陰性的患者可免除腋窩淋巴結(jié)清掃進(jìn)行SLNB，降低了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生概率，對于腋窩前哨淋巴結(jié)出現(xiàn)微轉(zhuǎn)移者或1～2枚腋窩前哨淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移且繼續(xù)進(jìn)行全乳放療及全身系統(tǒng)性治療的患者也可以免除腋窩淋巴結(jié)清掃，而對于有1～2枚前哨淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移但后續(xù)不進(jìn)行全乳放療和系統(tǒng)治療以及有3枚以上的SLN宏轉(zhuǎn)移的患者，腋窩淋巴結(jié)清掃仍是首要選項(xiàng)[8，13]。

2 新輔助化療

新輔助化療是指在手術(shù)治療或手術(shù)治療加放射治療之前對未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的早期乳腺癌患者進(jìn)行全身性、系統(tǒng)性的藥物治療，以達(dá)到提高保乳率，使腫瘤降期，清除微小轉(zhuǎn)移灶，減少復(fù)發(fā)可能性，獲得腫瘤敏感性信息，指導(dǎo)后續(xù)治療等目的[14-15]。

新輔助化療是炎癥乳腺癌和局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療[16]。常見新輔助化療主要是含紫杉類和(或)蒽環(huán)類的二聯(lián)或三聯(lián)治療手段，TE和TEC方案是常用治療方法。據(jù)研究，在治療Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者時，TEC方案可以改善患者3年生存率，TE方案較TEC方案血液學(xué)毒性低，安全性更高[17]。在不良反應(yīng)方面，比起TEC方案，TE方案的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率更低，月經(jīng)恢復(fù)率更高，因此TE方案更適于年輕女性和有生育需求的女性[18]。目前關(guān)于TEC方案與TE方案的比較缺乏更多的病例支撐，需要臨床醫(yī)師針對患者的情況再進(jìn)行調(diào)整。對于HER2陰性乳腺癌患者，推薦使用蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類方案，對于HER2陽性乳腺癌患者推薦使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療[14]。對于三陰性乳腺癌患者，TAC方案能抑制腫瘤細(xì)胞繁殖，減輕藥物對人體的傷害，有臨床應(yīng)用前景[19]。此外，患者的依從性也是影響治療的重要因素，腫瘤醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)與患者的溝通，提高治療的依從性[20]。

3 靶向治療

相較于化療，靶向藥物有著特異性強(qiáng)、高效且毒副作用低的優(yōu)點(diǎn)[21]。據(jù)靶向藥物的相關(guān)研究，靶向藥物作用機(jī)制可分為：(1)以人類表皮生長因子受體Ⅱ?yàn)榘悬c(diǎn)如曲妥珠單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗—藥物共軛物；(2)以上皮生長因子受體為靶點(diǎn)如西妥昔單抗、吉非替尼、厄洛替尼；(3)以酪氨酸激酶抑制劑為靶點(diǎn)如舒尼替尼、索拉非尼；(4)以血管內(nèi)皮生長因子為靶點(diǎn)如貝伐單抗；(5)以三陰性乳腺癌為靶向如奧拉帕尼、維利帕尼。而對于乳腺癌晚期患者，可將化療藥物、激素療法或疫苗與靶向藥物聯(lián)合使用，激素療法與靶向藥物聯(lián)合使用對于激素受體陽性合并人類表皮生長因子受體Ⅱ表達(dá)過度患者十分受用，疫苗與靶向藥物聯(lián)合使用如曲妥珠單抗與2C4，可增強(qiáng)抗腫瘤活性又不會發(fā)生交叉耐藥的情況[22]。靶向治療對人類表皮生長因子受體Ⅱ陽性等患者有著良好的療效，值得推廣。

4 內(nèi)分泌治療

乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，與雌激素有關(guān)。近年來內(nèi)分泌治療藥物的發(fā)展改善了乳腺癌患者的預(yù)后，內(nèi)分泌治療已成為激素受體陽性乳腺癌的主要治療方案[23]。若轉(zhuǎn)移病灶僅出現(xiàn)在骨組織或軟骨組織部位，初次檢測為非陽性受體，癌細(xì)胞發(fā)展緩慢，癌癥復(fù)發(fā)時間間隔超過2年，可以采取內(nèi)分泌治療[24]。對于絕經(jīng)前乳腺癌患者可在化療時使用戈舍瑞林，防止對卵巢形成傷害，維護(hù)乳腺癌患者的生育能力。對于絕經(jīng)后乳腺癌患者可使用第3代芳香化酶抑制劑[25]。若出現(xiàn)內(nèi)分泌治療耐藥的情況，可能屬于缺乏ERα表達(dá)的原發(fā)性內(nèi)分泌治療耐藥，或者是將他莫昔芬轉(zhuǎn)化為Endoxifen的酶活性受損的繼發(fā)性耐藥。對于內(nèi)分泌治療耐藥乳腺癌患者，可使用CDK4/6抑制劑、PI3K/AKT信號通路抑制劑、生長因子受體通路抑制劑、雄激素受體抑制劑[23]。

5 放療

放療在乳腺癌治療中有著十分重要的地位，可以降低復(fù)發(fā)率和死亡率，在保乳手術(shù)后進(jìn)行化療成為治療早期乳腺癌的普遍方法。放療技術(shù)從傳統(tǒng)的二維切線放射治療到三維適形放療再到三維適形調(diào)強(qiáng)放療，逐漸發(fā)展成熟，能夠做到既控制輻射劑量又盡最大可能保護(hù)器官，但仍有其缺點(diǎn)，醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行選擇[25]?，F(xiàn)將乳腺癌不同時期治療方式的總結(jié)概述如下，詳見表1。

表1 乳腺癌不同時期治療方式的總結(jié)概述

6 結(jié)語

乳腺癌的發(fā)病率近年來呈上升趨勢[1]，不良的煙酒習(xí)慣可能加重了乳腺癌發(fā)病率。技術(shù)的發(fā)展讓乳腺癌患者存活率得到了一定提升，但多樣的治療方式仍需普及，據(jù)調(diào)查顯示，全國范圍內(nèi)保乳率不到20%的醫(yī)院占比達(dá)53.6%,在中國欠發(fā)達(dá)地區(qū)、人均國內(nèi)生產(chǎn)總值(GDP)較低的地區(qū)保乳率更低[26]，因此在全國加強(qiáng)對乳腺癌的防治宣傳具有十分重要的意義。目前國內(nèi)在保乳手術(shù)術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率方面的研究較少，建立更多的樣本庫，為乳腺癌的治療提供更多的病例支撐有重要的意義。

前哨淋巴結(jié)活檢的示蹤劑仍存在一定的假陰性率，以及受到新輔助化療影響等問題，對后續(xù)的治療有一定的影響，對于新輔助化療與前哨淋巴活檢的順序尚未完全定論，對于腋窩前哨淋巴結(jié)陰性的患者，先行新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢的方案在2019版歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會( European Society for Medical Oncology，ESMO) 臨床實(shí)踐指南中被推薦[13]。通過對前哨淋巴結(jié)活檢的進(jìn)一步研究，前哨淋巴結(jié)活檢一定會使更多的患者獲益。

對于新輔助化療，有研究表明新輔助化療后的患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，意味著治療的失敗[15]，表明新輔助治療雖然可以縮小腫瘤，降低腫瘤分期，但一定程度上還可能增加腫瘤的復(fù)發(fā)率，但這還需要更多的病例樣本去證實(shí)。此外，新輔助化療中使用的蒽環(huán)類藥物對心臟有一定的毒性，如何減輕毒副作用也是亟須解決的問題。

靶向治療提高了乳腺癌患者的生存率，可以從根本上起到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用，且減小了對正常細(xì)胞的損傷，同時，靶向藥物的易產(chǎn)生耐藥性、單藥療效不明顯等問題，制約了其在臨床上進(jìn)一步的應(yīng)用。近年來隨著醫(yī)保制度的發(fā)展，曲妥珠單抗、拉帕替尼等乳腺癌靶向藥物納入醫(yī)保范疇，價格也有了大幅度的降低，但靶向藥物價格仍然超過普通家庭的承受范圍。內(nèi)分泌治療提高了激素受體陽性乳腺癌患者的生存獲益，但內(nèi)分泌治療過程中患者普遍會出現(xiàn)耐藥性的問題，近年來靶向藥物的發(fā)展與應(yīng)用進(jìn)一步改善了患者的治療情況，對患者更加個性化的內(nèi)分泌治療正在進(jìn)一步探索中。

放療技術(shù)逐漸成熟，傳統(tǒng)的常規(guī)放射治療技術(shù)誤差大，對人體器官傷害大，多數(shù)地區(qū)已廢棄不用，目前大部分醫(yī)院使用的三維適形調(diào)強(qiáng)放療能在控制輻射劑量的同時盡可能減少對人體的損害，提高治療的準(zhǔn)確性和高效性。同時，在保乳手術(shù)后應(yīng)用同步加量調(diào)強(qiáng)放療有助于療效的鞏固，提高患者的生存率[27]，值得推廣應(yīng)用。

在治療乳腺癌患者的同時，醫(yī)師也應(yīng)重視患者的心理狀況尤其是晚期乳腺癌患者，加強(qiáng)與患者和患者家屬的溝通，緩解患者焦慮情緒，從而提高患者的依從性，增加治療的可能性。