二次電切在非肌層浸潤性膀胱癌中應(yīng)用的腫瘤學(xué)價(jià)值*

魏希鋒 陳 超 卞超杰 張 淼 馬立旭 高平生

寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院 1 泌尿外科 2 病理科 3 病案統(tǒng)計(jì)科,寧夏銀川市 750002

膀胱腫瘤是泌尿外科最常見的腫瘤病種之一，世界范圍內(nèi)膀胱癌位于惡性腫瘤的第10位[1]，中國位于第13位[2]。尿路上皮癌是膀胱癌最常見的組織學(xué)類型，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(Transurethral resection of bladder tumors,TURBT)與膀胱內(nèi)灌注化療或灌注卡介苗(BCG)的免疫治療是非肌層浸潤性膀胱癌(Non muscle invasive bladder cancer,NMIBC)的標(biāo)準(zhǔn)診斷和治療方法[3]。TURBT的目的是準(zhǔn)確診斷和完整去除病灶。傳統(tǒng)TURBT具有一定的局限性，導(dǎo)致腫瘤殘留或者標(biāo)本逼尿肌缺失致分期不準(zhǔn)確，治療策略仍需進(jìn)一步優(yōu)化。近年來,研究者認(rèn)為[4]在初始TURBT手術(shù)2～6周后行二次TURBT(second TURBT)治療,可以有效清除殘余腫瘤,降低膀胱癌的復(fù)發(fā)率和緩解疾病進(jìn)展?，F(xiàn)將我院NMIBC患者行二次電切的臨床資料分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月—2019年12月我院收治并經(jīng)TURBT手術(shù)治療,術(shù)后病理確診為NMIBC患者79例，分為觀察組和對照組。二次電切患者的適應(yīng)證[2]：首次電切腫瘤切除不完全、標(biāo)本無肌肉層、高級別腫瘤(G2及G3)、T1期腫瘤，患者知情同意。兩組患者腎功能正常，術(shù)前均行泌尿系B超、泌尿系CTU檢查。全部切除標(biāo)本送病理檢查,并按2017年UICC TNM分期及2004年WHO分級標(biāo)準(zhǔn)確定臨床分期及病理分級。觀察組35例NMIBC患者，首次TURBT手術(shù)后2～6周行二次TURBT。其中男30例，女5例；年齡46～87歲，平均年齡(70.40±9.88)歲；平均體重指數(shù)(BMI)24.16±3.47；腫瘤直徑<3cm 24例，>3cm 11例；腫瘤位于膀胱頸部3例，三角區(qū)4例，兩側(cè)壁23例，后壁3例，頂部2例；10例為多發(fā)性膀胱腫瘤，25例為單發(fā)性膀胱腫瘤；Ta 3例，T1 32例。對照組為44例僅行首次TURBT的NMIBC患者。其中男30例，女14例；年齡27～86歲，平均年齡(65.04±15.07)歲；平均BMI 24.25±3.65；腫瘤直徑<3cm 32例，>3cm 12例；腫瘤位于膀胱頸部4例，三角區(qū)4例，兩側(cè)壁31例,后壁3例，頂部2例；20例為多發(fā)腫瘤，24例為單發(fā)性膀胱腫瘤；Ta 6例，T1 38例。兩組患者性別、年齡、BMI、腫瘤數(shù)量、腫瘤大小及腫瘤分期比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 所有患者均采用腰硬聯(lián)合麻醉，側(cè)壁腫瘤進(jìn)行閉孔神經(jīng)阻滯，采用佳樂等離子電切系統(tǒng)，電切功率為160W，電凝功率為80W，等滲沖洗液為灌洗液體。TURBT要求切除全部可見的腫瘤組織，以及腫瘤周圍2cm內(nèi)的正常膀胱黏膜，腫瘤基底單獨(dú)切除送檢，切除標(biāo)本達(dá)肌層，進(jìn)行病理檢查。觀察組于首次電切術(shù)后2～6周行二次TURBT，術(shù)前2周停止膀胱灌注化療，術(shù)中對首次電切瘢痕以及腫瘤基底肌層組織一并切除，分別送檢。兩組患者電切術(shù)后，除膀胱穿孔外，均即刻予5%葡萄糖注射液50ml+吡柔比星40mg膀胱灌注，灌注藥物保留半小時，之后1次/周，連續(xù)8次，以后改為1次/月，維持至1年。二次電切部位及范圍包括[5]：原腫瘤基底部位、原腫瘤周圍黏膜、其他的可疑腫瘤部位，術(shù)中應(yīng)特別注意切除至肌層。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者術(shù)后立刻記錄腫瘤位置、大小、數(shù)量、不良事件的發(fā)生情況(大出血、膀胱穿孔)、術(shù)后病理分級分期；每3、6、12、24個月隨訪時行泌尿系彩超及膀胱鏡復(fù)查，觀察并記錄復(fù)發(fā)腫瘤的大小、數(shù)目及分布情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者首次電切后指標(biāo)比較 觀察組首次電切17例(48.6%)基底無膀胱逼尿肌組織。兩組患者首次電切后腫瘤數(shù)量(χ2=2.359,P=0.125)、腫瘤大小(χ2=0.163,P=0.686)、腫瘤分級(χ2=0.030,P=0.862)、腫瘤分期(χ2=0.495,P=0.482)、逼尿肌存在(χ2=0.006,P=0.941)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在不良事件發(fā)生方面，無膀胱穿孔發(fā)生，且兩組膀胱痙攣發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.139,P=0.709)。兩組留置尿管時間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.570,P=0.450)。

2.2 觀察組二次電切后指標(biāo)分析 二次電切后13例(37.1%)發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤，8例為T1期腫瘤，5例(14.3%)有腫瘤分期的升高(T2)，其中4例后續(xù)行根治性膀胱切除術(shù)，1例綜合治療。二次電切后31例可見膀胱逼尿肌(88.6%)。

2.3 兩組患者隨訪腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展比較 隨訪6～24個月(平均20個月)，隨訪<1年復(fù)發(fā)率及總復(fù)發(fā)率兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組>1年的復(fù)發(fā)率及腫瘤進(jìn)展率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者隨訪情況比較[n(%)]

3 討論

膀胱尿路上皮癌是初診膀胱癌的最常見病理類型。60%～80%的膀胱癌在初次確診時為NMIBC，其預(yù)后相對較好，5年生存率可達(dá)到90%以上，但復(fù)發(fā)率極高，達(dá)50%～70%，且10%～15%可進(jìn)展為肌層浸潤性膀胱癌，其5年生存率降低到50%以下[6]。故治療及預(yù)防NMIBC的復(fù)發(fā)一直是泌尿外科研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。TURBT是目前公認(rèn)重要的NMIBC診斷辦法和治療手段，由于該術(shù)式具有損傷小、術(shù)后恢復(fù)快、手術(shù)時間快、住院時間短等優(yōu)勢，是各級泌尿外科醫(yī)生熟練掌握、患者容易接受的一種臨床技術(shù)。但首次TURBT的質(zhì)量一直在影響NMIBC的診治決策。TURBT術(shù)后要根據(jù)標(biāo)本中膀胱逼尿肌是否侵犯來進(jìn)行準(zhǔn)確分期，但51%的初始電切標(biāo)本中沒有發(fā)現(xiàn)肌層組織[7]，這就導(dǎo)致了初始電切術(shù)后病理分期被低估。研究發(fā)現(xiàn)[8]，最初切除的送檢病理標(biāo)本中含有逼尿肌比率達(dá)到41.9%。本研究中首次電切標(biāo)本含有逼尿肌比率為51.4%，這與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。所以在TURBT中腫瘤基底部切除的標(biāo)本要單獨(dú)送檢，提高病理醫(yī)師在標(biāo)本處理中的目標(biāo)性，進(jìn)而提高分期的準(zhǔn)確性。在提高常規(guī)首次TURBT質(zhì)量的基礎(chǔ)下，通過二次電切徹底切除病灶、準(zhǔn)確診斷、制定合理的治療及隨訪策略是非常重要的。由于二次TURBT在診斷及治療方面的重要地位，二次TURBT的作用得到了國際泌尿外科界多個學(xué)術(shù)組織指南的強(qiáng)烈推薦[9]，包括歐洲泌尿外科協(xié)會(EAU)、美國泌尿外科協(xié)會(AUA)、國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN),也得到了《2019版中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》[2]的推薦。

對于高危的NMIBC，電切術(shù)后殘留腫瘤是常見的。最近的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)[10]，在高級別Ta患者中，殘留腫瘤率為17%～67%，分期上升率為0%～8%，在高級別T1患者中分別為20%～71%和0%～32%。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[11]，二次電切后1例(1.8%)患者出現(xiàn)分期升高，20例(35.7%)患者出現(xiàn)殘余腫瘤。本研究結(jié)果顯示，二次電切患者中37.1%發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤存在，與上述研究結(jié)果相近。分析殘余原因可能與手術(shù)技巧及流程的控制不佳有關(guān)，如腫瘤較大切除不完整、深度不夠、未分區(qū)送檢等。為減少腫瘤殘留，提高基底肌層組織獲取率，選擇性地進(jìn)行經(jīng)尿道的整塊切除術(shù)可能是一個重要途徑。

TURBT作為NMIBC的首選治療方法,充分切除病灶是至關(guān)重要的，包括所有可見腫瘤和基底，以及切除區(qū)域的邊緣，分區(qū)域切除并送病檢。這使組織病理學(xué)專家能夠準(zhǔn)確進(jìn)行分期，并減少分期降低和治療不足的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中,觀察組5例(14.3%)腫瘤分期由T1期上升為T2期,其中1例行全身化療,4例行膀胱根治性切除術(shù)。所以二次電切可以更準(zhǔn)確明確腫瘤分期情況,為患者的后續(xù)治療，尤其對于是否行膀胱根治性切除提供重要依據(jù)。目前指南推薦的二次電切的適應(yīng)證[2]：首次電切腫瘤切除不完全、標(biāo)本無肌肉層、高級別腫瘤、T1期腫瘤；關(guān)于二次電切的時機(jī),CUA指南和EAU指南[2，12]都推薦首次電切后的2～6周。二次電切部位及范圍包括[5]：原腫瘤基底部位、原腫瘤周圍黏膜、其他的可疑腫瘤部位，術(shù)中應(yīng)特別注意切除至肌層。本研究二次電切的觀察組均是在首次電切術(shù)后2～6周進(jìn)行，手術(shù)的適應(yīng)證及切除范圍符合指南要求，為結(jié)果的評估提供一致前提。

高級別(G3)的T1期腫瘤是NMIBC中具有最高復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的疾病[13]。關(guān)于二次TURBT的安全性及對于患者預(yù)后的影響是治療關(guān)注的目標(biāo)之一。據(jù)報(bào)道，二次TURBT降低了復(fù)發(fā)率[14-15]，改善了卡介苗治療的結(jié)果[16]，并導(dǎo)致了更長的總體生存時間。本研究手術(shù)過程中無大出血、膀胱穿孔等不良事件，這可能與本研究側(cè)壁腫瘤均行閉孔神經(jīng)阻滯麻醉有關(guān)，減少了高危穿孔風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，同時術(shù)中采用點(diǎn)切的方法也是減少穿孔的原因之一。研究顯示術(shù)后的1年內(nèi)復(fù)發(fā)率較常規(guī)電切組明顯降低，進(jìn)展沒有明顯差異?？赡芘c本研究的局限性有關(guān)，為回顧性研究，且樣本量較小，隨訪時間短，病例的選擇中包括Ta、T1期腫瘤，未能進(jìn)一步分層可能影響結(jié)果判斷。關(guān)于二次電切在腫瘤的復(fù)發(fā)和進(jìn)展方面的研究，還需要大樣本、前瞻性、隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)來支持。

雖然二次TURBT在NMIBC的治療中，特別是在高級別NMIBC中是臨床指南強(qiáng)烈推薦的,通過有經(jīng)驗(yàn)的高年資醫(yī)生行首次TURBT以及二次電切可以獲得準(zhǔn)確的病理診斷，進(jìn)行恰當(dāng)?shù)闹委?，改善患者的整體預(yù)后。但在臨床實(shí)踐中，一些患者并沒有接受二次TURBT，而是選擇輔助膀胱內(nèi)治療。因此在個體化診療時代，腫瘤的治療要基于患者的選擇意愿和腫瘤的特征而個性化制定。