安宮牛黃丸治療原發(fā)性腦干出血臨床研究*

張慧娟 郭暉 奉鵬 師蔚 張?jiān)搅?曹杰

(1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021；2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 西安 710004；3.陜西省人民醫(yī)院，陜西 西安 710068)

原發(fā)性腦干出血(primary brainstem hemorrhage，PBH)指的是非外傷性的中腦、腦橋和延髓出血，以腦橋出血最多見，半數(shù)以上為高血壓動(dòng)脈硬化所致，因腦干參與了幾乎所有的感覺和運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生與傳導(dǎo)過程，是諸多生理皮層興奮的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，所以腦干出血具有較高的致死率與致殘率，是原發(fā)性腦出血中最為危重的一種類型[1]。文獻(xiàn)報(bào)道該病總體致死率為40%～50%，預(yù)后非常差，目前臨床上對(duì)原發(fā)性腦干出血治療方式的選擇仍存在爭(zhēng)議，大多采用保守治療，主要目的是減輕腦干出血后引發(fā)的一系列繼發(fā)損害，并且提高患者的預(yù)后[2-3]。安宮牛黃丸是我國傳統(tǒng)藥物中最負(fù)盛名的急癥用藥，不但可以開竅醒腦、保護(hù)腦細(xì)胞、改善血液微循環(huán)，還有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、解熱、降低血壓、降低機(jī)體耗氧量、改善心功能等作用。本文通過隨機(jī)對(duì)照的方法，探討其在治療原發(fā)性腦干出血方面的臨床療效，結(jié)果取得一定進(jìn)展，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2016年—2020年期間入住我院神經(jīng)外科的選擇保守治療的原發(fā)性腦干出血患者共120例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，各60 例。治療組男37 例，女23例,年齡 48～82歲，平均年齡(62±13.2)歲,出血量2～11 mL，平均出血量(6.12±1.02) mL。對(duì)照組男34例，女26例,年齡 51～77歲，平均年齡(65±10.5)歲,出血量5～13 mL，平均出血量(5.67±1.85) mL。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1?；颊呋蚣覍僖炎栽负炇鹬橥鈺⒏嬷嚓P(guān)風(fēng)險(xiǎn)，符合臨床實(shí)驗(yàn)倫理相關(guān)規(guī)定。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《自發(fā)性大容積腦出血監(jiān)測(cè)與治療中國專家共識(shí)》[4]中診斷為自發(fā)性腦干出血的患者。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) (1)患者經(jīng)過顱腦CT或MRI檢查和醫(yī)生確診為自發(fā)性腦干出血；(2)患者家屬不同意手術(shù)并且要求保守治療，積極配合研究者。

表1 一般資料對(duì)比

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) (1)排除如腦干海綿狀血管瘤、腦干腫瘤、顱內(nèi)血管畸形等其他原因引起的腦干出血；(2)合并心、肺、腎、造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等嚴(yán)重的原發(fā)性疾病患者；(3)出血量較多，病情極其危重，存活率極低的患者；(4)對(duì)安宮牛黃丸成分過敏者；(5)治療過程中自動(dòng)出院失訪者。

1.5治療方法 對(duì)照組給予止血、保持呼吸道暢通、吸氧、脫水降顱壓、控制血壓、預(yù)防消化道出血及肺部感染和對(duì)癥支持等常規(guī)治療。治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用安宮牛黃丸(杭州胡慶余堂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z33020160，3 g/丸)，每日1丸，口服或鼻飼，連用28天(1療程)，4周后觀察兩組患者的臨床療效。

1.6觀察指標(biāo) 生命體征變化、格拉斯哥(GCS)評(píng)分、NHISS評(píng)分、炎癥因子(IL-6及hs-CRP)、并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率等[21-23]。 GCS昏迷評(píng)分：輕度昏迷13～14分；中度昏迷9～12分；重度昏迷3～8分；3分以下多提示腦死亡或預(yù)后極差。NHISS評(píng)分：美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分，總分42分，0～1分趨于正常；1～4分輕微中風(fēng)；5～15分中度中風(fēng)；15～20分中重度中風(fēng)；21～42分為重度中風(fēng)。分?jǐn)?shù)越高代表病情約嚴(yán)重。

2 結(jié)果

2.1兩組生命體征比較 兩組對(duì)比P<0.05。治療組血壓波動(dòng)幅度明顯低于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明安宮牛黃丸對(duì)于腦干出血后病人高熱的控制具有臨床意義，減少了氣管切開及呼吸機(jī)依賴比率，可以一定程度上減少血壓波動(dòng)，維持患者生命體征平穩(wěn)。見表2。

2.2治療前后療效評(píng)價(jià) 兩組治療后GCS評(píng)分均高于治療前，且治療組明顯高于對(duì)照組，P<0.05差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組死亡10例，對(duì)照組死亡17例，且治療組NHISS下降有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，說明安宮牛黃丸在患者神經(jīng)功能恢復(fù)尤其是意識(shí)改善方面有一定療效，從而可以改善患者預(yù)后、降低患者死亡率。見表3。

表2 生命體征比較

表3 治療前后療效對(duì)比

2.3兩組炎癥因子比較 治療后治療組白介素-6水平及超敏C反應(yīng)蛋白水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明安宮牛黃丸可以在一定程度上降低炎癥因子水平，可能對(duì)于降低腦干出血患者出現(xiàn)高熱方面有所幫助。見表4。

表4 兩組炎癥因子比較

2.4兩組并發(fā)癥的發(fā)生率比較 數(shù)據(jù)可見治療組并發(fā)癥發(fā)生例數(shù)明顯少于對(duì)照組，造成這種結(jié)果也有可能是因?yàn)閭€(gè)體體質(zhì)差異的不同，也有可能由于收集數(shù)據(jù)的樣本量較少，或治療周期較短，對(duì)于長期并發(fā)癥的發(fā)生率不具有代表性，需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)。見表5。

表5 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較(n)

3 討論

腦干是人體重要的生命中樞，維持心跳、呼吸、消化在內(nèi)的一系列重要生理功能。腦干內(nèi)部的結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜且功能極其重要，因此一旦受損，即使很微小的病變也能引起嚴(yán)重的后果，所以腦干出血患者的病死率通常極高[5-6]。腦干位于腦的深面，結(jié)構(gòu)精細(xì)且比較復(fù)雜，腦干出血的手術(shù)治療難度非常高，且風(fēng)險(xiǎn)較大，死亡率較高，相關(guān)文獻(xiàn)指出當(dāng)出血量>5 mL,且血腫相對(duì)聚集時(shí)，行手術(shù)治療獲益可能較保守治療明顯，手術(shù)方式主要有開顱血腫清除術(shù)、立體定向血腫穿刺和腦室外引流術(shù)，但目前仍存爭(zhēng)議，其利弊及治療價(jià)值尚不確定，且仍缺乏大樣本研究[7-8]。臨床上多以保守治療為主。由于腦干部位血腫的占位效應(yīng)、腦脊液循環(huán)障礙和血腫成分的毒性作用，可引起頭暈、頭痛、惡心嘔吐、瞳孔變化、單側(cè)或雙側(cè)肢體無力、中樞性高熱，嚴(yán)重者可致深昏迷，甚至呼吸和循環(huán)衰竭，本病病情進(jìn)展速度快，病死率高，促醒治療是搶救的重要組成部分，積極恢復(fù)患者的意識(shí)可使肺部感染、尿路感染、褥瘡等常見臨床并發(fā)癥明顯減少[9]。主要采用多方面的綜合治療，目的在于減輕腦干出血后引發(fā)的腦水腫、中樞性高熱、中樞性呼吸衰竭、消化道應(yīng)激性潰瘍出血、肺部感染、腎功能衰竭及多臟器功能衰竭等一系列繼發(fā)損害，提高患者的預(yù)后。腦干出血的致殘、致死率極高，但在臨床工作中很多患者家屬仍持積極態(tài)度，抱有極高的期望，作為醫(yī)療工作者更應(yīng)積極救治，爭(zhēng)取最大生存機(jī)會(huì)，減少后遺癥的發(fā)生。

腦干出血后機(jī)體通常會(huì)產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量的β-內(nèi)啡肽，它可通過抑制腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)，增加谷氨酰轉(zhuǎn)移酶活性和γ-氨基丁酸水平，抑制呼吸中樞的興奮性，造成患者呼吸困難、缺氧和CO2潴留。并且內(nèi)啡肽還可以通過與阿片受體結(jié)合，從而抑制兒茶酚胺、前列環(huán)素對(duì)心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，一方面使腦血管通透性顯著增加，加重腦水腫顱內(nèi)壓升高，另一方面降低腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)的興奮性，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，出血區(qū)周圍缺血，腦血流進(jìn)一步減少，最終導(dǎo)致意識(shí)障礙，呼吸抑制和神經(jīng)功能損害的加重[10]，從中醫(yī)角度上講痰濁蒙蔽清竅、淤血溢于脈外、痰火上擾、風(fēng)痰上擾等。腦干出血通常還會(huì)引起中樞性高熱，原因由于腦出血引起的直接與間接性損害,使人體下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞收到影響,引起發(fā)熱,且中樞性高熱通常也是引起腦干出血患者死亡的一個(gè)重要因素[11-12]，另外并發(fā)癥肺部感染常常也引起高熱。因此，在腦干出血患者的治療過程中，防治繼發(fā)性腦干損傷以及鎮(zhèn)靜解痙、醒腦、營養(yǎng)神經(jīng)、改善腦循環(huán)是十分關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。

腦干出血亦屬熱病動(dòng)血，本虛標(biāo)實(shí)所致，依據(jù)中醫(yī)辨證理論分析，其發(fā)病機(jī)制多為肝陽亢盛，風(fēng)動(dòng)化火，造成絡(luò)破血溢，血溢成淤，氣血升降逆亂，上沖于腦所致。在腦中風(fēng)急性期治療仍是以祛邪、開竅、通腑為主，包括活血化瘀、瀉熱醒神、豁痰開竅、通腑泄?jié)?。與現(xiàn)代臨床上患者出現(xiàn)的高熱、意識(shí)障礙等癥狀相符。安宮牛黃丸為調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的急救良藥，是我國傳統(tǒng)藥物中最負(fù)盛名的急癥用藥，全方由11味中藥組成(體外培育牛黃、水牛角濃縮粉、黃連、黃芩、梔子、朱砂、珍珠、人工麝香、冰片、雄黃、郁金),體外培育牛黃具有清熱解毒功效,人工麝香具有開竅醒神、消腫止痛作用,黃芩具有清熱燥濕功效,黃連具有清熱燥濕、瀉火解毒功效,雄黃具有攻毒殺蟲、止癢功效,珍珠具有延緩衰老、護(hù)養(yǎng)功效,冰片具有清熱解毒、防腐生肌功效,郁金 具有活血止痛、行氣解郁及清心涼血功效,梔子具有瀉火除煩、清熱利濕功效,諸藥共奏清熱解毒、鎮(zhèn)靜開竅[13]。有研究證實(shí)，安宮牛黃丸可以明顯減少腦出血后炎性細(xì)胞浸潤，保護(hù)局部缺血的神經(jīng)細(xì)胞[14]。楊文清等[15]研究發(fā)現(xiàn)，安宮牛黃丸對(duì)腦出血急性期腦組織有保護(hù)作用。方芳等[16]研究表明，安宮牛黃丸能在一定程度上能減少腦缺血范圍，從而減輕腦水腫的程度，對(duì)局部缺血的神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用。付憲文等[17]在大鼠腦出血早期給予安宮牛黃丸灌腸，證實(shí)安宮牛黃丸能有效保護(hù)腦出血周圍的神經(jīng)組織。殷妮娜等[18]研究發(fā)現(xiàn)，安宮牛黃丸通過抑制水通道蛋白的產(chǎn)生，明顯降低大鼠腦出血后腦含水量，改善神經(jīng)功能障礙。吳悅等[19]研究證實(shí)安宮牛黃丸能有效降低體溫,緩解發(fā)熱,對(duì)中樞性高熱的治療有確切療效。本研究發(fā)現(xiàn)：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合安宮牛黃丸輔助治療原發(fā)性腦干出血可明顯提高其療效。結(jié)果顯示炎癥因子IL-6及 hs-CRP 水平、對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)高熱的控制及腦干出血病人呼吸衰竭的改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，以上說明安宮牛黃丸對(duì)于腦干出血后病人高熱的控制具有較為明顯的臨床意義，并且減少了氣管切開及呼吸機(jī)依賴比率，并且可以一定程度上減少血壓波動(dòng)，維持患者生命體征平穩(wěn)。兩組治療后GCS評(píng)分均高于治療前，且觀察組明顯高于對(duì)照組，P<0.05差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組NHISS下降≥50%差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明安宮牛黃丸在患者神經(jīng)功能恢復(fù)尤其是意識(shí)改善方面有一定療效，促進(jìn)患者清醒，改善神經(jīng)功能缺損程度，從而可以改善患者預(yù)后、降低患者死亡率。

總之安宮牛黃丸在治療原發(fā)性腦干出血方面有一定價(jià)值，能降低高熱、減少氣切率、提高脫機(jī)率、促醒、穩(wěn)定血壓，從而降低死亡率及改善患者預(yù)后，并且具有相當(dāng)?shù)陌踩裕档猛茝V應(yīng)用。