補(bǔ)腎法調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松機(jī)制研究*

王雷 梁曉雅

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000)

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)是絕經(jīng)后女性的一種常見病、多發(fā)病，其機(jī)理在于絕經(jīng)后雌激素水平顯著降低，骨代謝紊亂并處于負(fù)平衡狀態(tài)，骨吸收大于骨形成，進(jìn)而表現(xiàn)為以全身性骨量減少，單位體積骨量降低以及骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征的全身代謝性疾病[1]。目前西醫(yī)治療PMOP主要以雌激素替代療法、鈣劑以及雙膦酸鹽為主，但長(zhǎng)期使用也存在著不良反應(yīng)大或療效欠佳等問(wèn)題[2]。臨床研究發(fā)現(xiàn)[3]中藥能夠顯著增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度、升高骨形成指標(biāo)、降低骨吸收指標(biāo)。因此應(yīng)用中藥治療本病成為新的趨勢(shì)與選擇，中醫(yī)將PMOP歸屬于“骨枯、骨痿”范疇。針對(duì)其病因、病機(jī)，歷代醫(yī)家常以補(bǔ)腎為主立法診治，然而盡管其療效確切，但補(bǔ)腎治療PMOP的機(jī)制仍難以完全闡述。有學(xué)者從分子生物學(xué)、代謝組學(xué)及基因組學(xué)等角度對(duì)PMOP進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)[4]Wnt/β-catenin信號(hào)通路能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞(OB)的形成、分化，進(jìn)而增加骨量；同時(shí)破骨細(xì)胞(OC)的凋亡與之也緊密相關(guān)。該通路上任何一個(gè)相關(guān)因子的異常表達(dá),都將影響OB和OC的分化、增殖與凋亡。基于此，筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)后，從Wnt/β-catenin信號(hào)通路的角度探析補(bǔ)腎治療PMOP的作用機(jī)制，以期在該病研究與治療方面為補(bǔ)腎療法提供新的理論參考。

1 補(bǔ)腎治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的理論基礎(chǔ)

1.1中醫(yī)學(xué)對(duì)腎虛與骨的認(rèn)識(shí) 腎為先天之本，其華在發(fā),其充在骨，受五臟六腑之精而藏焉。而腎中所藏之精氣既有先天之精又有后天之精，二者同藏于腎，相互融合，相互依存，相互為用。正如《靈樞·天年》所說(shuō) “人之始生，以母為基，以父為楯。”，提出先天之精是化生胚胎的原始物質(zhì)，同時(shí)《素問(wèn)·上古天真論》指出人體生長(zhǎng)發(fā)育的各階段皆受腎中精氣的影響，且隨年齡的增加腎中精氣的盛衰，骨骼肌肉也由強(qiáng)勁有力至痿弱不用，可見腎中精氣對(duì)人體生長(zhǎng)發(fā)育從胚胎形成開始就具有極強(qiáng)的推動(dòng)作用。至暮年，腎精日竭、天癸漸衰、機(jī)能下降,出現(xiàn)腎虛之象，如發(fā)墮、齒槁、骨枯等。所以中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨；腎虛則髓不足，髓不足則骨不能養(yǎng)；這一論述深刻表達(dá)了“腎-精-髓-骨”軸依次遞進(jìn)的化生關(guān)系，也有力的闡述了腎虛與骨的關(guān)系。

1.2腎虛與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥在歷代醫(yī)家論述“骨枯、骨痿”病證時(shí)，對(duì)其病因病機(jī)就進(jìn)行了闡述，如《素問(wèn)·上古天真論》云:“女子七歲，腎氣盛,齒更發(fā)長(zhǎng)；二七而天癸至,任脈通,太沖脈盛,月事以時(shí)下,故有子……七七任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭。”[5]而天癸藏于腎，隨腎氣消長(zhǎng)變化，腎氣衰則天癸竭，結(jié)合中醫(yī)學(xué)對(duì)腎-精-髓-骨”理論的認(rèn)識(shí)，許多學(xué)者認(rèn)為PMOP的發(fā)生與女子絕經(jīng)后腎虛之象、天癸衰竭密切相關(guān)[6]。中醫(yī)治骨，究其本源，《黃帝內(nèi)經(jīng)》明確指出“骨痿者補(bǔ)腎法治之”，因此眾醫(yī)家提出腎虛是該病之本，補(bǔ)腎為治病之法的思想。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從組織胚胎學(xué)的角度已證實(shí)[7]，腎與骨的分化皆源于中胚層,二者之間存在一定的相關(guān)性。陳永等學(xué)者[8]認(rèn)為中醫(yī)的腎臟不僅是泌尿系器官而且具有內(nèi)分泌的功能，可分泌多種激素，促進(jìn)機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育及生殖機(jī)能的成熟，如雌激素、雄激素、糖皮質(zhì)激素及生長(zhǎng)激素等。時(shí)冠軍[9]則指出腎臟是PTH的靶器官，能夠促進(jìn)1,25-二羥維生素D3合成，調(diào)節(jié)1,25-二羥維生素D3、降鈣素及甲狀旁腺素三者間的分泌及代謝，維持鈣、磷平衡，同時(shí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)確認(rèn)[10]維生素D可以調(diào)控鈣、磷代謝，預(yù)防骨質(zhì)疏松發(fā)生。楊桂蓮,陳明兩位學(xué)者發(fā)現(xiàn)[11]腎臟能夠分泌BMP-7，而BMP-7可誘導(dǎo)MSCs向成骨分化,在骨的修復(fù)和重建中發(fā)揮重要作用。也有學(xué)者[12]從分子水平詮釋了腎精、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥三者間的相關(guān)性。綜上均客觀、科學(xué)的證實(shí)了腎虛與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥之間具有密切的聯(lián)系，補(bǔ)腎治療PMOP具有堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

2 Wnt/β-catenin信號(hào)通路與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥

在Wnt/β-catenin信號(hào)通路中，Wnt蛋白與 Frz、LRPs結(jié)合后,磷酸化GSK-3β，將β-catenin由GSK-3β、Axin、APC等形成的化合物中釋放出來(lái)并保持其穩(wěn)態(tài)[13]。而穩(wěn)態(tài)的β-catenin 與LEF/TCF結(jié)合后，啟動(dòng)相應(yīng)靶基因，發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)及凋亡的作用[14]。有研究發(fā)現(xiàn)[15]絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者血清中β-catenin水平顯著低于正常健康女性,既在PMOP患者體內(nèi)β-catenin呈低表達(dá)，推測(cè)Wnt/β-catenin信號(hào)通路參與PMOP的病理過(guò)程。同時(shí)有學(xué)者證實(shí)[16]Wnt可協(xié)同骨形態(tài)發(fā)生蛋白，促進(jìn)成骨細(xì)胞的成熟與分化，激活β-catenin基因可增加成骨細(xì)胞，減少破骨細(xì)胞[17]，敲除β-catenin基因后破骨細(xì)胞明顯增加、而骨量則顯著降低。SOST與DKK-1作為Wnt/β-catenin信號(hào)通路的拮抗劑，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[18]相較于正常非絕經(jīng)女性，SOST水平在絕經(jīng)后女性體內(nèi)明顯升高，而此結(jié)果通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者中也得到了進(jìn)一步驗(yàn)證[19]。對(duì)于DKK-1拮抗劑，有研究確認(rèn)[20]DKK-1蛋白在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者中呈高表達(dá)，可能通過(guò)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，降低β-catenin水平，進(jìn)而導(dǎo)致骨代謝紊亂。

3 Wnt/β-catenin信號(hào)通路在補(bǔ)腎治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中的作用

Wnt/β-catenin信號(hào)通路的應(yīng)用是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一項(xiàng)新突破，使補(bǔ)腎治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥從分子水平認(rèn)識(shí)成為可能，并為臨床治療本病提供了新思路。筆者通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin信號(hào)通路在補(bǔ)腎治療 PMOP中發(fā)揮了重要作用，如許兵等學(xué)者[21]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)補(bǔ)腎活血顆粒通過(guò)調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。也有研究指出[22]補(bǔ)腎壯骨中藥骨碎補(bǔ)治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的機(jī)理與上調(diào)PPARγ、LPL基因表達(dá)，激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路密切相關(guān)。何幫劍等學(xué)者[23]發(fā)現(xiàn)益骨湯通過(guò)上調(diào)Wnt/β-catenin信號(hào)通路中LRP-5、TCF等基因表達(dá)，可以促進(jìn)成骨，從而發(fā)揮治療骨質(zhì)疏松的作用。馬威等學(xué)者[24]確認(rèn)補(bǔ)腎活血中藥通過(guò)調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路，使Wnt2、LRP5基因表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)去卵巢大鼠成骨細(xì)胞增殖,發(fā)揮治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的作用?？梢娧a(bǔ)腎中藥通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)通路，可以干預(yù)PMOP患者紊亂的骨代謝，進(jìn)而起到治療PMOP的目的。

4 總結(jié)與展望

中藥具有藥味多、途徑多、靶點(diǎn)多、成分復(fù)雜的特點(diǎn)，采用補(bǔ)腎治療PMOP已成為新的方向與選擇?；谥嗅t(yī)學(xué)對(duì)“腎虛與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥”的認(rèn)識(shí)，筆者從Wnt/β-catenin信號(hào)通路的角度出發(fā)，對(duì)補(bǔ)腎治療PMOP的機(jī)理進(jìn)行探析。認(rèn)為補(bǔ)腎中藥通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)通路能夠有效調(diào)控PMOP的病理進(jìn)程，糾正紊亂的骨代謝，進(jìn)而發(fā)揮治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的作用。相信隨著研究的不斷深入，Wnt/β-catenin信號(hào)通路在補(bǔ)腎治療PMOP中的調(diào)控機(jī)制必將得到進(jìn)一步揭示，以此為契機(jī)對(duì)深遠(yuǎn)研究補(bǔ)腎治療PMOP具有重要的參考意義，且可借鑒中藥對(duì)此信號(hào)通路的調(diào)控,為今后中藥防治骨科常見病、多發(fā)病提供新的方向與思路。