姐弟同患肝豆?fàn)詈俗冃圆±龍蟮?/h1>
2022-08-02 01:06:42蔣海燕趙悅鄭榮秀
天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報 2022年4期 關(guān)鍵詞：基因突變
蔣海燕，趙悅，鄭榮秀
（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科，天津 300052）
肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticulardegeneration，HLD）也稱Wilson ?。╓ilson′s disease，WD），是由13 號染色體上的ATP7B 基因突變導(dǎo)致細(xì)胞銅轉(zhuǎn)運障礙的常染色體隱性遺傳病，其特點是銅與銅藍(lán)蛋白結(jié)合不足，膽汁排銅受損，導(dǎo)致銅在體內(nèi)蓄積。該病主要累及肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)和精神系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，不同患者就診時常表現(xiàn)出不同的癥狀，臨床診斷較困難[1]。WD 在世界范圍內(nèi)的患病率約為1/50 000～1/30 000，各年齡段人群均可發(fā)病[2]?，F(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院收治的兩例姐弟同患ATP7B 基因突變位點致肝豆?fàn)詈俗冃缘牟±M(jìn)行分析。
1 臨床資料
病例1：患兒男，4 歲9 月齡，主因“確診肝豆?fàn)詈俗冃浴庇?021 年8 月就診于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科門診。入學(xué)體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常，于外院行基因檢測發(fā)現(xiàn)ATP7B 基因雜合突變，確診肝豆?fàn)詈俗冃??；純簽樽阍马槷a(chǎn)，無窒息、產(chǎn)傷史，生長發(fā)育里程碑正常。父母均體健，奶奶為乙肝攜帶者。查體：身高111.6 cm（位于同年齡同性別同種族兒童第50～75 百分位）；體重16 kg（位于同年齡同性別同種族兒童第10 百分位），體重指數(shù)（BMI）12.9 kg/m2。精神反應(yīng)可，消瘦，心肺腹查體未見異常，體格發(fā)育無明顯異常，肌力肌張力正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。無精神異常相關(guān)表現(xiàn)。實驗室及影像學(xué)檢查：肝腎功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）：324 U/L↑(5～40)，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）：273 U/L↑（8～40），堿性磷酸酶（ALKP）：357 U/L↑(40～150)，余項大致正常。乙肝兩對半示保護(hù)性抗體；甲肝、丙肝(-)，自身抗體：均為陰性；血氨：6.95 μmol/L↓（10～47），EB 病毒DNA、抗體：均未見明顯異常；風(fēng)疹病毒、弓形蟲、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒1+2 型IgM 均為陰性。腹部B 超：肝、膽、胰、脾、腎未見明顯異常。24 h 尿銅：179.7 μg/24 h↑(15～60)，染色體：46，XY，全外顯子組測序檢測發(fā)現(xiàn) ATP7B 基因的 chr13:52511430c.4003G ＞C、chr13：52520505c.2975C＞T，2 個雜合變異，分別來自父親和母親。予青霉胺100 mg tid[20 mg/（kg·d）]聯(lián)合護(hù)肝治療，低銅飲食。1 個月后復(fù)查：24 h 尿銅：611.4 μg/24 h↑較前排泄增多，血尿常規(guī)正常。肝腎功能ALT：339 U/L↑，AST：201 U/L↑，ALKP：339 U/L，較前好轉(zhuǎn)，繼予目前治療。
病例2：患兒女，9 歲4 月齡，主因“發(fā)現(xiàn)肝功能異?！庇?021 年8 月20 日就診于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科門診?；純簽樽阍马槷a(chǎn)，無窒息、產(chǎn)傷史，生長發(fā)育里程碑正常。查體：身高140 cm（位于同年齡同性別同種族兒童第75～90 百分位），體重28.5 kg（位于同年齡同性別同種族兒童第50 百分位），BMI14.54 kg/m2。精神反應(yīng)可，心肺腹查體未見異常，體格發(fā)育無明顯異常，雙乳腺Turner 2 期，肌力肌張力正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體均未見異常。無精神異常相關(guān)表現(xiàn)。實驗室及影像學(xué)檢查：血尿常規(guī)大致正常。肝腎功能：ALT：257 U/L↑，AST：113 U/L↑，余項大致正常。乙肝兩對半：均陰性；24 h 尿銅：142.4 μg/24 h↑（15～60）；銅藍(lán)蛋白：4.37 mg/dL↓（22～58）；血清銅：1.9 μmol/L↓(11～24)。顱腦MRI平掃：腦質(zhì)未見確切異常；雙側(cè)上頜竇黏膜囊腫。腹部B 超：脾大、肝、膽、胰及雙腎未見明顯異常。裂隙燈檢查未見Kayser-Fleischer（K-F）環(huán)。行基因檢測發(fā)現(xiàn)ATP7B 基因chr13:52511430c.4003G＞C、chr13:52520505c.2975C＞T 存在2 個雜合突變，與其胞弟相同，遂確診肝豆?fàn)詈俗冃?。予青霉?90 mg tid[20 mg/（kg·d）]聯(lián)合護(hù)肝治療，低銅飲食。1 個月后隨診：血尿常規(guī)正常。24 h 尿銅：611.4 μg/24 h↑，較前排泄增加；肝腎功能：ALT：187 U/L↑，AST：90.9↑U/L，ALKP：230 U/L，較前好轉(zhuǎn)。血β2 微球蛋白3.37 mg/L（1.3～2.7），胱抑素C1.63 mg/L（0.6～1.2），均稍增高。現(xiàn)治療隨訪中。
病例基因檢測結(jié)果見表1 及圖1、2。
圖1 ATP7B 基因chr13:52520505c.2975C＞T
表1 基因檢測結(jié)果
圖2 ATP7B 基因chr13:52511430c.4003G＞C
2 討論
肝豆?fàn)詈俗冃允怯葾TP7B 基因突變引起的，該基因位于染色體13q14.3，由21 個外顯子和20 個內(nèi)含子組成，該基因編碼一個含有1 465 個氨基酸的銅轉(zhuǎn)運p 型ATP 酶[3-4]。ATP7B 基因突變破壞ATP7B 銅轉(zhuǎn)運蛋白的合成和功能，破壞銅的排泄途徑，導(dǎo)致銅在體內(nèi)異常沉積，主要累及肝臟、腦和角膜。肝豆?fàn)詈俗冃远嘤谇嗌倌昶鸩?以肝損害和神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要臨床表現(xiàn), 隨訪患者中最常見死因為肝衰竭[5]。肝臟是肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咩~蓄積的初始部位，表現(xiàn)多種多樣，包括無癥狀的生化異常和脂肪變性、急慢性肝炎、肝硬化以及肝衰竭。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)亦多種多樣，包括構(gòu)音障礙、肌張力障礙、震顫、帕金森綜合征、舞蹈手足徐動癥、腦性共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知損害、癲癇發(fā)作、各種精神和行為異常等。K-F 環(huán)是銅細(xì)小色素顆粒沉著于角膜后彈力層而形成的褐色環(huán)，反映了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在銅的沉積。其他器官銅沉積相關(guān)的異常包括：Fanconi 綜合征等腎臟損害、早發(fā)性關(guān)節(jié)炎和軟骨鈣質(zhì)沉著癥特征的骨關(guān)節(jié)病、心肌病、肌病、胰腺炎、陽痿、不孕或反復(fù)自然流產(chǎn)及多種皮膚病等[1-2，6]。另有報道因“雙下肢紅色皮疹、瘙癢”等少見癥狀就診的WD 患者，對于首發(fā)癥狀不典型者，臨床醫(yī)師要考慮到本病的可能性，避免患者因誤診造成的身體、心理及經(jīng)濟(jì)上的損害[7]。
既往WD 的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和常規(guī)生化指標(biāo)，包括24 h 尿銅升高、血清銅藍(lán)蛋白低、肝銅含量升高。然而，生化檢測可能具有誤差。因此，分子遺傳學(xué)檢測對于建立WD 的精確和決定性診斷是有必要的，特別是在無癥狀患者和WD 患者的兄弟姐妹中[8-9]。全面的突變分析將提高對WD 遺傳學(xué)的現(xiàn)有認(rèn)知水平。特定突變與發(fā)病年齡和一些臨床特征之間的相關(guān)性研究為基因型和表型之間的關(guān)系提供了新的見解。對大規(guī)模中國WD 隊列中的基因型和表型相關(guān)性進(jìn)行分析，進(jìn)行DNA 提取和擴(kuò)增，測序，發(fā)現(xiàn)突變率最高的外顯子為8、13、16、12和18。這5 個外顯子的總突變檢出率為63.4%，表明這些外顯子可能是重要的突變區(qū)域[10]。此兩例患兒為外顯子13,19 雜合突變，在肝豆?fàn)詈俗冃曰颊逜TP7B 基因突變的分布及頻率圖中顯示Exon13 突變占17.3%，Exon19 突變占1%。肝豆?fàn)詈俗冃缘陌l(fā)病年齡及病情嚴(yán)重程度可能與基因突變的外顯率、基因外因素以及環(huán)境因素的差異有關(guān)。本報道姐弟兩人均以肝功能異常為首發(fā)表現(xiàn)，兒童期及青春期起病，沒有行為異常和精神表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，腹部影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性及結(jié)節(jié)狀改變等肝硬化表現(xiàn)，頭顱核磁均未見明顯異常，可能與兩人攜帶2 個突變位點均為雜合相關(guān)，也可能是發(fā)現(xiàn)較早疾病仍處于早期，治療中需密切監(jiān)測其他系統(tǒng)表現(xiàn)。同時密切觀察藥物的不良反應(yīng)，定期檢查血尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、24 h 尿銅，肝脾B 超及顱腦MRI 等，以保證治療效果及良好的預(yù)后。
肝豆?fàn)詈俗冃允且环N以全身銅積累為特點的遺傳性疾病，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷成熟，銅運輸動力學(xué)以及肝銅沉積的新型標(biāo)志物有助于明確診斷以及開發(fā)新的治療方法。有研究采用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)，以銅-64 為示蹤劑，對WD 患者和對照組患者的肝銅代謝進(jìn)行量化。結(jié)果顯示在注射后20 h，WD 患者的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV）高于對照組。顯示銅PET 成像能夠可視化和量化WD 患者的肝銅潴留的情況，為WD 病理生理學(xué)的研究提供了有價值的工具[11]。銅在肝臟中積累可導(dǎo)致肝臟脂肪變性甚至纖維化。體外研究表明，脂肪酸結(jié)合蛋白1（L-FABP）和脂滴相關(guān)蛋白5(PLIN5)與肝臟脂肪變性和纖維化有關(guān)。有學(xué)者研究WD 患者血清中LFABP 和PLIN5 水平與肝脂肪變性/纖維化的關(guān)系，結(jié)果顯示，WD 組L-FABP 顯著升高，L-FABP 濃度與肝纖維化有關(guān)。L-FABP 與轉(zhuǎn)氨酶ALT 和AST 活性顯著相關(guān)。血清L-FABP 可能是WD 兒童肝纖維化的一種新的生物標(biāo)志物[12]。
WD 患者體內(nèi)病理性銅積累引起毒性損傷、線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致銅釋放到血液中，從而影響其他器官。除去常見的肝臟、腦和角膜的沉積，銅沉積于心臟等重要器官亦引起關(guān)注。銅的積累對心肌細(xì)胞的毒性作用導(dǎo)致心肌功能障礙和結(jié)構(gòu)重塑，以及對心肌組織和功能的影響及預(yù)后亦是研究熱點之一。Grandis 等[13]在一項縱向隊列研究中證實了WD 患者有較高的心力衰竭和心房顫動發(fā)生率，表明銅對心臟有潛在的不良影響。有研究探討WD 患者心肌組織異常的發(fā)生率、表現(xiàn)和預(yù)測因素，應(yīng)用心血管磁共振(CMR)分析心肌功能、應(yīng)變和組織特征，對WD 患者進(jìn)行分析，結(jié)果反映了在有神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀或體征的患者中，患者發(fā)生心肌纖維化的風(fēng)險較高[14]?？偟膩碚f，WD 的臨床癥狀和疾病進(jìn)展通常由肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)驅(qū)動。因此，在WD 的早期階段，除非患者出現(xiàn)了心臟病的癥狀或體征，否則可能不需要頻繁進(jìn)行心臟受累的特異性篩查。然而，隨著疾病進(jìn)展和神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀或體征的發(fā)展，臨床醫(yī)師要關(guān)注心臟改變。
接受持續(xù)規(guī)范的排銅治療或肝移植治療并對治療依從性良好的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊哳A(yù)后良好，尤其是在疾病早期，神經(jīng)癥狀出現(xiàn)之前進(jìn)行干預(yù)，即使是一些已發(fā)生晚期肝病的患者預(yù)后亦可[15-16]。除此之外還要對WD 患者的所有兄弟姐妹和子女進(jìn)行篩查，及時的診療，準(zhǔn)確尋找病因，減少各系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生。最大限度的保證患兒的健康成長，仍是一項重大的臨床挑戰(zhàn)。
猜你喜歡
大狗，小狗——基因突變解釋體型大小英語世界(2023年6期)2023-06-30 06:29:10 18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)對結(jié)直腸癌KRAS基因突變的預(yù)測中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志(2021年6期)2021-08-13 08:43:36 管家基因突變導(dǎo)致面部特異性出生缺陷的原因中國生殖健康(2020年2期)2021-01-18 02:51:26 基因突變的“新物種”小學(xué)生導(dǎo)刊(2018年13期)2018-06-29 03:49:00 管家基因突變導(dǎo)致面部特異性出生缺陷的原因中國生殖健康(2018年2期)2018-01-12 13:57:51 乙型肝炎病毒逆轉(zhuǎn)錄酶基因突變的臨床意義現(xiàn)代檢驗醫(yī)學(xué)雜志(2016年4期)2016-11-15 02:01:14 JAK2V617F基因突變在骨髓增殖性腫瘤診斷中的應(yīng)用中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志(2015年26期)2015-12-23 11:04:22 兩個雄激素不敏感綜合征家系中AR基因突變檢測鄭州大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)(2015年2期)2015-02-27 14:50:44 類脂蛋白沉積癥一家系調(diào)查及基因突變檢測中華皮膚科雜志(2014年4期)2014-12-19 12:55:49 一例腦腱黃瘤病患者的CYP27A1基因突變中國神經(jīng)精神疾病雜志(2014年1期)2014-03-01 03:23:22
蔣海燕，趙悅，鄭榮秀
（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科，天津 300052）
肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticulardegeneration，HLD）也稱Wilson ?。╓ilson′s disease，WD），是由13 號染色體上的ATP7B 基因突變導(dǎo)致細(xì)胞銅轉(zhuǎn)運障礙的常染色體隱性遺傳病，其特點是銅與銅藍(lán)蛋白結(jié)合不足，膽汁排銅受損，導(dǎo)致銅在體內(nèi)蓄積。該病主要累及肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)和精神系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，不同患者就診時常表現(xiàn)出不同的癥狀，臨床診斷較困難[1]。WD 在世界范圍內(nèi)的患病率約為1/50 000～1/30 000，各年齡段人群均可發(fā)病[2]?，F(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院收治的兩例姐弟同患ATP7B 基因突變位點致肝豆?fàn)詈俗冃缘牟±M(jìn)行分析。
1 臨床資料
病例1：患兒男，4 歲9 月齡，主因“確診肝豆?fàn)詈俗冃浴庇?021 年8 月就診于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科門診。入學(xué)體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常，于外院行基因檢測發(fā)現(xiàn)ATP7B 基因雜合突變，確診肝豆?fàn)詈俗冃??；純簽樽阍马槷a(chǎn)，無窒息、產(chǎn)傷史，生長發(fā)育里程碑正常。父母均體健，奶奶為乙肝攜帶者。查體：身高111.6 cm（位于同年齡同性別同種族兒童第50～75 百分位）；體重16 kg（位于同年齡同性別同種族兒童第10 百分位），體重指數(shù)（BMI）12.9 kg/m2。精神反應(yīng)可，消瘦，心肺腹查體未見異常，體格發(fā)育無明顯異常，肌力肌張力正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。無精神異常相關(guān)表現(xiàn)。實驗室及影像學(xué)檢查：肝腎功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）：324 U/L↑(5～40)，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）：273 U/L↑（8～40），堿性磷酸酶（ALKP）：357 U/L↑(40～150)，余項大致正常。乙肝兩對半示保護(hù)性抗體；甲肝、丙肝(-)，自身抗體：均為陰性；血氨：6.95 μmol/L↓（10～47），EB 病毒DNA、抗體：均未見明顯異常；風(fēng)疹病毒、弓形蟲、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒1+2 型IgM 均為陰性。腹部B 超：肝、膽、胰、脾、腎未見明顯異常。24 h 尿銅：179.7 μg/24 h↑(15～60)，染色體：46，XY，全外顯子組測序檢測發(fā)現(xiàn) ATP7B 基因的 chr13:52511430c.4003G ＞C、chr13：52520505c.2975C＞T，2 個雜合變異，分別來自父親和母親。予青霉胺100 mg tid[20 mg/（kg·d）]聯(lián)合護(hù)肝治療，低銅飲食。1 個月后復(fù)查：24 h 尿銅：611.4 μg/24 h↑較前排泄增多，血尿常規(guī)正常。肝腎功能ALT：339 U/L↑，AST：201 U/L↑，ALKP：339 U/L，較前好轉(zhuǎn)，繼予目前治療。
病例2：患兒女，9 歲4 月齡，主因“發(fā)現(xiàn)肝功能異?！庇?021 年8 月20 日就診于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科門診?；純簽樽阍马槷a(chǎn)，無窒息、產(chǎn)傷史，生長發(fā)育里程碑正常。查體：身高140 cm（位于同年齡同性別同種族兒童第75～90 百分位），體重28.5 kg（位于同年齡同性別同種族兒童第50 百分位），BMI14.54 kg/m2。精神反應(yīng)可，心肺腹查體未見異常，體格發(fā)育無明顯異常，雙乳腺Turner 2 期，肌力肌張力正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體均未見異常。無精神異常相關(guān)表現(xiàn)。實驗室及影像學(xué)檢查：血尿常規(guī)大致正常。肝腎功能：ALT：257 U/L↑，AST：113 U/L↑，余項大致正常。乙肝兩對半：均陰性；24 h 尿銅：142.4 μg/24 h↑（15～60）；銅藍(lán)蛋白：4.37 mg/dL↓（22～58）；血清銅：1.9 μmol/L↓(11～24)。顱腦MRI平掃：腦質(zhì)未見確切異常；雙側(cè)上頜竇黏膜囊腫。腹部B 超：脾大、肝、膽、胰及雙腎未見明顯異常。裂隙燈檢查未見Kayser-Fleischer（K-F）環(huán)。行基因檢測發(fā)現(xiàn)ATP7B 基因chr13:52511430c.4003G＞C、chr13:52520505c.2975C＞T 存在2 個雜合突變，與其胞弟相同，遂確診肝豆?fàn)詈俗冃?。予青霉?90 mg tid[20 mg/（kg·d）]聯(lián)合護(hù)肝治療，低銅飲食。1 個月后隨診：血尿常規(guī)正常。24 h 尿銅：611.4 μg/24 h↑，較前排泄增加；肝腎功能：ALT：187 U/L↑，AST：90.9↑U/L，ALKP：230 U/L，較前好轉(zhuǎn)。血β2 微球蛋白3.37 mg/L（1.3～2.7），胱抑素C1.63 mg/L（0.6～1.2），均稍增高。現(xiàn)治療隨訪中。
病例基因檢測結(jié)果見表1 及圖1、2。
圖1 ATP7B 基因chr13:52520505c.2975C＞T
表1 基因檢測結(jié)果
圖2 ATP7B 基因chr13:52511430c.4003G＞C
2 討論
肝豆?fàn)詈俗冃允怯葾TP7B 基因突變引起的，該基因位于染色體13q14.3，由21 個外顯子和20 個內(nèi)含子組成，該基因編碼一個含有1 465 個氨基酸的銅轉(zhuǎn)運p 型ATP 酶[3-4]。ATP7B 基因突變破壞ATP7B 銅轉(zhuǎn)運蛋白的合成和功能，破壞銅的排泄途徑，導(dǎo)致銅在體內(nèi)異常沉積，主要累及肝臟、腦和角膜。肝豆?fàn)詈俗冃远嘤谇嗌倌昶鸩?以肝損害和神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要臨床表現(xiàn), 隨訪患者中最常見死因為肝衰竭[5]。肝臟是肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咩~蓄積的初始部位，表現(xiàn)多種多樣，包括無癥狀的生化異常和脂肪變性、急慢性肝炎、肝硬化以及肝衰竭。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)亦多種多樣，包括構(gòu)音障礙、肌張力障礙、震顫、帕金森綜合征、舞蹈手足徐動癥、腦性共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知損害、癲癇發(fā)作、各種精神和行為異常等。K-F 環(huán)是銅細(xì)小色素顆粒沉著于角膜后彈力層而形成的褐色環(huán)，反映了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在銅的沉積。其他器官銅沉積相關(guān)的異常包括：Fanconi 綜合征等腎臟損害、早發(fā)性關(guān)節(jié)炎和軟骨鈣質(zhì)沉著癥特征的骨關(guān)節(jié)病、心肌病、肌病、胰腺炎、陽痿、不孕或反復(fù)自然流產(chǎn)及多種皮膚病等[1-2，6]。另有報道因“雙下肢紅色皮疹、瘙癢”等少見癥狀就診的WD 患者，對于首發(fā)癥狀不典型者，臨床醫(yī)師要考慮到本病的可能性，避免患者因誤診造成的身體、心理及經(jīng)濟(jì)上的損害[7]。
既往WD 的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和常規(guī)生化指標(biāo)，包括24 h 尿銅升高、血清銅藍(lán)蛋白低、肝銅含量升高。然而，生化檢測可能具有誤差。因此，分子遺傳學(xué)檢測對于建立WD 的精確和決定性診斷是有必要的，特別是在無癥狀患者和WD 患者的兄弟姐妹中[8-9]。全面的突變分析將提高對WD 遺傳學(xué)的現(xiàn)有認(rèn)知水平。特定突變與發(fā)病年齡和一些臨床特征之間的相關(guān)性研究為基因型和表型之間的關(guān)系提供了新的見解。對大規(guī)模中國WD 隊列中的基因型和表型相關(guān)性進(jìn)行分析，進(jìn)行DNA 提取和擴(kuò)增，測序，發(fā)現(xiàn)突變率最高的外顯子為8、13、16、12和18。這5 個外顯子的總突變檢出率為63.4%，表明這些外顯子可能是重要的突變區(qū)域[10]。此兩例患兒為外顯子13,19 雜合突變，在肝豆?fàn)詈俗冃曰颊逜TP7B 基因突變的分布及頻率圖中顯示Exon13 突變占17.3%，Exon19 突變占1%。肝豆?fàn)詈俗冃缘陌l(fā)病年齡及病情嚴(yán)重程度可能與基因突變的外顯率、基因外因素以及環(huán)境因素的差異有關(guān)。本報道姐弟兩人均以肝功能異常為首發(fā)表現(xiàn)，兒童期及青春期起病，沒有行為異常和精神表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，腹部影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性及結(jié)節(jié)狀改變等肝硬化表現(xiàn)，頭顱核磁均未見明顯異常，可能與兩人攜帶2 個突變位點均為雜合相關(guān)，也可能是發(fā)現(xiàn)較早疾病仍處于早期，治療中需密切監(jiān)測其他系統(tǒng)表現(xiàn)。同時密切觀察藥物的不良反應(yīng)，定期檢查血尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、24 h 尿銅，肝脾B 超及顱腦MRI 等，以保證治療效果及良好的預(yù)后。
肝豆?fàn)詈俗冃允且环N以全身銅積累為特點的遺傳性疾病，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷成熟，銅運輸動力學(xué)以及肝銅沉積的新型標(biāo)志物有助于明確診斷以及開發(fā)新的治療方法。有研究采用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)，以銅-64 為示蹤劑，對WD 患者和對照組患者的肝銅代謝進(jìn)行量化。結(jié)果顯示在注射后20 h，WD 患者的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV）高于對照組。顯示銅PET 成像能夠可視化和量化WD 患者的肝銅潴留的情況，為WD 病理生理學(xué)的研究提供了有價值的工具[11]。銅在肝臟中積累可導(dǎo)致肝臟脂肪變性甚至纖維化。體外研究表明，脂肪酸結(jié)合蛋白1（L-FABP）和脂滴相關(guān)蛋白5(PLIN5)與肝臟脂肪變性和纖維化有關(guān)。有學(xué)者研究WD 患者血清中LFABP 和PLIN5 水平與肝脂肪變性/纖維化的關(guān)系，結(jié)果顯示，WD 組L-FABP 顯著升高，L-FABP 濃度與肝纖維化有關(guān)。L-FABP 與轉(zhuǎn)氨酶ALT 和AST 活性顯著相關(guān)。血清L-FABP 可能是WD 兒童肝纖維化的一種新的生物標(biāo)志物[12]。
WD 患者體內(nèi)病理性銅積累引起毒性損傷、線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致銅釋放到血液中，從而影響其他器官。除去常見的肝臟、腦和角膜的沉積，銅沉積于心臟等重要器官亦引起關(guān)注。銅的積累對心肌細(xì)胞的毒性作用導(dǎo)致心肌功能障礙和結(jié)構(gòu)重塑，以及對心肌組織和功能的影響及預(yù)后亦是研究熱點之一。Grandis 等[13]在一項縱向隊列研究中證實了WD 患者有較高的心力衰竭和心房顫動發(fā)生率，表明銅對心臟有潛在的不良影響。有研究探討WD 患者心肌組織異常的發(fā)生率、表現(xiàn)和預(yù)測因素，應(yīng)用心血管磁共振(CMR)分析心肌功能、應(yīng)變和組織特征，對WD 患者進(jìn)行分析，結(jié)果反映了在有神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀或體征的患者中，患者發(fā)生心肌纖維化的風(fēng)險較高[14]?？偟膩碚f，WD 的臨床癥狀和疾病進(jìn)展通常由肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)驅(qū)動。因此，在WD 的早期階段，除非患者出現(xiàn)了心臟病的癥狀或體征，否則可能不需要頻繁進(jìn)行心臟受累的特異性篩查。然而，隨著疾病進(jìn)展和神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀或體征的發(fā)展，臨床醫(yī)師要關(guān)注心臟改變。
接受持續(xù)規(guī)范的排銅治療或肝移植治療并對治療依從性良好的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊哳A(yù)后良好，尤其是在疾病早期，神經(jīng)癥狀出現(xiàn)之前進(jìn)行干預(yù)，即使是一些已發(fā)生晚期肝病的患者預(yù)后亦可[15-16]。除此之外還要對WD 患者的所有兄弟姐妹和子女進(jìn)行篩查，及時的診療，準(zhǔn)確尋找病因，減少各系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生。最大限度的保證患兒的健康成長，仍是一項重大的臨床挑戰(zhàn)。
猜你喜歡
英語世界(2023年6期)2023-06-30 06:29:10
中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志(2021年6期)2021-08-13 08:43:36
中國生殖健康(2020年2期)2021-01-18 02:51:26
小學(xué)生導(dǎo)刊(2018年13期)2018-06-29 03:49:00
中國生殖健康(2018年2期)2018-01-12 13:57:51
現(xiàn)代檢驗醫(yī)學(xué)雜志(2016年4期)2016-11-15 02:01:14
中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志(2015年26期)2015-12-23 11:04:22
鄭州大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)(2015年2期)2015-02-27 14:50:44
中華皮膚科雜志(2014年4期)2014-12-19 12:55:49
中國神經(jīng)精神疾病雜志(2014年1期)2014-03-01 03:23:22
