2 型糖尿病患者脂代謝異常和干眼的相關(guān)性研究

聶宇，曾孝宇，張琛，高飛，趙少貞

（1.天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院屈光與角膜病科，天津 300384；2.天津市南開區(qū)三潭醫(yī)院眼科，天津 300193；3.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津 300070）

2 型糖尿病已成為全世界對(duì)健康影響最嚴(yán)重的疾病之一，中國成年人的糖尿病患病率已高達(dá)12.8%，約為1.298 億人[1]。糖尿病會(huì)導(dǎo)致多種眼部并發(fā)癥，除最常見的糖尿病性視網(wǎng)膜病變外，干眼已經(jīng)成為最常見的眼表并發(fā)癥[2]。有研究表明，糖尿病患者干眼發(fā)生率是正常人的2.72 倍以上[3]。糖尿病患者的干眼主要是瞼板腺功能異常導(dǎo)致的，而瞼板腺功能異常又與脂代謝異常息息相關(guān)[4-5]。而且還有研究顯示，脂代謝異常人群的干眼發(fā)生率是正常人群的6 倍。其中蒸發(fā)過強(qiáng)型（脂質(zhì)缺乏型）干眼占80.8%[6-7]，而且糖尿病患者中脂代謝異常的發(fā)生率是正常人群的3倍[8]。所以本研究對(duì)2 型糖尿病患者脂代謝異常和干眼的相關(guān)性進(jìn)行分析，從而提高對(duì)2 型糖尿病患者血脂檢查和眼表情況的重視，以便在隨診中提供及時(shí)有效的建議和診治，提高其生活質(zhì)量。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2019—2020 年在天津市南開區(qū)三潭醫(yī)院糖尿病科門診就診的2 型糖尿病患者77 例，其中男34 例，女43 例，年齡58～73 歲，糖尿病病程5～9 年，空腹血糖均控制平穩(wěn)（口服降糖藥或合并注射胰島素），未發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變。根據(jù)脂代謝情況分為A 組40 例（脂代謝異常），平均年齡（66.93±6.35）歲；B 組37 例（脂代謝正常），平均年齡（64.97±6.09）歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：排除半年內(nèi)眼科手術(shù)史，眼部外傷史，眼部炎癥疾病以及可引起眼表淚膜異常的其他疾病（眼瞼位置異常、倒睫、翼狀胬肉等），維生素A缺乏，過敏造成的眼部不適，干燥綜合征、風(fēng)濕、類風(fēng)濕等自身免疫性疾病，藥物神經(jīng)毒性作用及有精神、心理疾患，及配戴角膜接觸鏡史，長期使用眼藥或影響淚液分泌藥物史等的患者。本研究符合赫爾辛基宣言并經(jīng)天津市南開區(qū)三潭醫(yī)院及天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，已在中國臨床試驗(yàn)中心注冊（注冊號(hào)：ChiCTR-ROC-17011707），所有研究對(duì)象在檢查前均簽署知情同意書。

干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)[中國干眼專家共識(shí)：檢查和診斷（2020 年）]：（1）有眼干、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動(dòng)等主觀癥狀之一，和淚膜破裂時(shí)間（BUT）≤5 s 或淚液分泌實(shí)驗(yàn)（Schirmer Ⅰtest）≤5 mm/5 min。（2）有上述主觀癥狀之一，和5 s＜BUT≤10 s 或5 mm/5 min＜Schirmer Ⅰtest≤10 mm/5 min，同時(shí)角膜熒光素鈉染色呈陽性[9-10]。

1.2 方法

1.2.1 血脂檢測 血脂結(jié)果均為入組患者在糖尿病科隨診中近1 個(gè)月門診化驗(yàn)所得。檢測儀器為蔡司-120 綜合化驗(yàn)儀。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考了世界衛(wèi)生組織、中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床指南制訂的標(biāo)準(zhǔn)流程[11]及中國成人脂代謝異常防治指南中的脂代謝異常診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]:總膽固醇（TC）≥6.20 mmol/L、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）≥4.10 mmol/L、甘油三酯（TG）≥2.30 mmol/L，以上3 項(xiàng)指標(biāo)中的一項(xiàng)或者以上異常，可診斷為脂代謝異常。

1.2.2 干眼問卷調(diào)查（OSDI 量表） OSDI 量表共12 個(gè)問題，根據(jù)發(fā)生頻率，分為0 分（無）、1 分（有時(shí)）、2 分（約一半時(shí)間發(fā)生）、3 分（經(jīng)常發(fā)生）、4 分（持續(xù)發(fā)生），最終評(píng)分為得分總和×100÷（答題數(shù)目×4），根據(jù)最后總分分為3 組：輕度癥狀組（0～12 分）、中度癥狀組（13～32 分）、重度癥狀組（＞33）[2]。

1.2.3 BUT 使用角膜熒光素鈉染色試紙，每只眼測量3 次，取平均值記錄，正常BUT＞10 s。

1.2.4 角膜熒光素鈉染色（fluorescein，F(xiàn)L） 使用角膜熒光素鈉染色試紙染色，根據(jù)角膜上皮熒光著染（superficial punctuate keratopathy，SPK） 評(píng)分表評(píng)分[13]：評(píng)分采用12 分法：將角膜分成4 個(gè)象限，每個(gè)象限0～3 分，無著染為0 分，1～30 個(gè)點(diǎn)狀著染為1 分，＞30 個(gè)點(diǎn)狀著染但著染點(diǎn)未融合為2 分，出現(xiàn)角膜點(diǎn)狀著色融合、絲狀物及潰瘍等為3 分。

1.2.5 Schirmer Ⅰtest 測量染色劑潤濕長度＜10 mm/5 min 為低分泌，＜5 mm/5 min 為干眼。

1.2.6 眼表分析儀 本研究使用Keratograph 5M非侵入式眼表綜合分析儀，在暗室中檢查順序依次為：淚河高度（TMH）、非侵襲性淚膜破裂時(shí)間（NIBUT）和瞼板腺缺失評(píng)分，每眼重復(fù)檢查3 次，每次間隔5 min，最后取平均值記錄。

1.2.7 Lipiview 眼表面干涉儀 Lipiview 眼表面干涉儀能通過鏡面反射的白光干涉原理，對(duì)眼表功能紊亂患者的淚膜進(jìn)行視覺檢測與成像記錄。常用來測量淚膜脂質(zhì)層的厚度、與眨眼的頻率以及不完全眨眼次數(shù)（Partial Blinks，PB）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差顯示統(tǒng)計(jì)資料，非正態(tài)分布以M（Q1，Q3）表達(dá)。對(duì)非等級(jí)計(jì)數(shù)資料的組間比較采用卡方檢驗(yàn)，對(duì)于等級(jí)計(jì)數(shù)資料的組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)以及One way ANOVA 檢驗(yàn)，相關(guān)性分析統(tǒng)計(jì)采用Spearman 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究共納入糖尿病患者77 例（154 只眼），干眼總發(fā)病率為64.9%，瞼板腺缺失病例占55.2%。本研究兩組間病程、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A 組TC、TG、LDL-C 以及干眼患病率均高于B 組（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組間病程、年齡、血脂、干眼發(fā)生率的比較（±s）Tab 1 Comparison of course of disease，age，blood lipid and incidence of dry eye between two groups（±s）

表1 兩組間病程、年齡、血脂、干眼發(fā)生率的比較（±s）Tab 1 Comparison of course of disease，age，blood lipid and incidence of dry eye between two groups（±s）

注：TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；TG：甘油三酯; A 組：脂代謝異常；B 組：脂代謝正常

?組別例數(shù)病程（年）年齡（歲）TC（mmol/L）LDL-C（mmol/L）TG（mmol/L）干眼患病率（%）A 組408.10±0.8466.93±6.357.52±1.485.15±0.964.78±1.3073.80 B 組375.81±0.7764.97±6.904.45±0.772.99±0.561.45±0.3455.40 t/χ20.0670.05711.54410.81333.1195.682 P 0.7970.8120.0010.0020.0010.017

2.2 兩組間眼表參數(shù)的比較 兩組間BUT 及OSDI 評(píng)分均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），而SchirmerⅠtest、角膜染色、瞼板腺缺失評(píng)分、NIBUT、TMH 及淚膜脂質(zhì)層厚度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。兩組間BUT 及OSDI 評(píng)分均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），而SchirmerⅠtest、角膜染色、瞼板腺缺失評(píng)分、NIBUT、TMH 及淚膜脂質(zhì)層厚度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 兩組間眼表參數(shù)比較[±s，M（Q1，Q3）]Tab 2 Comparison of ocular surface parameters between the two groups[±s，M（Q1，Q3）]

表2 兩組間眼表參數(shù)比較[±s，M（Q1，Q3）]Tab 2 Comparison of ocular surface parameters between the two groups[±s，M（Q1，Q3）]

注：BUT：淚膜破裂時(shí)間；Schirmer Ⅰtest：基礎(chǔ)淚液分泌；NIBUT：平均淚膜破裂時(shí)間；OSDI：干眼問卷調(diào)查；TMH：淚河高度；A 組：脂代謝異常；B 組：脂代謝正常

組別 例數(shù) 眼（只）瞼板腺缺失評(píng)分（分）A 組4080 4（2，10）5（0，20）0（0，2）1（0，3）B 組3774 5（3，11）7（0，28）0（0，2）1（0，3）Z/t-4.245-1.471-0.821-0.276 BUT（s）SchirmerⅠtest（mm）角膜染色評(píng)分（分）TMH(mm)0.24（0.09，0.60）0.21（0.12，0.66）-0.478 P 0.0000.1410.4110.7820.5810.633 NIBUT（s）7.97（2.04，24.02）7.98（2.82，23.83）-0.551脂質(zhì)層厚度(nm)66（34，100）0.21（0.12，0.66）-0.903 0.367 OSDI（分）16.20±4.20 8.08±3.65-8.357 0.000

2.3 血脂指標(biāo)與眼表相關(guān)參數(shù)的相關(guān)性分析 本研究中發(fā)現(xiàn)OSDI 與TC（r=0.706，P=0.000）、LDL-C（r=0.653，P=0.000）以及TG（r=0.763，P=0.000）呈正相關(guān)（圖1）；BUT 與TC（r=-0.310，P=0.000）、LDL-C（r=-0.262，P=0.001）以及TG（r=-0.303，P=0.000）呈負(fù)相關(guān)（圖2）；Schirmer I test 與TC（r=-0.207，P=0.010）、LDL-C（r=-0.164，P=0.042）以及TG（r=-0.234，P=0.003）呈負(fù)相關(guān)（圖3）。

圖1 OSDI 與TC、LDL-C 及TG 的相關(guān)性Fig 1 Relationship of OSDI with TC,LDL-C and TG

圖2 BUT 與TC、LDL-C 及TG 的相關(guān)性Fig 2 Relationship of BUT with TC,LDL-C and TG

圖3 SchirmerⅠtest 與TC、LDL-C 及TG 的相關(guān)性Fig 3 Relationship of Schirmer Ⅰtest with TC,LDL-C and TG

3 討論

干眼是糖尿病最常見的眼表并發(fā)癥[3]，通常表現(xiàn)有異物感、搔抓感、燒灼感和視力波動(dòng)等，臨床檢查可以表現(xiàn)為淚液分泌量下降、淚膜穩(wěn)定性下降、淚液成分不良、瞼板腺功能障礙、結(jié)膜小血管迂曲擴(kuò)張，以及瞼緣形態(tài)和瞼緣分泌物的變化及瞼板腺的缺失等[14-15]。

糖尿病相關(guān)干眼的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，且與非糖尿病相關(guān)干眼的發(fā)病機(jī)制有所不同[16]。主要包括：（1）長期血糖異常導(dǎo)致角膜、結(jié)膜上皮細(xì)胞改變，造成淚膜成分與淚液動(dòng)力學(xué)異常[4]。（2）瞼板腺功能不全，淚膜脂質(zhì)層成分異常，淚膜滲透壓改變，淚膜穩(wěn)定性下降[4]。（3）糖尿病患者抵抗力低，反復(fù)發(fā)生瞼板腺炎，使瞼板腺正常結(jié)構(gòu)、功能發(fā)生改變[17]，造成無法正常分泌瞼脂，而且瞼板腺炎的細(xì)菌會(huì)分解瞼脂，從而降低淚脂量，淚膜穩(wěn)定性進(jìn)一步下降[18]。（4）慢性高血糖可損傷角膜周圍神經(jīng)，表現(xiàn)為瞬目減少、瞼脂分泌減少，以及淚腺神經(jīng)刺激的減少，導(dǎo)致淚液分泌量減少[4]。

我國一項(xiàng)針對(duì)眼科門診就診的2 型糖尿病患者與同時(shí)期健康體檢的正常人群的研究發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病患者干眼發(fā)生率為58.40%，而對(duì)照組為26.80%[19]。另一項(xiàng)對(duì)220 例2 型糖尿病患者與50 名健康人的研究表明，2 型糖尿病患者干眼發(fā)生率是正常人的2.72 倍[3]。另外，與非糖尿病人群相比，糖尿病患者的干眼主訴癥狀程度較重、瞼板腺的形態(tài)與功能發(fā)生異常的概率和程度也較非糖尿病人群明顯升高[5]。還有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者隨著瞼板腺異常程度的加重，淚膜穩(wěn)定性顯著下降，淚液蒸發(fā)速度變快[20-21]，導(dǎo)致其BUT 明顯縮短。而且不健康的淚膜成分，也影響了淚膜神經(jīng)反饋環(huán)，造成淚液分泌的異常[22]，同時(shí)導(dǎo)致其眼部主觀感受異常。在本研究中，2 型糖尿病患者干眼的發(fā)生率高達(dá)64.9%，與其他學(xué)者研究結(jié)果一致。

流行病學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)，干眼患者60%以上存在瞼板腺功能不全[23]，而瞼板腺功能不全人群中脂代謝異常的患病率顯著高于正常人群[24]。有研究指出，2 型糖尿病患者中發(fā)生脂代謝異常的概率是正常人群的3 倍[3]，而且，糖尿病患者中瞼板腺功能不全的比例高達(dá)75%[25]。本研究也發(fā)現(xiàn)，脂代謝異常的2 型糖尿病患者干眼發(fā)生率顯著高于脂代謝正常的2型糖尿病患者。有文獻(xiàn)表明，糖尿病患者的干眼主訴癥狀程度較重[5]。本研究篩選的患者為病程5～9 年的2 型糖尿病患者，其神經(jīng)功能尚未表現(xiàn)出損害很嚴(yán)重的現(xiàn)象[23]，而且，在干眼的診斷中，OSDI 評(píng)分量表是一項(xiàng)主觀的檢測指標(biāo)，其明顯的差異，表明脂代謝異?？赡苡绊憸I膜的脂質(zhì)層，而脂質(zhì)層通常起到潤滑眼表的重要作用。在診斷干眼的各項(xiàng)檢查中，BUT 具有良好的一致性、敏感性和特異性，本研究中，脂代謝正常組與異常組的BUT 表現(xiàn)出了明顯差異，充分說明脂代謝影響B(tài)UT。脂代謝異常的患者，隨著瞼板腺形態(tài)和分泌功能異常的發(fā)生、發(fā)展，淚膜油脂成分減少，淚膜穩(wěn)定性明顯下降，最先出現(xiàn)的干眼檢查異常就是BUT 減少[20-22]。本研究結(jié)果中，Schirmer Ⅰtest 也與TC、LDL-C 及TG 呈負(fù)相關(guān)，而其他干眼檢查數(shù)據(jù)在本研究中差異不明顯，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果表明，2 型糖尿病患者的脂代謝異常對(duì)干眼的發(fā)病和其中的部分癥狀體征有一定的影響。

另外，本研究也同樣發(fā)現(xiàn)，A、B 組患者的OSDI量表評(píng)分與TC、LDL-C 及TG 呈正相關(guān)；BUT 和Schirmer 與TC、LDL-C 及TG 呈負(fù)相關(guān)?？梢娫? 型糖尿病患者中，隨著TC、LDL-C 及TG 的增加，干眼癥的嚴(yán)重程度也在增加。但是，有研究發(fā)現(xiàn)TC、LDLC 及TG 與BUT 不具有相關(guān)性，僅高密度脂蛋白-膽固醇與BUT 呈負(fù)相關(guān)[26]，這與本研究結(jié)果不一致。分析可能的原因是，眼睛作為人體的一部分，會(huì)受到年齡、血糖及血脂等其他全身情況的影響，而該研究并未對(duì)受試者全身疾病情況進(jìn)行分組篩選，而本研究是在2 型糖尿病患者的基礎(chǔ)上進(jìn)行研究統(tǒng)計(jì)的。

糖尿病患者脂代謝異常引起干眼的發(fā)病率增加確切原因尚不清楚，而干眼確實(shí)是一個(gè)多因素所致的疾病。分析原因有以下兩方面：（1）脂代謝異常會(huì)引起瞼脂成分異常、瞼板腺阻塞等各種瞼板腺病理變化[27-28]，直接導(dǎo)致瞼板腺功能不全，瞼脂的質(zhì)和量下降，進(jìn)而引起淚膜表面張力下降[22，29]。（2）與正常人群相比，瞼板腺功能不全患者的瞼脂具有不同的膽固醇成分和比例[30]，正常瞼脂的熔點(diǎn)約為30℃～34℃，而膽固醇濃度較高患者的瞼脂熔點(diǎn)較高[28]，因此在生理溫度下會(huì)更黏稠，從而堵塞瞼板腺。這種阻塞會(huì)改變淚膜的脂質(zhì)層，增加淚液蒸發(fā)和滲透壓，進(jìn)而導(dǎo)致蒸發(fā)過強(qiáng)型（瞼脂缺乏型）干眼。本研究的普遍性受到同質(zhì)樣本（所有患者均為一個(gè)地區(qū)范圍內(nèi)）的限制。2 型糖尿病患者中脂代謝水平對(duì)干眼的影響仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來研究探討。

綜上所述，脂代謝異常的2 型糖尿病患者干眼發(fā)生率明顯增加，建議糖尿病患者在控制血糖的同時(shí)，重視血脂的控制。并應(yīng)高度關(guān)注糖尿病患者眼表角膜的變化。