血清纖維蛋白原水平與老年急性心肌梗死患者腎功能不全的相關性

武雙方，袁如玉

（天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院心臟科，天津市心血管病離子與分子機能重點實驗室，天津心臟病學研究所，天津300211）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）屬于急性冠脈綜合征的一種，盡管在過去十年中預后有了顯著改善，但AMI 在世界范圍內(nèi)仍具有高發(fā)病率和死亡率，是老年患者住院的常見原因[1]。衰老是冠心病無法控制的危險因素。隨著年齡的增加保護性雌激素減少，代謝減退，高血壓、糖尿病等慢性病的出現(xiàn)，導致老年患者AMI 的發(fā)生率較高[2-3]。研究表明AMI 患者中16%～33%合并慢性腎功能不全。與腎功能正常者相比，合并腎功能不全的患者出現(xiàn)全因死亡、再發(fā)梗死及靶病變血管重建等不良事件的發(fā)生率更高，因此早期識別老年AMI 患者合并腎功能不全具有重要意義[4]。據(jù)報道，造影劑腎病（contrast-induced nephropathy，CIN）的發(fā)生率為0～24%。AMI 患者行冠狀動脈介入治療時所用的造影劑會造成急性腎損傷，加速已存在的腎功能不全的進展，增加AMI 患者短期和長期死亡率[5]。因此早期識別老年AMI 患者是否合并腎功能不全，對于預防CIN 和避免腎功能不全的惡化具有重要意義。研究表明，纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）是新的心血管危險因素，F(xiàn)IB 的升高可以作為冠心病患者病情的預測因子[6-7]。而且在慢性腎功能不全患者中發(fā)現(xiàn)FIB水平升高[8]。本研究通過探討老年AMI 患者腎功能不全與血清FIB 水平的相關性，進一步探討血清FIB 水平是否是老年AMI 患者腎功能不全的獨立影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象與分組 選取2017 年1 月—2019 年12 月天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院確診的老年（≥60 歲）急性AMI 患者456 例。按中國人改良的MDRD 公式估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR） 將患者分為兩組，eGFR ≥60 mL/（min·1.73 m2）定義為腎功能正常組，共收集患者373 例；eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）定義為腎功能不全組，共收集患者83 例[9]。 其中腎功能正常組平均年齡（72.16±8.87）歲，男236 例、女137 例；腎功能不全組平均年齡（80.7±8.27）歲，男31 例、女52 例。

AMI 診斷標準：（1）心肌壞死的血清生物標志物心臟特異性肌鈣蛋白T 或I、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶等升高。（2）缺血癥狀（持續(xù)性胸痛，大汗、胸悶等）。（3）心電圖發(fā)生變化（ST 段抬高或壓低，病理性Q 波或新的心肌損傷的影像學證據(jù)）。以上（1）加上（2）或（3）按照指南要求可診斷為AMI[10]。

排除標準：（1）惡性腫瘤。（2）嚴重肝功能損傷。（3）遺傳性FIB 或纖維蛋白減少綜合征。（4）類風濕、免疫系統(tǒng)疾病。（5）全身感染性疾病。（6）重度營養(yǎng)不良。（7）資料不全的病例。本研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會審批通過，獲得所有患者的知情同意。

1.2 研究方法 按中國人改良的MDRD 公式估算eGFR；收集患者的基本資料包括性別、年齡、吸煙、飲酒史、高血壓、收縮壓、舒張壓、糖尿病病史、AMI的類型、心力衰竭、心律失常、住院天數(shù)、Killip 分級；患者入院時采集靜脈血5 mL，由生化室統(tǒng)一檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、尿素（UREA）、尿酸（UA）、肌酐（Cr）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLO）、白球比（A/G）、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高敏C 反應蛋白（hs-CRP）、FIB、空腹血糖（FBG）、血紅蛋白（HGB）、白細胞計數(shù)（WBC）、紅細胞計數(shù)（RBC）、血小板計數(shù)（PLT）、肌酸激酶（CB）、肌酸激酶同工酶（CB-MK）、肌鈣蛋白（Tron-I）、腦鈉肽（BNP）等生化指標。

1.3 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件對本研究的所有數(shù)據(jù)進行分析，呈正態(tài)分布的計量資料采用兩獨立樣本t 檢驗進行分析，用±s 表示，不符合正態(tài)性檢驗的數(shù)據(jù)，應用中位數(shù)，四分位間距表示，統(tǒng)計分析采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，以百分率表示。相關性分析采用Spearman 分析法，采用二元Logistic 回歸分析影響老年AMI 患者腎功能不全的獨立影響因素，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、吸煙、飲酒、高血壓、收縮壓、舒張壓等基線資料無統(tǒng)計學差異；與腎功能正常組相比，腎功能不全組患者中糖尿病、ST 段抬高型、Killip 分級、心力衰竭、心律失?；颊咚嫉谋壤黠@增加，腎功能不全患者的年齡、住院天數(shù)明顯增加（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較[（±s），n（%）]Tab 1 Comparison of general information of the two groups of patients[±s，n（%）]

注：1 mmHg=0.133 kPa

組別例數(shù)性別（男/女）年齡（歲）吸煙飲酒腎功能正常組373236/13772.16±8.87137（37.64）68（18.63）腎功能不全組8352/3180.7±8.2731（37.80）8（9.76）χ2/t0.020-8.3860.0013.737 P 0.8860.0000.9770.053組別例數(shù)高血壓收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）糖尿病腎功能正常組373252（68.66）132.67±22.7577.01±13.74109（29.70）腎功能不全組8358（69.88）132.96±27.0773.66±15.4840（48.15）χ2/t0.047-0.1031.94310.452 P 0.8290.9180.0530.001組別例數(shù)ST 段抬高型心力衰竭心律失常住院天數(shù)腎功能正常組373199（54.22）45（12.26）96（26.16）7.86±3.86腎功能不全組8358（69.88）33（39.76）41（49.40）10.19±6.71 χ2/t10.07035.71917.264-3.051 P 0.0020.0000.0000.003組別例數(shù)Killip 分級ⅠⅡⅢⅣ腎功能正常組373230（61.66）99（26.54）29（7.77）15（5.50）腎功能不全組8325（30.12）32（38.55）13（15.60）13（15.60）χ227.4554.3345.72418.190 P 0.0000.0370.0170.000

2.2 兩組生化指標比較 兩組ALT、AST、HDL-C、TG、GLO、CB、CB-MK、Tron-I、PLT 無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）。與腎功能正常組相比，腎功能不全組患者的UREA、UA、Cr、hs-CRP、FIB、FBG、WBC、BNP明顯增加；與腎功能正常組相比，腎功能不全組患者的ALB、A/G、LDL-C、TC、HGB、RBC 明顯降低（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者的生化指標比較[（±s），M（P25，P75）]Tab 2 Comparison of Biochemical indicators of the two groups of patients[（±s），M（P25，P75）]

組別例數(shù)ALT（U/L）AST（U/L）UREA（mmol/L）腎功能正常組37342.08±6.5041.25±1.575.79±2.37腎功能不全組83113.02±38.2336.43±3.2914.07±9.28 t-1.829-1.389-7.602 P 0.0710.1950.000 UA（μmol/L）334.15±94.44 475.00±138.36-8.771 0.000 Cr（μmol/L）73.33±15.72 160.02±101.12-7.789 0.000 ALB（g/L）38.28±3.69 36.25±4.16 4.082 0.000組別例數(shù)GLO（g/L）腎功能正常組37324.15±4.34腎功能不全組8325.00±4.13 t-1.670 P 0.107 A/G 1.64±0.35 1.48±0.30 4.169 0.000 LDL-C（mmol/L）2.85±0.90 2.55±0.89 2.726 0.007 HDL-C（mmol/L）1.04±0.26 1.05±0.31-0.473 0.674 TC（mmol/L）TG（mmol/L）4.48±1.101.66±1.12 4.12±1.091.39±1.07 2.7071.955 0.0070.051組別例數(shù)hs-CRP（mg/L）FIB（mg/L）FBG（mmol/L）腎功能正常組37332.13±3.063.03±0.947.65±3.42腎功能不全組8375.07±12.583.73±1.508.54±4.36 t-3.316-4.031-1.743 P 0.0010.0000.043 HGB（g/L）135.37±25.25 118.67±31.00 4.541 0.000 WBC（×109/L）RBC（×1012/L）9.13±3.024.30±0.62 10.46±4.673.80±0.85-2.4425.021 0.0160.000

2.3 臨床指標與腎功能不全的相關性 采用Spearman 相關分析方法表明，年齡（r=0.354）、糖尿?。╮=0.152）、UREA（r=0.580）、UA（r=0.465）、BNP（r=0.452）、hs-CRP（r=0.227）、FIB（r=0.247）、FBG（r=0.096）、WBC（r=0.152）與腎功能不全呈正相關（P＜0.05）；LDL-C（r=-0.127）、TC（r=-0.127）、ALB（r=-0.205）、A/G（r=-0.176）、HGB（r=-0.240）、RBC（r=-0.283）與腎功能不全呈負相關（P＜0.05），見表3。

2.4 老年AMI 患者腎功能不全的獨立影響因素 采用Logistic 回歸分析表明，年齡（OR=1.136，95%CI：1.042～1.238）、UREA（OR=1.785，95%CI：1.324～2.406）、FIB（OR=1.986，95%CI：1.071～3.680）是老年AMI 患者腎功能不全的獨立影響因素（P＜0.05），見表4。

表4 老年AMI 患者腎功能不全的獨立影響因素Tab 4 Independent influencing factors of renal insufficiency in elderly patients with AMI

續(xù)表2 兩組患者的生化指標比較[（±s），M（P25，P75）]Tab 2 Comparison of biochemical indicators of the two groups of patients[（±s），M（P25，P75）]

續(xù)表2 兩組患者的生化指標比較[（±s），M（P25，P75）]Tab 2 Comparison of biochemical indicators of the two groups of patients[（±s），M（P25，P75）]

注：ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；UREA：尿素；UA：尿酸；Cr：肌酐；ALB：白蛋白；GLO：球蛋白；A/G：白球比；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白-膽固醇；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；hs-CRP：高敏C 反應蛋白；FIB：纖維蛋白原；FBG：空腹血糖；HGB：血紅蛋白；WBC：白細胞計數(shù)；RBC：紅細胞計數(shù)；PLT：血小板數(shù)；CB：肌酸激酶；CB-MK：肌酸激酶同工酶；Tron-I：肌鈣蛋白；BNP：腦鈉肽

PLT（×109/L）211.33±65.95 198.36±73.94 1.558 0.120組別CB（U/L）腎功能正常組135.00（81.83，416.38）腎功能不全組269.90（72.30，615.50）t-1.211 P 0.053例數(shù)373 83 CB-MK（U/L）20.00（11.98，49.93）30.50（10.90，58.85）-0.703 0.085 Tron-I（μg/L）BNP（ng/L）1.52（0.23，7.41） 1 310.00（326.75，4 523.75）0.72（0.12，10.78） 9 397.00（2 267.50，21 194.00）0.252-6.065 0.3120.000

3 討論

AMI 是目前心血管領域的急危重癥，是全球心血管死亡率和發(fā)病率的主要原因，可引起多種并發(fā)癥，嚴重影響老年患者身體健康和生活質(zhì)量[11]。任何程度的預先存在的腎功能障礙都被視為AMI 后心血管并發(fā)癥的獨立危險因素。AMI 后1 年死亡率在終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）中約為60%，腎功能不全是急性冠脈綜合征入院后死亡的獨立預測因素[12]。

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后經(jīng)常發(fā)生，腎功能不全患者出現(xiàn)AKI 的風險更高。除了造影劑體積外，腎功能不全患者血流動力學不穩(wěn)定、出血并發(fā)癥、藥物毒性和動脈粥樣硬化進一步增加了AMI 患者發(fā)生AKI 的可能性，因此早期發(fā)現(xiàn)AMI 患者腎功能不全的影響因素是目前臨床熱點[13]。

FIB 是血小板在低切變應力下聚集的底物，而且在機體處于高凝狀態(tài)時，能夠誘導血小板的活化，致患者更容易在破裂斑塊上形成血栓[14]。心肌梗死的病理基礎是由于不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的破裂或冠狀動脈內(nèi)皮的糜爛（Ⅰ型心肌梗死）引起的。Ⅰ型心肌梗死較少見，大多數(shù)患者冠脈有致密的纖維帽，破裂的風險較低，并且隨著時間的推移會形成側(cè)支循環(huán)，比較安全[15]。相比之下，不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊破裂更常見。動脈粥樣硬化斑塊破裂后，釋放致栓因子，引起血小板活化，啟動凝血級聯(lián)反應，破裂動脈粥樣硬化板塊下附壁血栓形成致冠狀動脈完全閉塞。AMI 患者不穩(wěn)定斑塊破裂后，患者處于高凝狀態(tài)，這種狀態(tài)可致其他不穩(wěn)定纖維帽斑塊破裂，最終導致心肌細胞不可逆壞死[16]。因此，F(xiàn)IB 在AMI 發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用，有研究表明FIB 是普通人群中心血管事件和死亡率的獨立危險因素[17]。

腎功能不全是一種伴隨炎癥、氧化應激、心血管并發(fā)癥風險和凝血障礙增加的病癥。腎功能不全患者的FIB 比健康個體的FIB 具有更高的羰基化程度，而且由于促凝血蛋白的產(chǎn)生增加和（或）清除減少，從而導致FIB 水平升高，一些患者會因此出現(xiàn)出血，而另一些患者會出現(xiàn)血栓并發(fā)癥。出血增加主要是因為血小板功能障礙，血栓形成是因為凝血級聯(lián)反應的改變紊亂，一氧化氮增加和纖維蛋白溶解受損，以及貧血的后遺癥[18]。

事實上，F(xiàn)IB 是組織損傷的一個近乎普遍的特征，當AMI 激發(fā)事件出現(xiàn)后，纖維蛋白可以通過多種細胞受體與白細胞結合，從而從多個方面改變炎癥細胞功能。在正常情況下，炎癥是對有害刺激的保護性生理反應[19]。然而，在一些慢性使人衰弱的疾病中，例如腎功能不全，炎癥會變得不適應、不受控制和持續(xù)存在，最終導致腎功能的進一步惡化[20]。目前關于FIB 對老年AMI 患者腎功能不全研究較少，本研究表明，老年AMI 患者腎功能不全與血清FIB水平呈正相關，F(xiàn)IB 是老年AMI 患者腎功能不全的獨立影響因子。

綜上所述，血清FIB 水平升高是老年AMI 患者腎功能不全的獨立影響因素之一。對于伴有高FIB血癥的患者在冠狀動脈造影時，要注意加強腎功能的保護，以防發(fā)生急性腎損傷及原有的腎功能不全患者病情的惡化。本研究尚存在不足之處，如樣本量過小，未對患者的腎臟功能及血清FIB 水平進行長期隨訪，糾正血清FIB 水平是否能夠預防腎功能不全患者病情的惡化，有待前瞻性隨機對照研究進一步驗證。