甲狀腺髓樣癌的診治現(xiàn)狀

陳承坤 綜述 郭伯敏，鄧先兆，伍 波，樊友本 審校

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院甲乳疝外科 甲狀腺疾病診治中心，上海 200233）

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)是起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞(parafolllicular cell，C細(xì)胞)的少見神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，僅占全部甲狀腺癌的1%～2%[1]。分為散發(fā)性 MTC(sporadic MTC，sMTC)(約占 3/4)和遺傳性 MTC(hereditary MTC，hMTC)(約占 1/4)[2]。hMTC 包括多發(fā)性內(nèi)分泌瘤 2A(multiple endocrine neoplasia type 2A,MEN2A)、MEN2B和家族性MTC(familial MTC，fMTC)。由于MTC惡性程度較高，早期易出現(xiàn)頸淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此預(yù)后較差，處理較難。

臨床表現(xiàn)

MTC多表現(xiàn)為甲狀腺腫塊、有時可出現(xiàn)吞咽困難、聲嘶或頸部淋巴結(jié)明顯腫大。降鈣素(calcitonin，Ctn)明顯升高時可致腹瀉。hMTC尚可伴發(fā)面部潮紅或瘙癢癥等。sMTC通常發(fā)生在40～60歲，常表現(xiàn)為單側(cè)孤立性甲狀腺結(jié)節(jié)。

MEN2A病人發(fā)病年齡多＜20歲，常為雙側(cè)多灶性腫塊，約半數(shù)病人合并嗜鉻細(xì)胞瘤(pheochromocytoma，PHEO)，35%的病人出現(xiàn)甲狀旁腺功能亢進(jìn)(hyperparathyroidism，HPTH)，部分伴有皮膚苔蘚淀粉樣變或先天性巨結(jié)腸病(Hirschsprung’s disease，HD)。 fMTC 無 PHEO 和 HPTH，多表現(xiàn)為雙側(cè)MTC，發(fā)病年齡20～50歲。但美國甲狀腺協(xié)會(American Thyroid Association，ATA)2015版指南將fMTC也歸為MEN2A[1]。

MEN2B發(fā)病年齡更小，往往在嬰兒期起病，呈高度侵襲性，早期即發(fā)生區(qū)域及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后最差。MEN2B病人不伴有HPTH，多伴有黏膜多發(fā)性神經(jīng)瘤和(或)PHEO、馬凡體型、骨骼畸形等。

診 斷

一、實(shí)驗(yàn)室檢查

(一)Ctn

Ctn是可靠的MTC診斷標(biāo)志物，良好的預(yù)后指標(biāo)?；A(chǔ)Ctn水平與腫瘤負(fù)荷直接相關(guān)。甲狀腺術(shù)前常規(guī)Ctn篩查可能有助于提高M(jìn)TC治愈率和生存率[3]。因MTC在甲狀腺結(jié)節(jié)的比例極低，門診評估甲狀腺結(jié)節(jié)時是否常規(guī)檢測未達(dá)成一致意見，但血清Ctn的測定在MTC的早期診斷中是重要的[1]。各個實(shí)驗(yàn)室設(shè)定的血清基礎(chǔ)和刺激Ctn水平參考值有一定差異。

即使無可疑病史，或甲狀腺結(jié)節(jié)無指征行細(xì)針穿刺活檢(fine-needle aspiration，F(xiàn)NA)，或FNA細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為良性，常規(guī)檢測血Ctn仍可診斷早期sMTC。Kihara等[4]通過電化學(xué)發(fā)光免疫分析法 (electrochemiluminescence immunoassay，ECLIA)統(tǒng)計設(shè)定非MTC病人鈣刺激Ctn參考值。女性術(shù)前ECLIA刺激性Ctn值＜67.6 ng/L，全甲狀腺切除術(shù)后＜0.5 ng/L；男性術(shù)前＜83.7 ng/L，全甲狀腺切除術(shù)后＜0.5 ng/L時，均可視為血清Ctn值正?；蛐g(shù)后生化治愈。

關(guān)于Ctn陰性的非分泌性MTC病例報道很少，診治和術(shù)后影像隨訪仍未達(dá)成共識。有報道其最可靠、最有前景的生物標(biāo)志物是降鈣素原(procalcitonin，PCT)和Ctn基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)。 PCT是 Ctn的前體，在識別原發(fā)腫瘤、甲狀腺外侵犯和轉(zhuǎn)移方面，其診斷準(zhǔn)確率可與Ctn相媲美。其是一種非常穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，半衰期為24 h，正常值＜0.155 μg/L[5]。 PCT 取代血清 Ctn 成為治療非分泌性MTC的監(jiān)測新標(biāo)準(zhǔn)。CGRP是一種神經(jīng)肽，通常由神經(jīng)元分泌，在MTC和非腫瘤性C細(xì)胞中均有表達(dá)。但其過度表達(dá)與腫瘤生長無明確聯(lián)系。此外，CGRP在濾泡系中不表達(dá)，可用來鑒別診斷分化型甲狀腺癌與MTC[6]。

(二)癌胚抗原

癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是一種非特異性腫瘤標(biāo)志物，常見于消化系統(tǒng)惡性腫瘤特別是結(jié)腸直腸癌。其不適用于MTC篩查，但CEA升高排除腹部疾患后要想到MTC的可能。CEA常伴隨MTC升高，其術(shù)前水平與MTC的進(jìn)展和預(yù)后有關(guān)；低分化和更具侵襲性的MTC病人經(jīng)常表現(xiàn)出過高的CEA/Ctn比例和過短的CEA倍增時間[7]。在晚期MTC病人中，血清CEA水平顯著升高，血清Ctn水平降低；或Ctn和CEA正常，甚至降低，提示MTC分化變差[1]。

2015版ATA指南推薦術(shù)前應(yīng)同時測定血清Ctn和CEA的基礎(chǔ)水平，兩者都與MTC的病情程度顯著相關(guān)[8]。雖然Ctn與疾病進(jìn)展呈線性關(guān)系，但異常高的CEA是疾病晚期的更敏感指標(biāo)，CEA＞271 μg/L提示生化治愈率 (術(shù)后6個月內(nèi)血清Ctn降至正常，影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)病灶)降低；CEA＞500 μg/L預(yù)示病死率顯著增加。

(三)新的潛在標(biāo)志物

最近的研究提出早期診斷MTC的潛在標(biāo)志物，以及治療藥物的潛在靶點(diǎn)。FoxA1(forkhead box A1)為一種轉(zhuǎn)錄因子。FoxA1對MTC與濾泡型腫瘤的鑒別靈敏度和特異度均高于Ctn和CEA，可作為診斷MTC的可靠輔助標(biāo)志物。

Parra-Robert等[9]在MTC中研究了甲狀腺腫瘤中促胃泌素釋放肽前體(progastrin releasing peptide，proGRP)的釋放及其作為血清腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用，并提出proGRP的釋放與腫瘤的起源有關(guān)，也與腫瘤的分期有關(guān)。值得注意的是，所有proGRP異常的病人都有MTC，晚期MTC癌組織中pro-GRP的中位數(shù)(1 398.4 ng/L)顯著高于無疾病組(36.5 ng/L)(P＜0.001)。在非MTC的甲狀腺癌病人中，proGRP的中位數(shù)濃度低于50 ng/L。與Ctn相比，proGRP對MTC的靈敏度為88.9%，但特異度稍低(76.9%)。聯(lián)合使用proGRP和Ctn，靈敏度可提高至100%。另有研究表明FNA-proGRP測定可作為鑒別MTC與非MTC甲狀腺結(jié)節(jié)的輔助方法[7]。還有胰島素瘤相關(guān)蛋白1(insulinoma-associated protein 1，INSM-1)[10]也與MTC的進(jìn)展或預(yù)后相關(guān)，是潛在的生物標(biāo)志物。

(四)FNA

FNA是甲狀腺病理檢查一種安全有效的方法。穿刺沖洗液檢測Ctn的靈敏度和特異度分別為96.3%和92.3%[11]。

應(yīng)對直徑＞1 cm的甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行FNA檢查。當(dāng)組織學(xué)檢查不確定或懷疑MTC時，應(yīng)檢測FNA沖洗液的Ctn，并對標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色。確定標(biāo)志物如Ctn、嗜鉻粒蛋白和CEA的存在以及甲狀腺球蛋白的缺失，也是診斷MTC的重要方法[1]。

二、影像學(xué)檢查

(一)超聲檢查

超聲檢查可用于評估MTC的甲狀腺腫塊和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。然而，目前的超聲評價系統(tǒng)大多是針對甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)的。

在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)與PTC組比較，MTC組結(jié)節(jié)病變面積明顯增大(P＜0.01)；縱徑 ∶橫徑＞1 明顯降低(P＜0.01)；混合回聲明顯增多(P=0.003)；結(jié)節(jié)內(nèi)血流明顯增強(qiáng)(P＜0.01)；TNM分期明顯升高(P=0.001)[12]。MTC結(jié)節(jié)雖具有實(shí)性、低回聲、微鈣化等惡性特征，但特殊點(diǎn)在于規(guī)則的銳度(清晰度)、邊界清晰以及縱徑 ∶橫徑＜1。

有研究對73個MTC病灶和29個良性甲狀腺病變檢查，超聲比增強(qiáng)電子計算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)檢查的準(zhǔn)確率更高(80.4%比 67.6%，P＜0.05)，仍為首選[13]。

(二)CT、磁共振成像、正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像/CT等檢查

頸部增強(qiáng)CT和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查有利于判斷腫瘤是否侵犯周圍器官和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，對手術(shù)有指導(dǎo)意義。新功能技術(shù)如全身MRI、動態(tài)對比增強(qiáng) MRI、彌散加權(quán)成像 MRI、應(yīng)用18F-二羥基苯丙氨酸(fluorine-18-dihydroxyphenylalanine，18F-FDOPA)或18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)的正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描 (positron emission tomography,PET)/CT以及PET/MR混合成像，已被用于腫瘤病人的評估[14]。這些技術(shù)在MTC中的臨床應(yīng)用研究非常有限，但其可能具有潛在的應(yīng)用價值。

目前尚不推薦PET/CT檢查與多種放射性藥物聯(lián)合用于治療前MTC分期或評估轉(zhuǎn)移性MTC的治療反應(yīng)。相反，證據(jù)一致支持PET/CT檢查結(jié)合不同的放射性藥物對腫瘤標(biāo)志物升高的MTC病人進(jìn)行再分期。當(dāng)血清Ctn＞150 ng/L或倍增時間縮短(＜24 個月)時，宜行 PET/CT 檢查[1，15]。

18F-FDOPA PET/CT是首選的一線檢查方法[16]。在18F-FDOPA PET/CT陰性或不可行的情況下，應(yīng)行18F-FDG PET/CT檢查，特別是Ctn和CEA水平迅速上升(即倍增時間＜1年)或預(yù)計病變有侵襲性(如CEA/Ctn過高)。骨掃描、胃泌素受體顯像、123/131I-間碘芐胍顯像和11C-蛋氨酸顯影技術(shù)可作為備選方案。

三、基因檢測

RET原癌基因位于染色體10q11.21，含有21個外顯子，編碼酪氨酸激酶家族的跨膜受體。該基因于1985年發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的hMTC病人都有RET胚系突變，極少數(shù)由NTRK1基因突變引起。截至2020年1月，MEN2數(shù)據(jù)庫在hMTC中總共發(fā)現(xiàn)199個RET基因突變。其中突變位點(diǎn)主要位于外顯子 8、10、11 以及 13～16，約占 92%(183/199)，僅有3個純合突變，其余都為雜合突變。包括重復(fù)、插入、刪除、替換、倒置、轉(zhuǎn)換以及刪除-插入突變。

sMTC的分子機(jī)制尚未明確。43%～48%的sMTC存在體細(xì)胞RET突變，且該突變與較差的預(yù)后相關(guān)。雖然在sMTC中有大量已描述的體細(xì)胞RET突變，最常見的是p.Met918Thr(M918T)突變，其也是約95%MEN2B病例的胚系突變[1]。

初步研究發(fā)現(xiàn)，中國人hMTC侵襲性也符合ATA 2015年MTC風(fēng)險分類[17]，即最高風(fēng)險包括MEN2B和RET密碼子M918T突變；高風(fēng)險包括RET密碼子C634和A883F突變；中等風(fēng)險包括M918T、C634和A883F以外的RET密碼子突變。

MTC基因診斷的主要優(yōu)勢如下:①可確定MTC是散發(fā)性還是遺傳性。②可在明顯的散發(fā)性病例中發(fā)現(xiàn)遺傳性病例(7%～10%)。③有助于對RET胚系突變陽性病人的親屬早期診斷MTC。④有RET胚系突變且無臨床MTC癥狀的兒童可得到積極監(jiān)測，以確定行預(yù)防性甲狀腺切除術(shù)的合適時間。⑤RET陰性MTC病人的親屬無需進(jìn)一步監(jiān)測[18]。7%～14%的sMTC病人最后發(fā)現(xiàn)有RET胚系突變[19]。因此，對sMTC病人也應(yīng)常規(guī)行基因檢測。如證實(shí)為hMTC，則其直系親屬也應(yīng)接受基因檢測。國內(nèi)MTC病人基因檢測的比例目前不高[20]，以后應(yīng)加以改善。

治 療

一、手術(shù)治療

根據(jù)血清Ctn水平、超聲和CT檢查結(jié)果，全甲狀腺切除和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃是sMTC或hMTC病人基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)治療方法。對于超聲、CT檢查無頸部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MTC病人，是否根據(jù)血清Ctn水平考慮預(yù)防性側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃 (Ⅱ～Ⅴ)，尚無一致意見。當(dāng)術(shù)前同側(cè)區(qū)影像學(xué)檢查陽性，清掃累及的側(cè)區(qū)淋巴結(jié)(Ⅱ～Ⅴ)，即使對側(cè)區(qū)影像學(xué)檢查陰性，如血清基礎(chǔ)Ctn＞200 ng/L，也應(yīng)考慮對側(cè)區(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)[1]。

有學(xué)者認(rèn)為sMTC病人病灶多為單側(cè)，認(rèn)為腺葉切除或者腺葉加峽部切除即可。研究發(fā)現(xiàn)sMTC的雙側(cè)病灶患病率為17%[21]。這表明甲狀腺全切除仍是初次手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)椴煌耆募谞钕偈中g(shù)可能不能完全解決原發(fā)部位的問題。

sMTC病人術(shù)中大劑量鈣刺激試驗(yàn) (intraoperative highdose calcium stimulation test，IO-CST)后的Ctn測定在預(yù)測頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)受累方面有很高的準(zhǔn)確率[22]。術(shù)前Ctn水平和現(xiàn)在的Ctn分泌指數(shù)(calcitonin secretory index,CSI)(術(shù)前Ctn/腫瘤最大徑)可能是MTC的敏感指標(biāo)和特異性風(fēng)險分層指標(biāo)。CSI＞30時主張雙側(cè)中央淋巴結(jié)清掃[23]。由于CSI樣本量較小，尚需更多臨床研究。

對于甲狀腺包膜侵犯或血清CEA濃度較高的病人，預(yù)防性側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)是必要的[24]。術(shù)前Ctn水平較高(＞65 ng/L)、腫瘤較大(直徑＞1.5 cm)、形狀不規(guī)則、邊緣有毛刺、位于包膜下，發(fā)生頸外側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險較高。還有研究表明血清Ctn、CEA、神經(jīng)元特異性烯醇化酶的聯(lián)合應(yīng)用可有效預(yù)測側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[25]。RET基因突變與MTC病人頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，尤其是含有外顯子11或13突變的病人即使無頸外側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的明確證據(jù)，也宜進(jìn)行預(yù)防性同側(cè)頸淋巴結(jié)清掃[26]。

關(guān)于MTC病人側(cè)區(qū)淋巴結(jié)的清掃一直存在爭議，單靠Ctn截斷值作為依據(jù)太單薄。因此，根據(jù)超聲、腫瘤大小、IO-CST、基因檢測的聯(lián)合檢查結(jié)果制定同側(cè)或?qū)?cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險表來決定是否行側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃或是可行方案。評估完全后初次手術(shù)應(yīng)徹底，再次手術(shù)成功率則降低[27]。

二、兒童預(yù)防性手術(shù)治療

ATA指南[1]推薦最高風(fēng)險類別的兒童應(yīng)在出生的第1年，甚至在出生的頭幾個月接受甲狀腺切除術(shù)；高風(fēng)險類別的兒童應(yīng)在5歲或更早行甲狀腺切除術(shù)；中風(fēng)險類別的兒童應(yīng)從5歲左右開始體檢、頸部超聲檢查和血清Ctn水平測量。甲狀腺切除的時機(jī)應(yīng)基于檢測到血清Ctn水平升高(見表1)。

表1 兒童MTC預(yù)防性手術(shù)時間

三、分子靶向治療

業(yè)已證明，在殘留、轉(zhuǎn)移、進(jìn)展性MTC，經(jīng)典的細(xì)胞毒藥物基本無效。抑制不同激酶包括RET的藥物，如索拉非尼、舒尼替尼、卡波替尼和凡德他尼等，可能是這些無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移MTC的關(guān)鍵治療方法。

凡德他尼與卡波替尼已被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移MTC病人，是目前臨床治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移MTC較有效的靶向藥。但何時開始以及優(yōu)選哪一種酪氨酸激酶抑制劑治療仍有爭議。治療前18F-FDG PET/CT檢查可為計劃接受凡德他尼治療的晚期MTC病人提供預(yù)后信息，治療前標(biāo)準(zhǔn)攝取值＜4.0的低腫瘤代謝率預(yù)示著更長的無進(jìn)展生存期[28]。

一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼對MTC病人有作用[29]，可作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC新的治療選擇。其他如LOXO-292[30]、Blue-667[31]等都顯示良好的研究前景。

預(yù) 后

MTC分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和年齡仍是影響治愈率和生存率的主要預(yù)測因素[32]。盡管sMTC的基因型-表型相關(guān)性不是很明顯，RET中特定的胚系突變可預(yù)測腫瘤的侵襲性[1]。早期根治性手術(shù)是最終治愈MTC的唯一機(jī)會。在晚期，即使廣泛的手術(shù)也不能保證治愈和延長生存期。診治后1年的狀態(tài)，反映對初始治療的反應(yīng)，與遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān)。

Ctn或CEA倍增時間＜6個月，其5年生存率為25%。如倍增時間6～24個月，為92%。若倍增時間＞24個月，則達(dá)100%[1]。持續(xù)的生化指標(biāo)升高不會影響總生存期，然而，Ctn倍增時間＜2年和腫瘤標(biāo)志物的快速升高可預(yù)測疾病的進(jìn)展[33]?；顒悠贛TC病人的PCT水平明顯升高，可考慮MTC術(shù)后隨訪的病人中使用PCT作為Ctn的補(bǔ)充檢查[34]。Chen等[35]發(fā)現(xiàn)術(shù)后(3 d內(nèi))與術(shù)前Ctn的比值≤0.15可作為sMTC病人生化治愈的敏感性和特異性指標(biāo)。

結(jié) 語

總之，MTC的臨床規(guī)范診治取得了重要的進(jìn)步，主要是應(yīng)用Ctn、CEA、FNA、影像學(xué)檢查提高M(jìn)TC的診斷準(zhǔn)確率，促進(jìn)早期診斷、精準(zhǔn)手術(shù)、預(yù)后判斷取得較多進(jìn)展。并做到MTC病人常規(guī)RET基因測序，發(fā)現(xiàn)家族性病患、協(xié)助預(yù)后評估。對于復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人采用靶向藥物治療。鑒于MTC的總體預(yù)后較差，仍需加強(qiáng)其病理機(jī)制研究。