他克莫司降低肝移植病人ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生的臨床觀察

楊 雪，劉 錦，王 錚，陶 杰，郝 杰，李 宇，孫 昊

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科，陜西 西安 710061）

肝移植術(shù)后膽道狹窄發(fā)生率高達(dá)4%～43%。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)是肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥的首選治療方案[1]。ERCP術(shù)后胰腺炎(post ERCP pancreatitis,PEP)是ERCP治療最常見的并發(fā)癥，其發(fā)生率從低危病人的2%～4%到高危病人的8%～20%不等[2]。近年來，非甾體抗炎藥吲哚美辛納肛被證實有效降低PEP的發(fā)生率。低危病人的PEP發(fā)生率降至1.5%～3.0%，高危病人降至4.5%～9.0%[3]。研究報道，肝移植病人PEP的發(fā)生率2.7%～4.7%，總體而言似更低[4]。研究認(rèn)為肝移植術(shù)后免疫抑制劑的應(yīng)用可能減輕PEP相關(guān)的炎癥反應(yīng)，繼而降低肝移植病人PEP發(fā)生率[5]。他克莫司(又名FK506)作為肝移植術(shù)后常用的免疫抑制劑，是一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。動物實驗證實他克莫司能抑制蛋白酶活性，繼而降低胰腺炎發(fā)生率[6]。回顧性分析本院ERCP治療病人，對比肝移植病人與非肝移植病人ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥及PEP發(fā)生率。臨床分析觀察證實，他克莫司具有降低PEP發(fā)生率的作用。

資料與方法

一、一般資料

本院2016年1月至2019年12月期間，共2 814例病人行ERCP治療。129例(4.6%)肝移植病人因術(shù)后膽道并發(fā)癥包括膽道狹窄、膽漏等接受ERCP治療，為肝移植組；2 685例(95.4%)非肝移植病人接受ERCP治療，為非肝移植組。肝移植組男94例，女35例，平均年齡(58.6±10.2)(30～72)歲；非肝移植組男1 454例，女1 231例，平均年齡 (70.4±12.5)(22～89)歲。ERCP治療由 6位經(jīng)驗豐富的ERCP醫(yī)師施行。為了預(yù)防PEP，根據(jù)操作醫(yī)師的判斷，對于PEP高危病人預(yù)防性予以吲哚美辛栓100 mg術(shù)前30 min納肛或術(shù)中植入5Fr不同長度的胰管支架。

PEP高危因素包括病人及臨床操作因素[7-8]。PEP明確相關(guān)的病人危險因素包括女性，＜50歲，懷疑Oddi括約肌功能紊亂，肝功能完全正常。本研究病人均為首次行ERCP。明確相關(guān)的操作危險因素包括胰管內(nèi)過度注射造影劑，困難插管或插管失敗，導(dǎo)絲反復(fù)進(jìn)入胰管，胰管括約肌切開,晚期預(yù)切開以及嘗試胰管支架植入失敗。兩組均存在高危因素病人，其中移植組24例(18.6%)；非移植組636例(23.7%)。

二、他克莫司給藥與血藥濃度監(jiān)測

他克莫司使用規(guī)格為0.5 mg和1.0 mg(普樂可復(fù),Astellas Ireland)膠囊或緩釋膠囊?？诜幜恳罁?jù)住院及門診隨訪期間(1～3個月)的藥物監(jiān)測濃度和病人生理情況予以調(diào)整。本院肝移植病人術(shù)后他克莫司血藥目標(biāo)濃度值為4～6 μg/L。病人靜脈采血在晨8:00或下次藥物服用前藥物谷濃度時，采集靜脈全血 1～2 mL于抗凝管中待測。血液樣本采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法測定，儀器為ARCHITECT i1000sr系統(tǒng)(Abbott Laboratories,USA)。分析方法總精密度在10%以內(nèi)。

三、分析指標(biāo)

分析兩組ERCP術(shù)后4～24 h間血清淀粉酶水平 (正常值 35～135 U/L)。超過血清淀粉酶正常值高限，定義為高淀粉酶血癥。

回顧每例病人病歷記錄。根據(jù)ERCP術(shù)后病人出現(xiàn)腹痛、腹脹等癥狀、腹部壓痛體征以及B超、CT檢查等輔助檢查，判斷是否發(fā)生PEP。PEP判定標(biāo)準(zhǔn)如下:ERCP術(shù)后血清淀粉酶或脂肪酶高于正常上限3倍，或出現(xiàn)腹痛等系列臨床癥狀和體征。胰腺炎嚴(yán)重程度分級。需治療胰腺炎并延長住院時間在2～3 d的病人為輕度；延長住院時間在4～10 d的病人為中度；延長住院時間超過10 d，或發(fā)生以下任何情況:出血性胰腺炎、胰腺壞死、胰腺假性囊腫，或需穿刺引流、手術(shù)，則為重度[8]。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行處理。計數(shù)資料以率表示，兩組比較用χ2檢驗。

結(jié) 果

一、血清淀粉酶水平及高淀粉酶血癥發(fā)生情況

測定ERCP術(shù)后4～24 h間血清淀粉酶，移植組(104.2±124.0)U/L；非移植組(254.8±228.7)U/L。兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。

本研究高淀粉酶血癥的總發(fā)生率為17.2%(485/2 814)，其中移植組16例，發(fā)生率為12.4%，非移植組469例，發(fā)生率為17.5%。兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.041)。

二、PEP發(fā)生率

PEP總發(fā)生率為5.2%(145/2814)，其中移植組3例，發(fā)生率為2.3%，非移植組142例，其發(fā)生率為5.3%。兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.046)。移植組3例PEP均為輕度。非移植組142例 PEP，中、重度 PEP 48例(33.8%)。兩組發(fā)生PEP的病人在ERCP術(shù)前或術(shù)中均存在高危因素。

討 論

PEP是ERCP最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥。病人及醫(yī)師操作方式的不同，PEP的發(fā)生率在5%～10%不等。近年隨著ERCP操作培訓(xùn)的廣泛開展以及操作技術(shù)的不斷進(jìn)步，預(yù)防PEP的重點逐漸從探索危險因素向預(yù)防最優(yōu)化方向轉(zhuǎn)變[9]。非甾體抗炎藥是目前證實預(yù)防PEP的有效藥物。Luo等[10]針對吲哚美辛栓預(yù)防PEP的多中心隨機(jī)對照臨床研究結(jié)果表明，與術(shù)后給藥相比，高危病人非選擇性術(shù)前30 min內(nèi)給予100 mg吲哚美辛納肛可降低PEP發(fā)生率 (4%比8%,P＜0.000 1；OR=0.47,95%CI:0.34～0.66)，且不增加消化道出血風(fēng)險。亞組分析顯示，對于高危及一般風(fēng)險人群，仍可明顯降低PEP發(fā)生率(高危人群6%比12%,P=0.005 7；一般風(fēng)險人群3%比6%,P=0.000 3)。多項指南推薦，對于無凝血機(jī)制障礙、近期消化道出血或潰瘍、腎功能不全等禁忌證的病人，ERCP術(shù)前30 min內(nèi)使用非甾體抗炎藥納肛，可最大程度降低PEP的風(fēng)險。但也有國外學(xué)者對目前廣泛應(yīng)用非甾體抗炎藥物預(yù)防PEP提出質(zhì)疑，認(rèn)為不可忽視非甾體抗炎藥所致風(fēng)險，包括消化道出血和潰瘍，以及血小板功能障礙。因此，探尋更優(yōu)的藥物預(yù)防策略仍是ERCP手術(shù)者重點關(guān)注問題。

他克莫司是目前廣泛應(yīng)用于移植領(lǐng)域的新型強(qiáng)效免疫抑制劑。關(guān)于他克莫司在急性胰腺炎中治療價值的研究結(jié)果顯示，其有效抑制COX以及白細(xì)胞介素6的表達(dá)，從炎癥瀑布反應(yīng)、鈣超載、微循環(huán)等角度闡釋其作用于重癥急性胰腺炎的可能機(jī)制及功能[11]。胰腺腺泡內(nèi)蛋白酶的激活是急性胰腺炎的關(guān)鍵事件，此激活是細(xì)胞內(nèi)鈣升高所致。小鼠PEP模型研究發(fā)現(xiàn)，胰管內(nèi)高壓使得鈣離子失調(diào)，降低線粒體膜電位，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)鈣水平升高。這一過程通過鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號通路完成[12]。相比之下，缺乏鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶催化亞基的Cnab-/-小鼠以及給予他克莫司的小鼠，其胰腺炎的組織損傷嚴(yán)重程度以及細(xì)胞內(nèi)蛋白酶的活性，與對照小鼠的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果提示他克莫司作為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，可降低細(xì)胞內(nèi)鈣水平，從而預(yù)防PEP。研究報道肝移植病人PEP發(fā)生率在2.7%～4.7%，似較正常病人低。Vincent等[13]研究結(jié)果顯示，移植組(18～69歲)僅 3例(3/47，6.8%)發(fā)生 PEP，而對照組(15～79 歲)14 例(14/87，16.1%)發(fā)生PEP。結(jié)果提示他克莫司治療(移植組)病人PEP的發(fā)生率顯著降低。Thiruvengadam等[14]研究發(fā)現(xiàn)，移植病人PEP總發(fā)生率為2.2%，且與血清他克莫司谷濃度密切相關(guān)。當(dāng)他克莫司血藥濃度＞2.5 μg/L時，PEP發(fā)生概率降低79%(OR=0.21，P=0.01)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與未使用吲哚美辛相比，使用吲哚美辛PEP發(fā)生率降低了93個百分點 (OR=0.07，P=0.04)。該研究表明，肝移植術(shù)后膽管并發(fā)癥病人行ERCP診治時，他克莫司谷濃度＞2.5 μg/L顯著降低PEP風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，肝移植病人PEP發(fā)生率2.3%(3/129)，與國外報道基本一致。對比非移植組PEP發(fā)生率5.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。分析本研究3例發(fā)生輕度PEP的肝移植組病人，ERCP術(shù)前他克莫司血藥濃度分別為4.6、3.2和3.7 μg/L。盡管上述3例病人他克莫司血藥谷濃度＞2.5 μg/L，但仍發(fā)生PEP。分析其原因，可能與乳頭插管困難及術(shù)中插管操作密切相關(guān)。

本研究臨床對比觀察進(jìn)一步證實，接受原位肝移植并出現(xiàn)膽道并發(fā)癥行ERCP術(shù)，PEP發(fā)生率明顯低于非肝移植ERCP病人。他克莫司濃度＞2.5 μg/L可顯著降低PEP的危險性和嚴(yán)重程度。然而，他克莫司作為免疫抑制藥物，如何把控短期血藥濃度以及安全性尚需進(jìn)一步探討。需大規(guī)模前瞻性研究來確定他克莫司對胰腺功能的影響和PEP的預(yù)防，及其與吲哚美辛的協(xié)同作用。