局部進展期結(jié)腸癌病人的新輔助治療

許梓楓 綜述 宗雅萍，陸愛國 審校

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院外科 上海市微創(chuàng)外科臨床醫(yī)學中心，上海 200025）

根據(jù)2019年美國癌癥協(xié)會 (American Cancer Society，ACS)統(tǒng)計，結(jié)腸直腸癌是世界上發(fā)病率列前3位的惡性腫瘤[1]，在我國列第 4位[2]。隨著新輔助放、化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)的應用，局部進展期直腸癌(locally advanced rectal cancer，LARC)病人的根治性切除率及生存率顯著改善。在局部進展期結(jié)腸癌 (locally advanced colon cancer，LACC)治療中，新輔助治療仍存爭議[3]。

LACC的定義部分沿襲自LARC，即臨床診斷為T3、T4期，或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且無遠處轉(zhuǎn)移的直腸癌[4]。然而LACC并無被廣泛認可的定義，不同臨床研究中LACC定義不盡相同，致使橫向比較困難增加[5-12]。本文納入的與LACC相關(guān)研究，其對LACC的定義包括cT3、T4期和(或)淋巴結(jié)陽性的結(jié)腸癌，即Ⅲ期及部分Ⅱ期結(jié)腸癌病人(AJCC分期第8版中，Ⅱ期結(jié)腸癌即腫瘤浸潤超越固有肌層及以上，淋巴結(jié)無受累，無遠處轉(zhuǎn)移)。

目前，對于LACC病人主要采取術(shù)后輔助化療，可降低20%的死亡風險[13]。然而即使行術(shù)后輔助化療，Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌病人仍有20%～30%出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移[7]。另一方面，LACC常伴有腫瘤與周圍臟器的粘連、侵犯。因術(shù)前、術(shù)中無法判斷炎癥粘連或腫瘤侵犯，32%～33%LACC病人需行多臟器聯(lián)合切除術(shù)以達到R0切除，其5年總生存率(overall survival，OS)僅35.1%。即使術(shù)中肉眼完整切除病灶，仍有7%～35%未達到病理學R0切除[14-15]。

為進一步提高生存率，業(yè)界研究新輔助治療，其在直腸癌的治療中已被證實獲益，可較好控制局部復發(fā)，使腫瘤降級，減少微轉(zhuǎn)移灶，并提高手術(shù)根治性切除率及生存率[5,11]。推測新輔助治療應用于LACC將減少微轉(zhuǎn)移病灶，從而降低復發(fā)率，并減少術(shù)中轉(zhuǎn)移風險[8]。

隨著影像學技術(shù)的提高，術(shù)前結(jié)腸癌分期更準確，放療精準性增加，有關(guān)結(jié)腸癌新輔助治療的臨床研究隨之增加[16-19]。本文旨在歸納總結(jié)目前LACC的新輔助治療方式，論述其安全性及有效性。

新輔助化療±靶向治療

一、適應人群

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南(2020)提出，對于臨床診斷(增強 CT檢查)為T4b期且無遠處轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌病人可考慮新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NCT)[19]。歐洲腫瘤內(nèi)科學會(European Society for Medical Oncology，ESMO)指南推薦僅將新輔助治療納入臨床試驗。日本結(jié)直腸癌協(xié)會(Japanese Societyfor Cancer of the Colon and Rectum，JSCCR)指南未涉及結(jié)腸癌新輔助治療相關(guān)內(nèi)容[20]。FOxTROT研究是一項Ⅲ期多中心隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)，比較NCT與常規(guī)術(shù)后化療對于LACC病人預后影響，入組病人為cT4或cT3期，固有肌層外浸潤深度≥5 mm，伴/不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且無遠處轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌病人[8]。另一項研究NCT對于LACC病人預后影響的法國Ⅱ期多中心RCT入組人群除前述標準外，亦入組cTxN2期病人，定義為增強CT檢查顯示超過3組淋巴結(jié)直徑＞1 cm[7]。國內(nèi)相關(guān)研究較少，Liu等[9]進行的Ⅲ期RCT納入cT4期和(或)淋巴結(jié)陽性的結(jié)腸癌病人。另一項與LACC相關(guān)的Ⅱ期臨床研究納入cT4期且淋巴結(jié)陽性的結(jié)腸癌病人[21]。盡管Dehal等[6]發(fā)現(xiàn)，NCT對于cT3及cT4a期病人腫瘤退縮級別 (tumor regression grade，TRG)無顯著改善，但仍需嚴格設(shè)計的RCT證實。盡管目前各項研究對于LACC定義不同，但基本認為，其包括cT3、T4期和(或)淋巴結(jié)陽性病人[22]。 對于 cT3N0期病人，筆者認為不適合納入LACC范疇。

二、藥物治療方案

現(xiàn)有的結(jié)腸癌NCT方案多支持兩藥聯(lián)合(氟尿嘧啶+奧沙利鉑)，該方案延用已有的輔助治療方案[19]。多項RCT(MOSAIC、XELOXA試驗)證明，對于Ⅲ期結(jié)腸癌病人，輔助治療應用兩藥聯(lián)合方案較單用氟尿嘧啶治療顯著提高OS[23]。最新版 NCCN指南(2020)推薦:對于 cT4b期結(jié)腸癌病人可采取新輔助FOLFOX(亞葉酸鈣+氟尿嘧啶+奧沙利鉑)或CAPEOX(卡培他濱+奧沙利鉑)方案，療程2～3個月，術(shù)后輔助化療，總療程共 6個月[19]。FOxTROT試驗采用 OxMdG(改良版 FOLFOX)方案，并根據(jù)基因型決定是否聯(lián)合靶向治療[8]。目前，我國相關(guān)臨床研究多采用CAPEOX方案，因卡培他濱口服用藥，給藥途徑較氟尿嘧啶靜脈注射簡易，但采用CAPEOX方案難以監(jiān)測病人服藥情況[9,11]。

三藥聯(lián)合(氟尿嘧啶+奧沙利鉑+伊利替康)多用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌病人。其中伊利替康與卡培他濱聯(lián)用增加腹瀉等不良反應，僅作為二線用藥[13]。一項臨床研究將FOLFOXIRI(氟尿嘧啶+奧沙利鉑+伊利替康)作為NCT方案，但僅納入cT4N2M0期且一般情況較好的病人[24]。

聯(lián)合靶向治療亦是治療方案之一，但目前僅適用于伴遠處轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌病人。靶向治療主要包括抗表皮生長因子類單抗及抗血管內(nèi)皮生成因子類單抗兩大類，其代表藥物分別為西妥昔單抗(cetuximab)及貝伐珠單抗(bevacizumab)，前者用于治療RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，后者用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。除臨床實驗外，NCCN指南不推薦將其作為非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的常規(guī)治療方案，其結(jié)論主要基于FOxTROT、AVANT、NSABP C-08及QUASAR 2等相關(guān)臨床試驗[19]。已發(fā)現(xiàn)，非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌病人術(shù)后化療聯(lián)合貝伐珠單抗未增加OS，且不良反應增加[25]。其他涉及靶向治療的臨床試驗，包括PRODIGE 22-ECKINOXE等均采用抗血管內(nèi)皮生成因子類單抗[8]，部分病例報道中則采用mFOLFOX+貝伐珠單抗的 NCT方案[24-25]。

綜上，對于LACC病人，NCT方案推薦FOLFOX或CAPEOX方案；對于Ⅲc期病人，綜合一般情況及其意愿，可考慮參加FOLFOXIRI三藥NCT方案的臨床試驗。

三、可行性分析

根據(jù)已有臨床證據(jù)，臨床工作者猜測，對LACC病人也可考慮采用新輔助治療，理論上可達到早期治療并去除隱匿性轉(zhuǎn)移病灶的效果，增加R0切除率[6,11]。但臨床工作者對新輔助治療應用于LACC持保留態(tài)度，其主要原因包括如下:①結(jié)腸癌生物學特性與直腸癌不同，主要以遠處轉(zhuǎn)移而非局部復發(fā)為特征；②LACC術(shù)前分期準確性較差；③部分病人化療不敏感，新輔助治療可能延誤手術(shù)時機[10,16,26-27]。隨著影像學技術(shù)提高，術(shù)前結(jié)腸癌分期更準確，認為NCT可作為LACC治療方法之一，但需大規(guī)模RCT證明[16-18]。

Dehal等[10]發(fā)現(xiàn)，多層螺旋CT檢查診斷進展期(T3、T4期)結(jié)腸癌準確率較高，可達75%～88%，但對淋巴結(jié)評估準確性較差。FOxTROT預試驗階段發(fā)現(xiàn):若以淋巴結(jié)直徑≥1 cm為陽性標準，其陽性預測值高達83%，但特異度僅為44%[8]。因此，選擇適合NCT的結(jié)腸癌病人、防止過度治療十分關(guān)鍵。如前所述，目前尚缺乏統(tǒng)一納入標準，但基本認為受試者應為cT4期和(或)淋巴結(jié)陽性病人[6-12]。因CT判讀淋巴結(jié)陽性標準不一，準確性欠佳，故不同研究納入人群不同。筆者認為，可在決定納入標準前評估臨床中心影像學精準性。

目前幾項大型NCT相關(guān)臨床研究包括英國的FOxTROT研究、法國的PRODIGE 22-ECKINOXE研究以及國內(nèi)開展的Ⅲ期臨床研究。其中FOxTROT及我國研究均已完成預試驗，而ECKINOXE研究未發(fā)表相關(guān)臨床數(shù)據(jù)[8,11,19]。已有數(shù)據(jù)表明，NCT的短期療效值得肯定。FOxTROT預試驗發(fā)現(xiàn)NCT顯著增加R0切除率(96%比 80%，P=0.002)，且降低尖淋巴結(jié)(大血管根部淋巴結(jié))陽性率(1%比20%，P＜0.001)。根據(jù)ASCO 2019會議中FOxTROT公布的數(shù)據(jù)，NCT顯著降低不完整切除率(5%比10%，P=0.001)[19]。我國單臂臨床研究共納入47例，NCT總反應率高達68%[11]。我國另一項FOLFIXIRI方案的臨床研究共納入23例cT4N2M0期病人，發(fā)現(xiàn)NCT可顯著縮小腫瘤(91.3%)[24]。就長期療效而言，F(xiàn)OxTROT最新數(shù)據(jù)提示，NCT傾向于增加2年無病生存率(disease-free survival，DFS)(86%比 82%，P=0.11)[19]。

就安全性而言，NCT較傳統(tǒng)治療未增加圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率(12%比14%，P=0.29)[19]。且FOxTROT預試驗發(fā)現(xiàn)，接受NCT病人的化療全部完成率更高 (68%比57%，P=0.19)[8]。我國NCT研究的預實驗發(fā)現(xiàn)，NCT耐受性高達89%，僅9%出現(xiàn)3級不良反應[11]。另一項以FOLFIXIRI為NCT方案的Ⅱ期臨床研究認為，該化療方案不良反應在可接受范圍內(nèi)，未增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生。兩者均缺乏對照組，仍需進一步研究[24]。

盡管NCT聯(lián)合靶向治療曾被認為可能增加根治性切除率，但FOxTROT最新研究結(jié)果表明，RAS野生型LACC病人行NCT聯(lián)合靶向治療較單純NCT并無生存獲益[28]。

目前NCT應用于LACC仍存爭議[29-31]。薈萃分析認為NCT無獲益[32]。但現(xiàn)有臨床研究及指南表明，cT4b期結(jié)腸癌病人采用NCT治療似乎獲益更大，其對于其他LACC及Ⅲ期結(jié)腸癌病人是否同樣安全有效還有待嚴格的RCT進一步證實。隨著腹腔鏡及機器人技術(shù)發(fā)展，此類病人是否適用于腹腔鏡或機器人輔助手術(shù)也有待進一步驗證。

聯(lián)合新輔助放療

一、適應人群

最新NCCN指南推薦:對于cT4期且初步評估為無法根治性切除的結(jié)腸癌病人，腫瘤位置固定侵犯鄰近組織時，可考慮同時聯(lián)合新輔助放療(neoadjuvant radiotherapy，NRT)及氟尿嘧啶類NCT[18,33]。已有的回顧性研究均選擇cT4期病人作為研究對象[5,27,34]。

二、放、化療方案

如前所述，NCCN指南推薦同時行nCRT，盡可能將無法根治性切除腫瘤轉(zhuǎn)化為可切除腫瘤[19]。根據(jù)放療部位不同，基本原則如下:小腸放療劑量不超過45 Gy；結(jié)腸直腸、胃、肝臟等重要臟器需根據(jù)劑量-體積直方圖 (dose-volume histogram，DVH))評估；總放療劑量為 45～50 Gy，分 25～28 次完成；聯(lián)合氟尿嘧啶類NCT[19]?，F(xiàn)有回顧性研究顯示，LACC的nCRT方案多為同時性FOLFOX/CAPEOX+放療[5,35]。

三、可行性分析

理論上，在NCT的基礎(chǔ)上，聯(lián)合NRT的潛在優(yōu)勢包括如下:可能使腫瘤退縮，增加切緣陰性率；術(shù)前因組織灌注較好，放療效果更優(yōu)，對正常組織損傷較術(shù)后放療小。因此，nCRT已廣泛應用于LARC，但因結(jié)腸活動度大、與小腸毗鄰、生物學特性更趨向于遠處轉(zhuǎn)移而非局部復發(fā)，很少行nCRT治療LACC[17,27,33]。上世紀80年代至90年代，結(jié)腸癌放療的相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，5%的病人出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，包括腸梗阻、吻合口漏等[35]。即使現(xiàn)有放療技術(shù)精準性大大提升，以及調(diào)強放射治療 (intensity-modulated radiotherapy，IMRT)等技術(shù)出現(xiàn)，仍有半數(shù)病人出現(xiàn)急性胃腸道反應，約4%出現(xiàn)慢性放射性腸炎[35]。但亦有研究表明，影響T4期結(jié)腸癌病人生存率的主要因素包括淋巴結(jié)陽性率及局部侵犯程度。與NCT相比，nCRT可較好控制局部復發(fā)[36]。因此，現(xiàn)有結(jié)腸癌nCRT的相關(guān)臨床研究較少，多為病例研究及小樣本回顧性研究[5,27,33-34,36-39]，僅1篇前瞻性臨床研究報道[14]。 就有效性而言，一項分析美國國家數(shù)據(jù)庫的大樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在行NCT基礎(chǔ)上加NRT的cT4期病人R0切除率及5年生存率較高。但該研究存在大量其他因素，故臨床上在NCT基礎(chǔ)上聯(lián)合NRT仍需謹慎[33]。另有5項nCRT相關(guān)的小樣本回顧性研究[5,27,33-34,36]得出類似結(jié)論。其中Huang等[5]研究發(fā)現(xiàn)，盡管nCRT較NCT不良反應嚴重，但可減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，且nCRT后病理完全緩解率(pathological complete responserate，pCR)高達26.4%，與其他NCT研究比較，pCR顯著升高。就安全性而言，1例行nCRT結(jié)腸癌病人在圍術(shù)期出現(xiàn)腸穿孔，需急診手術(shù)[40]。盡管該病人54個月隨訪時，一般情況可，但nCRT是否影響根治性切除及手術(shù)安全仍需進一步RCT評估。目前，有研究納入60例初步評估無法根治性切除的結(jié)腸癌病人(包括LACC及遠處轉(zhuǎn)移病人)，術(shù)前完成放、化療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)86%的病人達到R0切除，共82.5%腫瘤分期(T)降級，93.0%淋巴結(jié)分期(N)降級。隨訪中位時間26(8～80)個月后，OS、DFS分別為76.7%、68.3%。既往報道Ⅲ期結(jié)腸癌2年OS、DFS分別為65.9%、59.2%，盡管該60例病人的研究納入標準更寬泛，但其OS及DFS顯著提高[14]。就安全性而言，髓系抑制、胃腸道毒性反應、黏膜炎/皮炎發(fā)生率分別為20.0%、5.0%、3.3%，安全可行。

多項研究表明，nCRT對于LACC療效佳，且不良反應在可接受范圍內(nèi)[5,14,27,33-34,36-39]，但尚缺乏前瞻性研究，仍需對LACC病人開展nCRT相關(guān)研究。

小 結(jié)

nCRT在LACC的治療中尚未普及，主要原因包括如下:①現(xiàn)有影像學檢查精準性不足，尤其對于淋巴結(jié)陽性診斷效率差，可能導致過度治療；②有對nCRT/NCT不敏感者，目前尚無法有效篩查出該類病人，若發(fā)生進展，將延誤治療時間；③nCRT安全性及有效性仍待進一步研究。但根據(jù)已有研究，nCRT治療LACC具有較好的前景?，F(xiàn)有臨床研究主要以NCT作為治療方案，其原因可能包括如下:①NCT安全性更高；②在NCT基礎(chǔ)上，聯(lián)合應用NRT仍有發(fā)展空間。隨著放射診斷及治療技術(shù)、蛋白質(zhì)組學、液體技術(shù)、精準醫(yī)療等進一步發(fā)展，有望篩選出更適合新輔助治療的病人，提高療效并降低治療風險。根據(jù)已有研究結(jié)果，筆者認為，對于cT3N0期的病人，新輔助治療并無必要；基于目前影像學診斷精度，cT4a期病人行新輔助治療可能優(yōu)于cN+期病人。在此基礎(chǔ)上，需進一步開展RCT，觀察nCRT的有效性及安全性。