安羅替尼一線(xiàn)治療不耐受或拒絕化療的驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者：一項(xiàng)多中心、前瞻性研究*

梁丹，農(nóng)先勝，李彬，寧瑞玲，陸群英

530001 南寧，廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院/廣西醫(yī)科大學(xué)附屬民族醫(yī)院 腫瘤科(梁丹、農(nóng)先勝、李彬)；530021南寧，廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 呼吸腫瘤內(nèi)科(寧瑞玲)；532500廣西 崇左，廣西壯族自治區(qū)崇左市寧明縣人民醫(yī)院 腫瘤科(陸群英)

惡性腫瘤已成為威脅我國(guó)居民身體健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。根據(jù)最新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，2015年全國(guó)新發(fā)惡性腫瘤392.9萬(wàn)例，死亡約233.8萬(wàn)例，其中肺癌位居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病首位，2015年新發(fā)肺癌病例約73.3萬(wàn)，其中男性約50.9萬(wàn),60～74歲者23.2萬(wàn)，占45.6%，而75歲及以上者13.8萬(wàn)，占27.1%;女性約22.4萬(wàn),60～74歲者9.1萬(wàn)，占40.6%,而75歲及以上者6.7萬(wàn)，占29.9%[1]，提示肺癌患者中老年患者比例較高。根據(jù)國(guó)內(nèi)指南，無(wú)論是初治人群或經(jīng)治患者，化療仍然是治療的基石。但是驅(qū)動(dòng)基因陰性的老年患者一般身體狀態(tài)和器官功能下降，且多合并基礎(chǔ)疾病，對(duì)化療的耐受性較差[2-3]，故而治療手段仍然有限，單藥化療仍是老年患者首選治療方案[4]。除此之外，仍然有部分患者抗拒使用細(xì)胞毒性藥物，而主動(dòng)選擇放棄治療或者去尋求“偏方”等治療手段，給這些患者的生存和生活質(zhì)量帶來(lái)嚴(yán)重威脅。雖然國(guó)內(nèi)免疫制劑的可及性大大加強(qiáng)，但不可忽視的毒副反應(yīng)及高昂的醫(yī)療支出也限制了臨床應(yīng)用。因此，尋求一種有效、安全、便利的治療藥物來(lái)替代傳統(tǒng)的化療藥物刻不容緩。

鹽酸安羅替尼膠囊是我國(guó)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular epidemal growth factor receptor,VEGFR)/血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)/成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor,FGFR)和c-kit原癌基因 (c-kit proto-oncogene protein,C-Kit)等，通過(guò)抑制腫瘤血管新生和腫瘤細(xì)胞達(dá)到抗腫瘤作用。在一項(xiàng)由上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院的牽頭的III期隨機(jī)、雙盲、注冊(cè)臨床研究中(ALTER0303)發(fā)現(xiàn)，安羅替尼能顯著延長(zhǎng)肺癌患者的PFS和OS，且不良反應(yīng)均為輕度或中度且可控[5]。2018年5月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)安羅替尼用晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的三線(xiàn)及以上治療的適應(yīng)癥?？紤]到安羅替尼膠囊口服方便，療效明確，毒副作用可耐受，臨床已廣泛應(yīng)用，且目前不耐受化療或拒絕化療的晚期NSCLC患者治療手段有限，本研究前瞻性地探索安羅替尼用于初始治療不耐受化療或拒絕化療的晚期NSCLC人群的療效和安全性，旨在為該人群提供更多的治療選擇。

1 資料及方法

1.1 一般方法

選取廣西醫(yī)科大學(xué)附屬民族醫(yī)院、廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院和崇左市寧明縣人民醫(yī)院三家中心2018年12月至2021年1月收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡為18～85歲；未接受化療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑或其他抗腫瘤治療；患者的體能狀態(tài)(performance status，PS)為 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 0～2分且拒絕細(xì)胞毒藥物化療者；ECOG 3～4分且不耐受細(xì)胞毒藥物化療者；經(jīng)病理學(xué)確診的IIIB (不適合放療的)、IV期非小細(xì)胞肺癌；無(wú)EGFR、ALK、ROS1基因突變；至少存在1處按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)1.1版本標(biāo)準(zhǔn)可測(cè)量的靶病灶[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：正在使用兩種或兩種以上降壓藥聯(lián)合治療但控制不理想的高血壓(收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg)患者；每日咯血量達(dá)兩茶匙或以上，或具有明確的出血傾向，如消化道出血、出血性胃潰瘍、大便潛血++及以上；影像學(xué)(CT或MRI)顯示腫瘤病灶距大血管≤5 mm、或存在侵入局部大血管的中心型腫瘤，或顯示存在明顯肺部空洞性或壞死性腫瘤；凝血功能異常國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)>1.5或凝血酶原時(shí)間(Prothrombin time，PT)>ULN+4秒或活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)>1.5 ULN，具有出血傾向或正在接受溶栓或抗凝治療; 重度肝腎功能不全患者。研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào)：桂民醫(yī)倫審?fù)ㄗ諿2018]16號(hào))，所有入組患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

對(duì)于未經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療且不耐受化療或拒絕化療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，無(wú)論是腺癌還是鱗癌，均采用安羅替尼單藥進(jìn)行治療(生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：H20180004)，每次12 mg，一日1次，清晨空腹服用，21天為1個(gè)周期，若不耐受可下調(diào)劑量(10/8 mg)，直至出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)或病情進(jìn)展。

1.3 評(píng)估指標(biāo)

根據(jù)RECIST 1.1版本對(duì)患者臨床疾病控制療效進(jìn)行評(píng)定。完全緩解(complete remission,CR)：所有已知病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)至少維持4周；部分緩解(partial remission,PR)：患者所有可測(cè)量的病灶，其最大病灶單徑總和縮小至30%，并無(wú)產(chǎn)生新病灶，且至少維持現(xiàn)狀達(dá)4周以?xún)?nèi)；穩(wěn)定疾病(stable remission,SD)：病灶未達(dá)部分緩解或完全緩解、疾病進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)新病灶出現(xiàn)至少維持6～8周；疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)：病灶增大20%，出現(xiàn)新的病灶?？陀^有效率(objective response rate,ORR)=(完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù))/患者總?cè)藬?shù)，臨床疾病控制率(disease control rate,DCR)=(完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù)+疾病穩(wěn)定人數(shù))/患者總?cè)藬?shù)。無(wú)疾病進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)：在患者首次用藥治療開(kāi)始，有證據(jù)客觀證實(shí)患者疾病無(wú)進(jìn)展之間的間隔?？偵嫫?overall survival,OS)：患者首次用藥到由于任何原因死亡時(shí)間。對(duì)患者在治療后隨訪(fǎng)，分析患者主要毒副反應(yīng)發(fā)生情況，觀察患者有無(wú)產(chǎn)生皮疹、腹瀉、出血反應(yīng)等。

1.4 隨訪(fǎng)

仍在用藥的患者均通過(guò)門(mén)診或住院檢查隨訪(fǎng), 停止用藥的患者則由訓(xùn)練有素的醫(yī)生進(jìn)行電話(huà)隨訪(fǎng)，每月1次，末次隨訪(fǎng)時(shí)間是2021年9月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)至少服用1個(gè)周期研究藥物的所有患者進(jìn)行療效和安全性評(píng)估。數(shù)據(jù)采用描述性統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)數(shù)據(jù)表示為平均值或中位數(shù)，四分位范圍視情況而定。分類(lèi)數(shù)據(jù)以數(shù)字和百分比表示。ORR和DCR用相應(yīng)的雙側(cè)95%置信區(qū)間(cofidence interval,CI)計(jì)算。采用Kaplan-Meier法分析PFS和OS。所有數(shù)據(jù)分析均采用統(tǒng)計(jì)分析軟件SPSS 25.0處理數(shù)據(jù)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線(xiàn)特征

三家中心2018年12月至2021年1月期間共入組27例符合標(biāo)準(zhǔn)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其中男性19例，女性8例；年齡47～85歲，中位年齡63歲；19例患者為腺癌，8例患者為鱗癌及其他病理類(lèi)型8例；16例患者有吸煙史；4例患者為IIIB期，23例患者為IVa/IVb期；PS評(píng)分3～4分者10例，1～2分者17例；拒絕化療的患者11例(拒絕化療的原因均為擔(dān)心化療相關(guān)毒性，經(jīng)過(guò)主管醫(yī)師解釋化療的利弊后仍無(wú)法取得患者的同意)，不耐受化療的患者16例(其中10例患者為體能狀況PS評(píng)分3～4分，3例患者合并慢性阻塞性肺疾病肺功能不全，1例患者合并骨髓功能異常，1例患者合并獲得性免疫缺陷綜合征，1例患者合并精神分裂癥)，具體基線(xiàn)特征見(jiàn)表1。

表1 患者基線(xiàn)特征

所有患者均接受過(guò)至少1個(gè)周期的安羅替尼單藥方案的治療。安羅替尼起始劑量均為12 mg，其中8例因不良反應(yīng)減量到10 mg，其中3例繼續(xù)下調(diào)至8 mg。截止到隨訪(fǎng)日期，患者的中位用藥時(shí)間為5周期(范圍：1～36周期)，最長(zhǎng)服用時(shí)間為36周期。在PS=3/4分的人群中，平均用藥周期數(shù)為5周期，最長(zhǎng)的服用周期為18周期，使用周期中位數(shù)為3周期(范圍：1～18周期)(圖1)。

圖1 整體人群的泳道圖

2.2 療效分析

所有患者在隨訪(fǎng)期間均出現(xiàn)了PD，其中15例患者曾達(dá)到了PR，4例患者曾達(dá)到了SD，總體ORR為56%， DCR為70%(表2)。

表2 患者療效結(jié)果

隨訪(fǎng)截止時(shí)，8例患者仍存活。整體人群中位PFS為4.0個(gè)月(范圍：1.8～6.2個(gè)月)，中位OS為9.0個(gè)月(范圍：7.0～10.9個(gè)月)。與鱗癌及其他病理類(lèi)型的患者相比，腺癌患者的中位PFS較短(4.00個(gè)月vs4.15個(gè)月，P=0.729)，中位OS較長(zhǎng)(10.00個(gè)月vs6.90個(gè)月，P=0.120)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與PS為3/4分的患者相比，PS為1/2分的患者中位PFS(6.60個(gè)月vs2.55個(gè)月，P=0.026)和中位OS(11.00個(gè)月vs4.50個(gè)月，P<0.001)均顯著更長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與有吸煙史的患者，無(wú)吸煙史的患者中位PFS較長(zhǎng)(4.15個(gè)月vs4.00個(gè)月，P=0.298)，中位OS較短(7.0個(gè)月vs11.0個(gè)月，P=0.600)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2、3)。

圖2 無(wú)進(jìn)展生存期分析

圖3 生存期分析

2.3 安全性分析

總體不良反應(yīng)的發(fā)生率為93%，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為手足皮膚毒性(52%)、乏力(26%)和高血壓(22%)，多為1～2級(jí)，其中3級(jí)及以上不良反應(yīng)為手足綜合征(26%)、口腔潰瘍(7%)和高血壓(4%)，未見(jiàn)其他非預(yù)期的不良反應(yīng)(表3)。

表3 安羅替尼相關(guān)的不良反應(yīng)

3 討 論

在臨床實(shí)踐中，不耐受化療或者拒絕化療的人群通常為老年人，但本研究入組的人群中含主觀拒絕化療的患者及因骨髓異常、免疫缺陷、精神異常而無(wú)法耐受化療的患者，該部分患者相對(duì)較為年輕，整體中位年齡僅有63歲。2017年,美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology,ASCO)報(bào)道了兩項(xiàng)針對(duì)老年NSCLC患者(≥70歲)的III期研究MILES3和MILES4，患者分為單藥組(吉西他濱或培美曲塞)和雙藥組(順鉑聯(lián)合吉西他濱或培美曲塞)，結(jié)果顯示mOS分別為7.5個(gè)月和9.6個(gè)月(P=0.136)，mPFS分別為3.0個(gè)月和4.6個(gè)月(P=0.005)，ORR分別為8.5%和15.5%，DCR分別為32.7%和40.3%，且雙藥組不良事件發(fā)生率明顯高于單藥組,提示雙藥化療延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，但并不延長(zhǎng)總生存期，且增加治療毒性反應(yīng)[7]。因此，對(duì)于老年晚期NSCLC患者，單藥治療是值得考慮的備選方案。另外，雖然近年來(lái)免疫治療改變了肺癌的治療格局，但考慮到老年患者存在器官衰老與免疫系統(tǒng)功能下降，免疫治療的益處可能較小[8]。有研究對(duì)多個(gè)PD-1/PD-L1藥物研究的老年亞組進(jìn)行匯總分析[9-10]，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是免疫單藥還是聯(lián)合化療方案，均未能證明免疫檢查抑制劑比單純化療更有效。因此，有必要進(jìn)一步探討老年NSCLC患者中單藥治療的療效與安全性。

本研究材料安羅替尼單藥治療不耐受或拒絕細(xì)胞毒藥物的晚期NSCLC患者， 總體ORR為56%， DCR為70%。亞組分析發(fā)現(xiàn)，在鱗癌及其他病理類(lèi)型的患者中安羅替尼單藥療效稍好，ORR為62.5%，DCR為78.5%；PS 1/2分的患者的中位OS和中位PFS均優(yōu)于PS 3/4分的患者，提示PS評(píng)分較好的患者接受安羅替尼單藥治療的療效更好，但PS 3/4分的患者中，ORR仍可達(dá)33%，DCR達(dá)50%，提示PS較差的患者或許仍能從安羅替尼單藥治療中獲益。安羅替尼不僅具有多靶點(diǎn)的抗血管生成作用[11]，還可以抑制多種腫瘤驅(qū)動(dòng)基因，例如c-Kit、c-MET等[12]，抑制腫瘤增殖和遷移，從而具有短期縮瘤效果。對(duì)于整體人群，安羅替尼單藥治療的中位PFS為4.0個(gè)月，中位OS為9.0個(gè)月，與MILES3和MILES4報(bào)道的化療方案[7]生存獲益相似。從病理分型、吸煙狀態(tài)和PS評(píng)分進(jìn)行亞組分析，僅PS評(píng)分亞組達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)于PS評(píng)分為1/2的人群，主要因拒絕化療入組，其中位PFS為6.60個(gè)月，中位OS為11.0個(gè)月，與常規(guī)一線(xiàn)含鉑雙藥化療方案[13-14]獲益相似，但劣于免疫聯(lián)合化療的生存獲益[15]。對(duì)于PS評(píng)分3/4的患者，首選的治療方式為支持治療，本研究中經(jīng)安羅替尼單藥治療后，中位PFS達(dá)到2.55個(gè)月，中位OS達(dá)到4.5個(gè)月，同樣帶來(lái)了生存獲益。

安全性是不耐受化療的患者方案選擇時(shí)重要的考量因素。本研究中，安羅替尼起始劑量為12 mg，中位用藥周期為5周期(范圍：1～36周期)，最長(zhǎng)的服用周期為36周期。在PS 3/4分的10位患者中，用藥周期中位數(shù)為3周期(范圍：1～18周期)，最長(zhǎng)的用藥周期為18周期。整體人群最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為手足皮膚毒性、乏力和高血壓，多為1～2級(jí)，對(duì)于PS評(píng)分為3/4的10例患者，并未出現(xiàn)非預(yù)期的不良反應(yīng)，整體安全可控。ALTER0303亞組分析[16]表明高血壓或手足綜合癥與良好的臨床預(yù)后有關(guān)，可通過(guò)預(yù)防措施、劑量調(diào)整及早期干預(yù)進(jìn)行管理，堅(jiān)持用藥可能會(huì)實(shí)現(xiàn)患者療效獲益的最大化。研究中有8例患者因不良反應(yīng)降低了劑量(10 mg)，而中位PFS仍達(dá)到了8.0個(gè)月(范圍：3～32.5個(gè)月),其中3例再次降到了8 mg，PFS分別為8.3個(gè)月、29.6個(gè)月、32.5個(gè)月，提示在條件許可范圍內(nèi)堅(jiān)持用藥或可帶來(lái)進(jìn)一步的生存獲益。

綜上，安羅替尼單藥一線(xiàn)治療不耐受或拒絕細(xì)胞毒藥物驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者，有較好的臨床療效，整體人群的中位PFS為4.0個(gè)月，中位OS為9.0個(gè)月，ORR為56%，DCR為70%，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為手足皮膚毒性(52%)、乏力(26%)和高血壓(22%)，多為1～2級(jí)，不良反應(yīng)可耐受；PS評(píng)分較好的患者或許更能從安羅替尼單藥治療中獲益。無(wú)論是拒絕化療還是不耐受化療，安羅替尼單藥均可作為候選的治療方案，但對(duì)于拒絕化療的患者應(yīng)該積極引導(dǎo)，在身體條件允許的情況下接受最適合的治療方案。由于本研究樣本量較少且非隨機(jī)對(duì)照，有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證，以明確安羅替尼在不耐受化療或拒絕化療晚期NSCLC患者中的一線(xiàn)應(yīng)用。

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