復(fù)方丹參滴丸對(duì)冠心病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后對(duì)比劑腎病的預(yù)防效果及作用機(jī)制

英碩，陳嬙，劉曉罡，楊世誠(chéng)，李曉羽，唐繼超，宮鑫成，付涵，趙智程，張鵬

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）是治療冠心病的主要手段。隨著接受PCI患者例數(shù)的逐漸增多，對(duì)比劑腎?。╟ontrast induced nephronpathy，CIN）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。CIN指在碘對(duì)比劑暴露48～72 h后，血清肌酐水平增加超過基線水平的25%或絕對(duì)值升高＞44.2 μmol/L（0.5 mg/dl）［1］。目前，CIN已成為醫(yī)源性腎功能不全的主要原因之一［2］，也是急性腎損傷的第三大病因［3］。研究發(fā)現(xiàn)，CIN的發(fā)病機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激相關(guān)［4-5］。既往研究發(fā)現(xiàn)，減少碘對(duì)比劑用量、個(gè)體化水化和高劑量他汀類藥物可以降低CIN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而N-乙酰半胱氨酸等抗氧化劑沒有顯示出明顯治療效果［6］。復(fù)方丹參滴丸是基于中醫(yī)傳統(tǒng)理論和現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合研制而成的由丹參、三七和冰片組成的復(fù)方藥物，研究表明，復(fù)方丹參滴丸具有抗炎、保護(hù)內(nèi)皮功能和抗氧化等作用［7-8］。針對(duì)CIN的發(fā)病機(jī)制，本研究組推測(cè)復(fù)方丹參滴丸可以降低CIN發(fā)生率。本研究旨在探討復(fù)方丹參滴丸對(duì)冠心病患者PCI后CIN的預(yù)防效果及作用機(jī)制，以期將復(fù)方丹參滴丸作為預(yù)防PCI后CIN的輔助治療藥物。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019—2021年于天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科接受PCI的冠心病患者641例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；上次PCI距本次住院時(shí)間＞1個(gè)月，期間未使用過復(fù)方丹參滴丸。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重心力衰竭〔左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜40%〕或心源性休克、嚴(yán)重腎衰竭〔估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜15 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕、活動(dòng)性肝病或肝功能不全（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＞參考范圍上限3倍或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＞參考范圍上限3倍）、急性腦血管病、感染、惡性腫瘤、凝血功能異常者；對(duì)碘對(duì)比劑過敏者；入組前7 d內(nèi)使用過碘對(duì)比劑者；妊娠期或哺乳期者。根據(jù)治療方法，將患者分為復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合水化組（n=320）和單純水化組（n=321）。為減小偏倚，應(yīng)用傾向性評(píng)分以1∶1的比例進(jìn)行分組配對(duì)（卡鉗值為0.01），最終共納入398例患者，其中復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合水化組和單純水化組各199例。

1.2 治療方法 復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合水化組患者術(shù)前1 d開始口服復(fù)方丹參滴丸（天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10950111），10粒/次、3次/d，術(shù)前3～12 h開始使用0.9%氯化鈉注射液以1.0 ml·kg-1·h-1的速度進(jìn)行水化，至術(shù)后12 h結(jié)束。單純水化組水化方式同復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合水化組。對(duì)于心功能不全（LVEF＜45%）患者，則以0.5 ml·kg-1·h-1的速度進(jìn)行水化。所有患者PCI中使用碘克沙醇（威視派克，GE Healthcare Ireland）進(jìn)行造影?；颊咝g(shù)前均口服阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg負(fù)荷劑量，術(shù)后常規(guī)給予阿司匹林（100 mg/次、1次/d）、氯吡格雷（75 mg/次、1次/d）長(zhǎng)期服用。此外，臨床醫(yī)師根據(jù)患者病情酌情使用其他藥物進(jìn)行治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 基線資料 收集患者基線資料，包括年齡、性別、BMI、糖尿病發(fā)生情況、高血壓發(fā)生情況、心肌梗死發(fā)生情況、心力衰竭發(fā)生情況、貧血發(fā)生情況、ACEI/ARB使用情況、利尿劑使用情況、TG（＞2.26 mmol/L為升高）、LDL-C（＞3.49 mmol/L為升高）、對(duì)比劑用量、水化量。

1.3.2 腎功能指標(biāo)、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP） 分別于術(shù)前、術(shù)后48 h檢測(cè)患者腎功能指標(biāo)（血清尿素氮、血清肌酐、eGFR、β2微球蛋白）、hs-CRP。試劑盒購自Roche Diagnostics GmbH。

1.3.3 CIN發(fā)生情況 統(tǒng)計(jì)患者術(shù)后CIN發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 釆用SPSS 28.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，匹配前組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，匹配后組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，匹配前組間比較采用χ2檢驗(yàn)，匹配后組間比較采用McNemar檢驗(yàn)；冠心病患者PCI后發(fā)生CIN的影響因素分析采用單因素、多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 匹配前，兩組年齡、BMI、糖尿病發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、心力衰竭發(fā)生率、ACEI/ARB使用率、利尿劑使用率、TG升高者占比、LDL-C升高者占比、對(duì)比劑用量、水化量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；匹配前，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合水化組男性占比、貧血發(fā)生率高于單純水化組，心肌梗死發(fā)生率低于單純水化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。匹配后，兩組年齡、男性占比、BMI、糖尿病發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、心肌梗死發(fā)生率、心力衰竭發(fā)生率、貧血發(fā)生率、ACEI/ARB使用率、利尿劑使用率、TG升高者占比、LDL-C升高者占比、對(duì)比劑用量、水化量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合水化組和單純水化組匹配前后基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data before and after matching between compound Danshen dropping pills combined with hydration group and simple hydration group

2.2 腎功能指標(biāo)、hs-CRP 兩組術(shù)前血清尿素氮、血清肌酐、eGFR、β2微球蛋白、hs-CRP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合水化組術(shù)后48 h血清尿素氮、血清肌酐、β2微球蛋白、hs-CRP低于單純水化組，eGFR高于單純水化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。單純水化組術(shù)后48 h血清肌酐、β2微球蛋、hs-CRP高于術(shù)前，eGFR低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合水化組術(shù)后48 h血清尿素氮、eGFR低于術(shù)前，血清肌酐、β2微球蛋白、hs-CRP高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組手術(shù)前后腎功能指標(biāo)、hs-CRP比較（±s）Table 2 Comparison of renal function indexes and hs-CRP between the two groups before and after PCI

表2 兩組手術(shù)前后腎功能指標(biāo)、hs-CRP比較（±s）Table 2 Comparison of renal function indexes and hs-CRP between the two groups before and after PCI

注：eGFR=估算腎小球?yàn)V過率，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白；a表示與本組術(shù)前比較，P＜0.05

組別 例數(shù) 血清尿素氮（mmol/L） 血清肌酐（μmol/L） eGFR〔ml·min·（1.73 m）〕 β2微球蛋白（mg/L） hs-CRP（mg/L）術(shù)前 術(shù)后48 h 術(shù)前 術(shù)后48 h 術(shù)前 術(shù)后48 h 術(shù)前 術(shù)后48 h 術(shù)前 術(shù)后48 h單純水化組 199 6.57±0.76 6.64±0.72 121.6±15.5 134.9±16.1a 48.4±8.1 43.6±7.2a 1.91±0.33 2.97±0.37a 0.40±0.26 1.25±0.60a復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合水化組 199 6.54±0.73 6.21±0.74a 120.7±16.2 126.3±15.9a 48.8±8.1 46.6±7.9a 1.88±0.29 2.64±0.29a 0.39±0.26 0.74±0.34a t配對(duì)值 0.43 5.97 0.48 4.95 -0.51 -4.28 -0.88 10.27 0.29 10.62 P值 0.67 ＜0.01 0.63 ＜0.01 0.61 ＜0.01 0.38 ＜0.01 0.78 ＜0.01

2.3 CIN發(fā)生情況 398例患者中，共有25例（6.3%）發(fā)生CIN。復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合水化組CIN發(fā)生率為2.0%（4/199），低于單純水化組的10.6%（21/199），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.4 冠心病患者PCI后發(fā)生CIN影響因素的單因素、多因素Logistic回歸分析 分別以治療方法、年齡、性別、BMI、糖尿病發(fā)生情況、高血壓發(fā)生情況、心肌梗死發(fā)生情況、心力衰竭發(fā)生情況、貧血發(fā)生情況、ACEI/ARB使用情況、利尿劑使用情況、TG升高情況、LDL-C升高情況、對(duì)比劑用量、水化量、術(shù)前eGFR、術(shù)前hs-CRP為自變量，冠心病患者PCI后CIN發(fā)生情況為因變量（賦值：發(fā)生=1，未發(fā)生=0），進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，治療方法、性別、BMI、糖尿病、心肌梗死、心力衰竭、使用利尿劑、對(duì)比劑用量可能是冠心病患者PCI后發(fā)生CIN的影響因素（P＜0.05）；以單因素Logistic回歸分析中P＜0.1的變量為自變量，冠心病患者PCI后CIN發(fā)生情況為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析（采用向前步進(jìn)法），結(jié)果顯示，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合水化、對(duì)比劑用量為150～299 ml是冠心病患者PCI后發(fā)生CIN的保護(hù)因素，BMI≥28.0 kg/m2、心肌梗死、心力衰竭是冠心病患者PCI后發(fā)生CIN的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

表3 冠心病患者PCI后發(fā)生CIN影響因素的單因素、多因素Logistic回歸分析Table 3 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of CIN after PCI in patients with coronary heart disease

3 討論

隨著碘對(duì)比劑的應(yīng)用范圍越來越廣，CIN的發(fā)生率日益升高［2-3］。由于缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入患者風(fēng)險(xiǎn)特征的不同，不同研究得出的CIN發(fā)生率存在一定差異［10-11］。CIN的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全明確，研究者認(rèn)為其與碘對(duì)比劑的直接腎毒性作用、血流動(dòng)力學(xué)變化、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、免疫/炎癥反應(yīng)和表觀遺傳調(diào)控相關(guān)［6］。目前針對(duì)CIN主要在于預(yù)防，而尚無有效的治療方法。復(fù)方丹參滴丸由丹參、三七、冰片3味中藥組成，研究表明，復(fù)方丹參滴丸具有抗氧化、抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、抑制血小板黏附和聚集、改善微血管循環(huán)等作用［7-8，12］。既往研究納入229例接受PCI的急性冠脈綜合征患者，隨機(jī)將其分為對(duì)照組（n=114）和復(fù)方丹參滴丸組（n=115），結(jié)果顯示，術(shù)后48 h復(fù)方丹參滴丸組CIN發(fā)生率低于對(duì)照組，hs-CRP、P-選擇素和細(xì)胞黏附分子1低于對(duì)照組，推測(cè)炎癥反應(yīng)可能參與了CIN的發(fā)病機(jī)制，而復(fù)方丹參滴丸對(duì)腎臟的保護(hù)作用可能源于抗炎作用［13］。本研究旨在探討復(fù)方丹參滴丸對(duì)冠心病患者PCI后CIN的預(yù)防效果及作用機(jī)制。

血清尿素氮是人體蛋白質(zhì)代謝的主要終末產(chǎn)物，因其主要從腎臟排泄，由此成為評(píng)價(jià)腎功能的指標(biāo)之一，盡管有研究將血清尿酸氮升高作為CIN的預(yù)測(cè)因子，但該指標(biāo)易受飲食、多種疾病狀態(tài)的影響［14］。血清肌酐是人體肌肉的終末代謝產(chǎn)物，也主要從腎臟排泄，但其會(huì)受飲食、性別、年齡及個(gè)體肌肉質(zhì)量的影響，因此僅憑血清肌酐容易高估實(shí)際腎功能［15］。為了消除眾多混雜因素的影響，臨床上采用eGFR作為腎功能的簡(jiǎn)易評(píng)估工具，盡管其對(duì)腎功能的評(píng)估價(jià)值有限，但其目前仍是預(yù)測(cè)CIN的重要因素之一［15-16］。β2微球蛋白是一種多肽，其存在于大多數(shù)有核細(xì)胞表面和大多數(shù)生物體液中，包括血清、尿液和滑膜液。研究發(fā)現(xiàn)，伴有炎癥的慢性腎臟病患者β2微球蛋白水平升高［17］。亦有研究發(fā)現(xiàn)，β2微球蛋白可作為CIN的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［18］。但多數(shù)終末期腎病患者β2微球蛋白升高，其水平變化較血清尿素氮穩(wěn)定，不易受飲食影響，但炎癥、酸中毒、接受骨化三醇或透析治療會(huì)導(dǎo)致β2微球蛋白升高［17］。本研究結(jié)果顯示，單純水化組術(shù)后48 h血清肌酐、β2微球蛋高于術(shù)前，eGFR低于術(shù)前；復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合水化組術(shù)后48 h血清尿素氮、eGFR低于術(shù)前，血清肌酐、β2微球蛋白高于術(shù)前；提示冠心病患者無論接受單純水化治療還是復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合水化治療，其PCI后均出現(xiàn)腎功能減退的情況。復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合水化組術(shù)后血清尿素氮、血清肌酐、β2微球蛋白低于單純水化組，eGFR高于單純水化組，提示復(fù)方丹參滴丸能明顯減緩冠心病患者PCI后腎功能惡化程度。

既往研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子在CIN發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，其中hs-CRP水平升高與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，而過度的氧化反應(yīng)和一氧化氮減少與hs-CRP升高有關(guān)［6］。研究顯示，其他炎癥因子（如白介素6等）與hs-CRP呈正相關(guān)，這些因素共同作用可導(dǎo)致CIN的發(fā)生與發(fā)展［19-20］。本研究結(jié)果顯示，單純水化組、復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合水化組術(shù)后48 h hs-CRP分別高于本組術(shù)前，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合水化組術(shù)后48 h hs-CRP低于單純水化組，提示冠心病患者無論接受單純水化治療還是聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合水化治療，其PCI后均會(huì)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，而復(fù)方丹參滴丸能夠明顯減輕PCI后炎癥反應(yīng)。

此外，本研究結(jié)果還顯示，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合水化組CIN發(fā)生率低于單純水化組，提示復(fù)方丹參滴丸可能降低CIN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合水化是冠心病患者PCI后發(fā)生CIN的保護(hù)因素，分析原因可能與復(fù)方丹參滴丸通過抑制炎癥反應(yīng)等減輕腎功能惡化程度有關(guān)。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果還顯示，對(duì)比劑用量為150～299 ml是冠心病患者PCI后發(fā)生CIN的保護(hù)因素，與既往研究結(jié)果［16］不同，分析原因，可能與本研究患者中導(dǎo)致CIN的其他危險(xiǎn)因素占比較低及最終納入患者數(shù)量較少有關(guān)。此外，本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，BMI≥28.0 kg/m2、心肌梗死、心力衰竭是冠心病患者PCI后發(fā)生CIN的危險(xiǎn)因素。肥胖的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，其與許多疾病（如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病及癌癥等）的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［21-22］。肥胖已被證明是腎臟疾病的危險(xiǎn)因素［23］。另有研究發(fā)現(xiàn)，BMI＞30 kg/m2可能是CIN的危險(xiǎn)因素（P=0.012）［24］。既往研究發(fā)現(xiàn)，CIN在接受PCI的急性心肌梗死患者中頻繁發(fā)生，分析原因?yàn)檠鲃?dòng)力學(xué)不穩(wěn)定導(dǎo)致腎臟缺血，從而增加了CIN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［25］。心力衰竭已被證實(shí)為CIN的危險(xiǎn)因素，心功能惡化可導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和腎血流量減少，刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，增加炎癥因子水平，從而促進(jìn)CIN的發(fā)展［16］。另外，心力衰竭患者往往水化量不足，這也增加了CIN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［16，26］。

綜上所述，復(fù)方丹參滴丸能有效降低冠心病患者PCI后CIN發(fā)生率，其機(jī)制可能與復(fù)方丹參滴丸能通過抑制炎癥反應(yīng)來保護(hù)腎功能有關(guān)。但本研究尚存在一定局限性：（1）本研究為回顧性研究，并未進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照分組，僅通過傾向性評(píng)分匹配降低偏倚。（2）本研究最終納入患者例數(shù)較少。（3）本研究并未將既往研究中的危險(xiǎn)因素全部納入進(jìn)行分析。

作者貢獻(xiàn)：英碩進(jìn)行文章的構(gòu)思、設(shè)計(jì)，撰寫論文；陳嬙、劉曉罡、楊世誠(chéng)、李曉羽進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，文獻(xiàn)/資料收集與整理；唐繼超、宮鑫成、付涵、趙智程進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及結(jié)果的解釋；張鵬負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。