早產兒發(fā)生腦室周圍-腦室內出血的影響因素分析

郭九葉，宗心南，常韶燕，高月喬，張麗，邱如新

由于早產兒生理解剖結構的特殊性，顱內出血以腦室周圍-腦室內出血（periventricular-intraventricular hemorrhage，PIVH）最為常見，多發(fā)生于出生后3～7 d［1］，嚴重患兒遠期預后不良，有可能導致運動、智力發(fā)育不良，甚至造成腦性癱瘓等神經系統(tǒng)后遺癥。隨著圍產醫(yī)學水平的提高，胎齡小、低出生體質量早產兒數(shù)量明顯增多，其顱內出血的發(fā)生率也明顯升高［2-3］。因此，探討早產兒顱內出血的影響因素對預防早產兒顱內出血的發(fā)生尤為重要。而目前早產兒顱內出血的影響因素尚不明確，因而本研究旨在分析早產兒PIVH的影響因素，以期輔助臨床醫(yī)生制定更加科學、合理的診治方案，避免顱內出血的發(fā)生或者減輕顱內出血的嚴重程度。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年3月至2021年12月北京市朝陽區(qū)婦幼保健院新生兒科收治的509例早產兒研究對象，其中男281例，女228例；平均胎齡（242.7±13.4）d；平均出生體質量（2 266.9±512.3）g。納入標準：（1）胎齡＜37周；（2）符合《實用新生兒學》［4］中關于PIVH的診斷標準。排除標準：（1）伴有先天畸形、先天代謝性疾病以及臨床資料不完整患兒；（2）合并除PIVH外的其他類型顱內出血患兒；（3）住院時間＜7 d患兒。本研究經北京市朝陽區(qū)婦幼保健院醫(yī)學倫理委員會審核批準（審批號：EC2022-01），所有患兒家屬簽署知情同意書。

1.2 診斷方法 所有患兒分別于出生后24 h、72 h、7 d、14 d（或出院前）、28 d（或出院前）完成床旁顱腦超聲檢查。采用美國通用電氣公司Voluson S10超聲診斷儀，設定8C的凸陣探頭或9L線陣探頭；或采用荷蘭皇家飛利浦公司EPIQ 5型超聲診斷儀，探頭為C8-5的凸陣探頭。讓患兒保持睡眠、安靜狀態(tài)，保持平臥位，以前囟、顳囟為透聲窗分別行冠狀位、矢狀位連續(xù)掃查，對患兒大腦和腦實質結構展開全面觀察，監(jiān)測患兒顱腦超聲。若診斷為PIVH，則需明確出血性質、出血部位。若診斷為活動性出血，則需每日為患兒進行一次顱腦超聲檢查，直到出血穩(wěn)定；若存在腦實質軟化或腦室擴大現(xiàn)象，則需每周給予超聲檢查，直至病灶穩(wěn)定，并記錄病變程度及部位等相關信息。

1.3 診斷標準 參考《實用新生兒學》［4］診斷PIVH，并應用Papile分級法將PIVH分為4級，僅為腦室管膜下生發(fā)基質出血為Ⅰ級；出血進入腦室，并占腦室面積的10%～50%為Ⅱ級；腦室內出血伴腦室擴大，并占腦室面積＞50%為Ⅲ級；腦室擴大，同時伴腦室旁局限或廣泛的腦實質出血為Ⅳ級。其中Ⅰ級和Ⅱ級為輕度出血，Ⅲ級和Ⅳ級為重度出血。根據顱腦超聲檢查結果將發(fā)生PIVH的早產兒作為出血組，未發(fā)生PIVH的早產兒作為未出血組。

1.4 觀察指標 收集母親及早產兒的臨床資料。（1）母親資料：母親年齡（≥35歲為高齡）、分娩方式（自然順產、產鉗/臀牽引助產、剖宮產）、是否為多胎及胎膜早破（臨產前胎膜自然破裂）、宮內感染〔臨床表現(xiàn)：①母體體溫≥38 ℃；②陰道分泌物有異味；③胎心率增快（胎心率≥160次/min）或母體心率增快（心率≥100次/min）；④母體外周血白細胞計數(shù)≥15×109/L；⑤子宮呈激惹狀態(tài)、宮體有壓痛。伴有上述①及②～⑤中任何一項表現(xiàn)即可診斷〕、胎盤異常（包括前置胎盤、前置血管、胎盤早剝、低置胎盤、胎盤植入、帆狀胎盤）、臍帶異?！舶殠嚷丁⒛殠摯?、臍帶繞頸≥2周、臍帶真結節(jié)、臍帶扭轉≥25周、臍帶過短（＜30 cm）〕、羊水異常〔包括羊水≥2 000 ml或≤300 ml、羊水Ⅲ度污染（羊水稠厚，呈棕黃色）、血性羊水〕發(fā)生情況。（2）早產兒資料：性別、胎齡、出生體質量、宮內窘迫（胎兒在子宮內因急性或慢性缺氧危及其健康和生命的綜合癥狀）發(fā)生情況、出生后窒息（1 min Apgar評分≤7分或5 min Apgar評分≤7分，伴臍動脈血pH值＜7.2）發(fā)生情況、呼吸困難（新生兒出現(xiàn)呼吸急促、費力、點頭、張口呼吸以及三凹征、鼻翼煽動等）發(fā)生情況、有創(chuàng)呼吸機使用情況、肺表面活性物質使用情況、酸中毒（pH值＜7.2）發(fā)生情況、首次感染指標異常（出生后第一次血常規(guī)檢查顯示WBC＞25×109/L，或WBC＜5×109/L，或C反應蛋白＞8 mg/L，或降鈣素原＞2 μg/L）情況。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SAS 9.4統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據處理。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討早產兒發(fā)生PIVH的影響因素，自變量篩選采用逐步選擇法，引入變量和剔除變量的檢驗水準均為0.05。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 早產兒PIVH發(fā)生情況 509例早產兒中共180例（35.4%）發(fā)生PIVH，其中Ⅰ級30例、Ⅱ級123例、Ⅲ級25例、Ⅳ級2例。

2.2 早產兒發(fā)生PIVH影響因素的單因素分析 兩組母親分娩方式、多胎者占比、胎膜早破者占比、宮內感染者占比、胎盤異常者占比、臍帶異常者占比、羊水異常者占比及早產兒性別、宮內窘迫者占比、酸中毒者占比比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。出血組母親高齡者占比及患兒胎齡≤32周、出生體質量≤1 500 g、出生后窒息、呼吸困難、使用有創(chuàng)呼吸機、使用肺表面活性物質、首次感染指標異常者占比高于未出血組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 早產兒發(fā)生PIVH影響因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis of influencing factors of PIVH in preterm infants

2.3 早產兒發(fā)生PIVH影響因素的多因素Logistic回歸分析 以表1中具有統(tǒng)計學差異的8個指標作為自變量，以早產兒是否發(fā)生PIVH為因變量（賦值：是=1，否=0），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，早產兒胎齡≤32周、出生體質量≤1 500 g、首次感染指標異常是早產兒發(fā)生PIVH的危險因素，使用肺表面活性物質是早產兒發(fā)生PIVH的保護因素（P＜0.05），見表2。

表2 早產兒發(fā)生PIVH影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of PIVH in preterm infants

3 討論

近年來隨著產科診療技術和新生兒監(jiān)護診療技術的逐漸提高，早產兒的存活率也逐漸升高。早產兒由于室管膜下胚胎生發(fā)層基質對腦血流波動、缺氧、高碳酸血癥及酸中毒等極為敏感，極易出現(xiàn)室管膜胚胎生發(fā)層基質出血，繼而引發(fā)腦室內出血。根據出血的部位，早產兒顱內出血可分為不同類型，其中最常見且最具有特征性的是PIVH。PIVH一般以Ⅰ、Ⅱ級為主，出血部位多為室管膜下及脈絡叢，如無持續(xù)出血，出血可自行吸收，預后較好；而Ⅲ級和Ⅳ級患兒預后相對較差，對其神經系統(tǒng)發(fā)育可能造成嚴重影響［5-9］。因此，尋找早產兒發(fā)生PIVH的影響因素對預防早產兒PIVH的發(fā)生及治療有重要意義。

本研究結果顯示，早產兒PIVH發(fā)生率為35.4%，高于相關文獻報道［10-11］，考慮與本研究增加了顱腦超聲監(jiān)測頻次有關，通過高頻次的顱腦超聲監(jiān)測，檢出了在常規(guī)顱腦超聲監(jiān)測中漏掉的一部分輕度PIVH早產兒。此外，動態(tài)監(jiān)測顱腦超聲能及時發(fā)現(xiàn)早期不穩(wěn)定的顱內出血，且經臨床積極處理后不會出現(xiàn)進行性加重，故本研究雖然PIVH發(fā)生率偏高，但以輕度顱內出血為主，重度顱內出血發(fā)生率為5.3%（27/509），低于文獻報道的7.4%［12］。

本研究結果顯示，出血組母親高齡占比及患兒出生后窒息、呼吸困難、使用有創(chuàng)呼吸機者占比高于未出血組。楊旻等［13］的回顧性隊列研究結果顯示，與適齡組相比，高齡組產婦早期、中期、晚期早產兒和低出生體質量兒出生風險增高。當患兒存在呼吸困難、低氧血癥甚至呼吸衰竭時，低氧本身會對腦血流產生不良影響，且機械通氣可能導致腦血流增加或者減少，甚至出現(xiàn)“潮汐式”腦血流［14-16］。盧嘉儀等［17］研究顯示，機械通氣時間是早產兒發(fā)生PIVH的獨立危險因素。郁春等［18］發(fā)現(xiàn)胎兒產時窒息、低氧血癥、機械通氣、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒呼吸衰竭及新生兒呼吸暫停是早產兒發(fā)生顱內出血的危險因素。葉旭強等［19］研究顯示，宮內窘迫、機械通氣、胎齡＜34周、電解質紊亂為早產兒發(fā)生顱內出血的危險因素。以上研究均提示在存在呼吸困難早產兒的治療過程中，減少有創(chuàng)呼吸機的使用及縮短使用時間，有可能會減少PIVH的發(fā)生。然而，在進行多因素Logsitic回歸分析時上述4個變量并未進入多因素模型，可能因為樣本量較小或存在某種潛在的間接關聯(lián)，需要在將來的研究中進一步分析。

本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，患兒胎齡≤32周、出生體質量≤1 500 g、首次感染指標異常是早產兒發(fā)生PIVH的危險因素，使用肺表面活性物質是早產兒發(fā)生PIVH的保護因素，與相關文獻結果［20-23］相似。PIVH始發(fā)于側腦室的腹外側室管膜下的生發(fā)基質，此部位在胎齡10～20周時為大腦神經元前體細胞的發(fā)源地，胎齡20～32周時主要提供神經膠質細胞前體細胞，隨著胎兒發(fā)育，生發(fā)基質逐漸變小，至36周時，幾乎完全消失［24］。為滿足神經發(fā)育的需求，在室管膜下生發(fā)基質處會形成面積相對大而血管走形不規(guī)則的毛細血管床，該血管壁由單層內皮細胞排列而成，易于破損，故結合其解剖學特點，胎齡越小，體質量越低，越容易出現(xiàn)PIVH。中國新生兒重癥監(jiān)護室協(xié)作性質量改進研究協(xié)作組［12］通過前瞻性研究中國25家三級醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護病房收治的出生胎齡＜34周且出生后7 d內入院的8 835例患兒發(fā)現(xiàn)，胎齡小、非剖宮產、5 min Apgar評分≤3分是極低和超低出生體質量兒發(fā)生重度腦室內出血的獨立危險因素。提示對于小胎齡和低出生體質量早產兒，要密切注意其發(fā)生PIVH的可能性。另外，在臨床診療過程中，延長孕周、增加胎兒體質量有可能是降低PIVH發(fā)生風險的有效措施，但尚需大樣本量研究進一步證實。孕母存在炎癥或者胎兒發(fā)生宮內感染時會釋放炎癥因子，激活中樞神經系統(tǒng)小膠質細胞，介導周圍細胞如神經元或膠質細胞的損傷甚至殺死細胞。吳甜等［25］研究發(fā)現(xiàn)，胎膜早破為早產兒發(fā)生PIVH的獨立危險因素。LU等［26］研究發(fā)現(xiàn)，母親絨毛膜羊膜炎為早產兒發(fā)生PIVH的獨立危險因素。林楊等［27］認為，早產兒顱內出血與孕晚期感染、胎膜早破、羊水污染等多種因素有關。WU等［28］研究發(fā)現(xiàn)，母親存在產道感染是早產兒發(fā)生PIVH的危險因素。但本研究結果顯示，兩組母親胎膜早破、宮內感染、胎盤異常、臍帶異常、羊水異常者占比比較無統(tǒng)計學差異，考慮可能與產科抗感染治療有一定的關系，尚需進一步研究明確。首次感染指標異常提示患兒本身已經存在不同程度的感染，對于這類患兒，要及時采取相應措施，積極清除感染灶，控制感染程度，減少顱內出血發(fā)生率，以改善患兒預后。肺表面活性物質由肺泡Ⅱ型上皮細胞合成和分泌，具有降低肺泡表面張力、防止肺泡萎陷的功能，同時能維持肺順應性和肺泡-毛細血管間液體平衡，防止肺水腫。因此，當患兒存在呼吸困難或呼吸衰竭時，應盡早使用肺表面活性物質，緩解呼吸困難癥狀，減少缺氧缺血損傷程度，維持腦血流動力學穩(wěn)定，同時依據病情需要盡早拔除氣管插管，停用有創(chuàng)呼吸機，一方面可能降低顱內出血發(fā)生率，另一方面可避免機械通氣對腦血流的不良影響，減少重度PIVH的發(fā)生。

綜上所述，患兒胎齡≤32周、出生體質量≤1 500 g、首次感染指標異常是早產兒發(fā)生PIVH的危險因素，使用肺表面活性物質是早產兒發(fā)生PIVH的保護因素。在臨床實踐過程中，對于小胎齡、低體質量胎兒，要盡量延長其胎齡，增加其出生體質量，以降低PIVH的發(fā)生風險。對于出生后窒息、呼吸困難、使用有創(chuàng)呼吸機的早產兒，應盡早使用肺表面活性物質，以盡快拔除氣管插管，停用有創(chuàng)呼吸機。對于首次感染指標異常的早產兒，應積極控制感染程度，以降低PIVH的發(fā)生風險。但本研究為單中心、小樣本量的回顧性研究，納入的影響因素還不夠全面，得出的結論可能存在一定的偏倚，同時本研究未針對胎膜早破的確切時間對PIVH的影響做進一步的分析，今后可通過大樣本量、多中心研究來驗證本研究結論。

作者貢獻：郭九葉進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析、資料整理、論文的撰寫，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理；郭九葉、常韶燕進行論文的修訂；郭九葉、高月喬、張麗、邱如新進行資料收集；宗心南進行統(tǒng)計學處理。

本文無利益沖突。