重組人粒細(xì)胞刺激因子致急性嗜酸性粒細(xì)胞肺炎的病例分析

屈茹楠，范加龍，劉 慧，張 賀，毛峻琴 （上海市第一人民醫(yī)院嘉定分院/上海市嘉定區(qū)江橋醫(yī)院, 上海 201803）

粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)是一種由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的骨髓生長(zhǎng)因子，可刺激中性粒細(xì)胞前體的增殖、終末成熟和存活，并動(dòng)員骨髓中祖細(xì)胞到外周血中[1]。

重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)為基因重組技術(shù)的產(chǎn)品，臨床上廣泛用于各種中性粒細(xì)胞減少癥的治療及預(yù)防，但在使用此類藥物時(shí)必須考慮不良事件的風(fēng)險(xiǎn)?？傮w來說，雖然rhG-CSF 在動(dòng)物和人類研究中都被證明是相對(duì)安全的，常見的不良反應(yīng)如疲勞、頭痛和骨痛，但是，其存在誘導(dǎo)肺毒性的可能，有報(bào)告其用于中性粒細(xì)胞減少癥恢復(fù)期間出現(xiàn)急性呼吸衰竭[2-3]。但搜索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)其致嗜酸性粒細(xì)胞肺炎的報(bào)道，本文就1 例因粒細(xì)胞缺乏患者經(jīng)rhG-CSF 治療后出現(xiàn)急性嗜酸性粒細(xì)胞肺炎進(jìn)行分析，并討論其引起急性肺損傷的原因和治療方案，為臨床識(shí)別藥物不良反應(yīng)提供參考。

1 病例資料

患者，男，73 歲，身高170 cm，體質(zhì)量50 kg。因乏力納差2 周，伴少量咳嗽，于我院就診。急診查胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)示肺氣腫，雙肺炎癥；血常規(guī)示三系降低：白細(xì)胞2.2×109/L，血紅蛋白46g/L，血小板11×109/L，8 年前喉癌手術(shù)及放療病史，目前腮腺功能受損。2021 年4 月2 日入院初步診斷：重度貧血；肺部感染；喉癌術(shù)后。

入院體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏82 次/min，呼吸21 次/min，血壓90/60mmHg。神志萎靡，全身皮膚黏膜蒼白，嚴(yán)重貧血貌，淺表淋巴結(jié)未觸及病理性腫大。呼吸運(yùn)動(dòng)正常，無胸膜摩擦感，雙肺呼吸音清，未及干濕羅音。

2 治療過程

患者入院考慮社區(qū)獲得性肺炎，給予莫西沙星抗感染；完善相關(guān)檢查后診斷巨幼紅細(xì)胞性貧血，輸注懸浮紅細(xì)胞，并予葉酸、甲鈷胺片、琥珀酸亞鐵緩釋片治療；同時(shí)輸血小板、予重組人血小板生成素升高血小板；4 月7 日至4 月9 日，給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子300 μg 升白細(xì)胞。

患者于4 月8 日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫(T)37.5 ℃，4 月10 日升至39.4 ℃，呼吸頻率加快(RR 22 次/min)，心率116 次/min，考慮急性肺水腫，轉(zhuǎn)入ICU。復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞升高：WBC 45.39×109/L， EO 1.58×109/L。復(fù)查胸CT 示間質(zhì)性改變伴胸腔積液，縱隔多發(fā)輕度腫大的淋巴結(jié)，較4 月2 日癥狀明顯加重。行無創(chuàng)通氣后血氧飽和度持續(xù)降至75%，氣促加重，予氣管插管、呼吸機(jī)輔助通氣，同時(shí)先后給予頭孢吡肟、阿奇霉素抗感染治療，奧司他韋抗病毒治療，癥狀改善不明顯。至4 月18 日患者仍持續(xù)發(fā)熱，嗜酸性粒細(xì)胞仍較高，期間肺泡灌洗液（BALF）微生物培養(yǎng)陰性，呼吸道九聯(lián)陰性，半乳甘露聚糖抗原(GM)檢測(cè)陰性，抗核抗體(ANA)、抗雙鏈脫氧核糖核酸(dsDNA)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP）、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)陰性、抗可提取性核抗原(ENA)均陰性，TORCH 抗體測(cè)定陰性。結(jié)合患者病史、用藥史，考慮為rhG-CSF 相關(guān)的嗜酸性粒細(xì)胞肺炎，加用甲潑尼龍40 mg 治療5 d 并停用抗菌藥物。4 月29 日，復(fù)查CT 提示患者雙肺炎癥較前好轉(zhuǎn)，EO 恢復(fù)正常，體溫正常，于5 月3 日轉(zhuǎn)康復(fù)醫(yī)院繼續(xù)治療。住院期間重要臨床信息及治療經(jīng)過見圖1。

圖1 患者重要臨床信息時(shí)間軸

3 討論

3.1 急性嗜酸性粒細(xì)胞肺炎與rhG-CSF 關(guān)聯(lián)性分析

rhG-CSF 罕見但嚴(yán)重ADR，包括過敏性休克、急性肺損傷、間質(zhì)性肺炎、急性腎衰竭、嚴(yán)重精神異常等[4]。重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社）說明書不良反應(yīng)一項(xiàng)指出“有發(fā)生間質(zhì)性肺炎或促其加重可能”。一項(xiàng)針對(duì)G-CSF誘導(dǎo)肺毒性的臨床病例報(bào)告和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，其肺部常見ADR，包括咳嗽、呼吸困難、間質(zhì)或肺泡浸潤(rùn)，伴有輕度至重度血?dú)鈵夯痆2]。日本關(guān)于藥物性肺損傷診斷和治療的共識(shí)聲明指出，G-CSF 制劑可誘發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎[5]?？傊瑀hG-CSF 有引起藥物性肺損傷的可能。

嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎（EP）是藥物性肺損傷的一種類型，以嗜酸性粒細(xì)胞增多和肺部浸潤(rùn)為特征的異質(zhì)性疾病，根據(jù)病程可以分為急性EP（AEP）和慢性EP（CEP）?；颊呖沙霈F(xiàn)急性呼吸道癥狀，如呼吸窘迫、低氧血癥、咳嗽并對(duì)皮質(zhì)類固醇的快速治療反應(yīng)[6]。外周血EO＞1～1.5×109/L 加上典型肺部影像學(xué)征象可協(xié)助做出診斷[7]。該患者使用rhG-CSF 后，出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸困難、血氧飽和度下降等癥狀，給予抗細(xì)菌及抗病毒治療無效。通過微生物學(xué)培養(yǎng)陰性、ANA+ dsDNA+ CCP 陰性、ANCA及巨細(xì)胞病毒等陰性，結(jié)果排除了肺部感染、結(jié)締組織病、血管炎。同時(shí)患者外周血EO 升高，胸部CT 示雙側(cè)肺浸潤(rùn)、縱隔淋巴結(jié)腫大、胸腔積液、小葉間隔增厚，總IgE 及IL-5 升高，支持EP 的診斷。多種病因與EP 相關(guān)，包括煙草煙霧、真菌感染、寄生蟲感染、惡性腫瘤和藥物[8]。該患者確實(shí)有吸煙史（每日1 包），但AEP 在新吸煙者中更常見，而CEP 通常會(huì)影響非吸煙者[9]；真菌和寄生蟲病因分別被GM 試驗(yàn)陰性和弓形體IgM 陰性排除；患者有惡性腫瘤病史，但目前腫瘤標(biāo)志物正常，影像學(xué)未提示腫瘤進(jìn)展且EP 在淋巴瘤患者更常見。患者接受的其他與EP 相關(guān)的藥物為阿奇霉素，但患者4 月10 號(hào)即出現(xiàn)急性癥狀，阿奇霉素4 月13 號(hào)才使用，缺乏時(shí)間相關(guān)性。

依據(jù)國(guó)家藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，患者嗜酸性粒細(xì)胞增多與rhG-CSF 使用呈正相關(guān)，與EP 發(fā)生有合理的時(shí)間關(guān)系，肺損傷及EP 是G-CSF已知罕見不良反應(yīng)類型，EP 不可用其他合并用藥的作用及其他治療的影響及患者病情進(jìn)展來解釋，故判斷為“可能相關(guān)”。同時(shí)按照“諾氏不良反應(yīng)評(píng)估量表”進(jìn)行評(píng)估得6 分，判斷為“很可能相關(guān)”。

3.2 rhG-CSF 致肺損傷的機(jī)制探討

AEP 的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，被認(rèn)為與抗原免疫相關(guān)，可能由肺泡巨噬細(xì)胞呈遞致病因子（過敏原、煙霧、藥物）引發(fā)急性I 型超敏反應(yīng)。GCSF 可能通過誘導(dǎo)輔助T 細(xì)胞2 型(Th2)免疫反應(yīng)[10-11]，產(chǎn)生IL-5 等細(xì)胞因子，誘導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，增加EO 數(shù)量并促使其積聚到肺實(shí)質(zhì)誘發(fā)急性I 型超敏反應(yīng)[12]。IL-5 在AEP 的發(fā)生過程中起著很重要的作用，骨髓和血液中EO 的增多以及肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)均依賴于 IL-5。本例患者也發(fā)現(xiàn)IL-5 水平明顯增加，IL-5 不僅可維持骨髓中EO 的產(chǎn)生，還能動(dòng)員EO 遷移到肺泡，延長(zhǎng)其在組織中的壽命。另外在IL-5 存在的情況下，嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子和 IL-13 均可促進(jìn)EO 的產(chǎn)生及向肺部積聚[13-14]，最終促進(jìn)EO 脫顆粒并釋放儲(chǔ)存介質(zhì)，包括特定的顆粒蛋白，如主要堿性蛋白（MBP）、白三烯(cysLTs)、活性氧，它們?cè)谶^敏性炎癥部位積聚，促進(jìn)該區(qū)域的炎癥，損害氣道內(nèi)皮細(xì)胞和氣管內(nèi)膜，并可能對(duì)周圍組織結(jié)構(gòu)造成損傷[13]。

另外，有研究表明，中性粒細(xì)胞快速恢復(fù)是發(fā)生嚴(yán)重肺部不良事件的危險(xiǎn)因素，在中性粒細(xì)胞減少癥恢復(fù)期間，先前肺部受累可能會(huì)被加重[15]。因?yàn)楣撬璋l(fā)育不全后再生的成熟中性粒細(xì)胞具有功能活性，在適當(dāng)激活時(shí)可產(chǎn)生氧自由基[16]，G-CSF則可能通過增加細(xì)胞因子的產(chǎn)生并激活循環(huán)或肺泡中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)的氧化爆發(fā)(oxidative burst) 而加劇這種肺部不良事件的發(fā)生[3,17]，因此，在原有肺部受累情況下使用G-CSF，可能存在呼吸狀態(tài)惡化、急性肺損傷或呼吸窘迫綜合征發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本例患者初始入院存在肺部感染，使用G-CSF快速升高中性粒細(xì)胞的同時(shí)很有可能導(dǎo)致功能性中性粒細(xì)胞與病原體、細(xì)胞碎片之間通過相互作用釋放活性氧中間體和蛋白水解酶，刺激細(xì)胞代謝從而誘發(fā)肺損傷。

3.3 AEP 的治療

繼發(fā)于藥物引起的AEP，首先，立即停用任何可疑藥物，如發(fā)生呼吸衰竭，應(yīng)給予機(jī)械通氣輔助呼吸并盡快開始糖皮質(zhì)激素治療。

糖皮質(zhì)激素治療的最佳劑量和時(shí)間尚無明確共識(shí)，常取決于疾病的嚴(yán)重程度。另外，EP 通常對(duì)皮質(zhì)類固醇有很好的反應(yīng)，一般在開始治療24～48 h 癥狀可減輕，尤其在發(fā)病初期EO 顯著增多的患者中，短期糖皮質(zhì)激素治療亦可取得較好的療效。一項(xiàng)研究表明[18]在初始EO 增多的EP 患者中使用皮質(zhì)類固醇治療中位時(shí)間為4 d，達(dá)到總體臨床穩(wěn)定的中位時(shí)間為3 d，與EO 正?；颊呤褂闷べ|(zhì)類固醇治療中位時(shí)間14 d 相比，并未發(fā)生治療失敗，可能由于初始EO 增加的患者病情更輕。Jhun[19]也觀察到，發(fā)病初期外周血EO 增多的患者，疾病程度普遍較輕，患者氧氣需求量，供氧時(shí)間及ICU 入住率也均較低。本例患者外周血EO 在rhG-CSF 刺激下迅速升高，但及時(shí)停用了rhG-CSF并使用甲潑尼龍治療后5 d 病情迅速改善。

4 小結(jié)

藥物引起肺損傷不常見，但需要警惕，尤其是突然出現(xiàn)或快速進(jìn)展的肺部病變，不能用感染或其他常見病因解釋時(shí)需要注意除外藥物因素。由于藥物引起的肺損傷其癥狀、體征、影像學(xué)表現(xiàn)無特異性，需結(jié)合藥物使用、病史及輔助檢查綜合判斷，停用引發(fā)肺損傷的藥物并及時(shí)給予皮質(zhì)類固醇治療后肺部病變可以逆轉(zhuǎn)，如果不及時(shí)治療，可進(jìn)展為呼吸衰竭。該病例中，臨床藥師對(duì)患者急性進(jìn)展的肺部損傷的發(fā)生進(jìn)行了評(píng)估、判斷，并根據(jù)用藥史進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析，判斷很可能為rhG-CSF 引起的嗜酸性粒細(xì)胞肺炎，同時(shí)協(xié)助醫(yī)生制訂治療方案，促進(jìn)了患者的成功救治。