纖維蛋白原/白蛋白比值與冠脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析及其臨床應(yīng)用價(jià)值

劉舒予，于復(fù)超，魏 芹，童嘉毅

1 東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210009；2 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 心內(nèi)科，江蘇南京 210009

2016年流行病學(xué)報(bào)告顯示，全球共1.26億人患有冠心病，而我國(guó)冠心病患者占全球的18%[1-2]。因此早期進(jìn)行冠心病嚴(yán)重程度的評(píng)估對(duì)治療方案的選擇和預(yù)后具有重要意義。冠心病的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化，關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制，炎癥學(xué)說(shuō)和內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)逐漸成為近年的研究熱點(diǎn)，一般認(rèn)為炎癥和凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程[3-4]。纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)和白蛋白(albumin，Alb)既參與炎癥反應(yīng)，又參與凝血途徑，F(xiàn)ib可通過(guò)核因子轉(zhuǎn)錄途徑介導(dǎo)促炎因子的合成，參與炎癥的發(fā)生發(fā)展，還可以通過(guò)與血小板表面糖蛋白受體結(jié)合促進(jìn)血小板聚集[5-6]。Alb是負(fù)性炎癥蛋白，且與紅細(xì)胞聚集負(fù)相關(guān)[7]。有研究表明，纖維蛋白原/白蛋白比值(fibrinogen/albumin ratio，F(xiàn)AR)與非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者冠脈Syntax評(píng)分和支架術(shù)后再狹窄有關(guān)[8]。本文分析FAR與冠脈嚴(yán)重程度的相關(guān)性及其臨床應(yīng)用價(jià)值，探討FAR是否可以對(duì)冠心病患者冠脈嚴(yán)重程度進(jìn)行良好的預(yù)測(cè)，為冠脈疾病診療提供新思路。

資料與方法

1 樣本來(lái)源 本研究為回顧性研究。入選2019年1月1日- 12月31日在東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心內(nèi)科行冠脈造影的患者共849例，男523例，女326例。其中被診斷為冠心病724例，冠脈正常125例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)為造影至少有1支血管狹窄程度≥50%[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡＞80歲；2)既往冠狀動(dòng)脈旁路移植或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；3)嚴(yán)重心力衰竭或心功能不全；4)近期嚴(yán)重感染及近期發(fā)生急性腦血管??；5)良性或惡性腫瘤、甲狀腺疾病、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾?。?)出凝血疾?。悍嗡ㄈ⑸铎o脈栓塞、彌散性血管內(nèi)凝血等；7)正在應(yīng)用人血白蛋白、抗凝藥物、皮質(zhì)類固醇、細(xì)胞毒性藥物、利尿劑；8)嚴(yán)重肝、腎功能不全；9)嘔吐、腹瀉導(dǎo)致的血液濃縮，各種疾病導(dǎo)致的嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良。

2 方法 記錄患者一般資料、血液檢查、冠脈造影等觀察指標(biāo)。術(shù)前血常規(guī)、血脂、腎功能等血液生化指標(biāo)均由中大醫(yī)院檢驗(yàn)科運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)方法統(tǒng)一檢測(cè)。FAR：FAR=血清纖維蛋白原質(zhì)量濃度(g/L)/白蛋白質(zhì)量濃度(g/L) × 100%。Gensini評(píng)分：Gensini評(píng)分是目前常見(jiàn)的評(píng)估冠脈病變嚴(yán)重程度方法，依據(jù)評(píng)分準(zhǔn)則計(jì)算積分進(jìn)而可了解冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度，客觀反映病情嚴(yán)重程度。Gensini 評(píng)分準(zhǔn)則： 首先根據(jù)冠脈管腔狹窄程度確定相應(yīng)狹窄程度的定量評(píng)分：冠脈沒(méi)有狹窄計(jì)0分，狹窄程度＜25%計(jì)1分，狹窄程度≥25% ～ 50%計(jì)2分，狹窄程度≥ 50% ～ 75%計(jì)4分，狹窄程度≥75% ～ 90%計(jì)8分，狹窄程度≥90% ～ 99%計(jì)16分，狹窄程度≥99%至完全閉塞計(jì)32分[5]。其次根據(jù)冠脈病變節(jié)段賦予相應(yīng)的節(jié)段權(quán)重系數(shù)，具體為左主干(left main coronary artery，LM)病 變 × 5；左 前 降 支(left anterior descending coronary artery，LAD)病變：近段 ×2.5，中段 × 1.5，遠(yuǎn)段 × 1，第一對(duì)角支 × 1，第二對(duì)角支 × 0.5；左回旋支(left circumflex coronary artery，LCX)病變：近段 × 2.5，中段 × 1，遠(yuǎn)段 ×1，鈍緣支 × 1，后側(cè)支 × 0.5；右冠狀動(dòng)脈(right coronary artery，RCA)病變：近段 × 1，中段 × 1，遠(yuǎn)段 × 1，后降支 × 1，其余小分支 × 0.5。最后用每個(gè)冠脈病變節(jié)段對(duì)應(yīng)的權(quán)重系數(shù)乘以該冠脈管腔狹窄程度對(duì)應(yīng)的定量評(píng)分得出該冠脈病變節(jié)段的評(píng)分，所有冠脈病變節(jié)段的評(píng)分之和即為該患者最終的冠狀動(dòng)脈Gensini積分。分組設(shè)計(jì)： 將冠心病組分為輕度狹窄組(Gensini積分≤10分)242例(33.43%)、中度狹窄組(Gensini積分10 ～36分)233例(32.18%)和重度狹窄組(Gensini 積分≥36分)249例(34.39%)。比較三組患者的FAR、肌酐、尿素、尿酸等指標(biāo)。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS23.0和MedCalc 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；偏態(tài)分布計(jì)量資料以Md(IQR)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組間比較用Kruskal WallisH檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman法分析FAR與Gensini評(píng)分的相關(guān)性，采用二元logistic回歸分析冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。采用無(wú)序多分類logistic回歸分析冠脈不同狹窄程度的關(guān)聯(lián)因素。采用受試者工作曲線(ROC)判斷FAR對(duì)冠脈中重度病變的診斷價(jià)值及其最佳臨界值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 納入患者一般情況 本研究納入行冠狀動(dòng)脈造影患者共849例，男性523例(61.6%)，女性326例(38.4%)。冠脈正常為對(duì)照組：125例，男性42例(33.6%)，中位年齡64(56，70.75)歲；冠心病組：724例，男性481例(66.4%)，中位年齡52(47，58)歲。與對(duì)照組相比，冠心病組年齡、男性比例、有高血壓/糖尿病/吸煙/降壓降糖降脂藥物服用史比例、肌酐、尿素、尿酸等均顯著升高(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

2 冠心病發(fā)病的關(guān)聯(lián)因素分析 建立非條件logistic回歸模型，以本研究資料為樣本，以冠心病發(fā)病情況為應(yīng)變量，賦值1=發(fā)病，0=否。以前述單因素分析(表1)中P＜0.10的指標(biāo)/因素為自變量?；貧w結(jié)果：在校正年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病、高脂血癥病史、肌酐、尿素、尿酸、降糖藥物服用史、降壓藥物服用史后，F(xiàn)AR與冠心病發(fā)生獨(dú)立關(guān)聯(lián)(OR=1.504，95%CI：1.266 ～ 1.786，P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表1 冠心病組與對(duì)照組臨床指標(biāo)比較Tab. 1 Comparison of clinical parameters between the CHD group and the control group

表2 校正和未校正關(guān)聯(lián)因素時(shí)FAR與冠心病發(fā)病的關(guān)系Tab. 2 Relationship between FAR and the incidence of CHD with or without adjustment for associated factors

3 Gensini 評(píng)分三組臨床指標(biāo)比較 計(jì)算Gensini評(píng)分，將冠心病組患者分為輕度狹窄組(≤10分)242例(33.43%)、中度狹窄組(10～36分)233例(32.18%)和重度狹窄組(≥36分)249例(34.39%)。Gensini評(píng)分越高，年齡、男性比例、有糖尿病/高血壓/降糖藥服用史比例、肌酐越高(P＜0.05)。FAR在輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組中的值分別為8.31(7.53，9.23)、9.22(8.07，10.20)、10.40(8.97，11.60)，三組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 輕度狹窄組、中度狹窄組和重度狹窄組臨床指標(biāo)比較分析Tab. 3 Comparison and analysis of clinical parameters in the mild, moderate and severe stenosis groups

4 FAR與Gensini評(píng)分的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析顯示，F(xiàn)AR與Gensini評(píng)分呈正相關(guān)，rs=0.511，P＜0.01。見(jiàn)圖1。

圖1 FAR與Gensini評(píng)分的相關(guān)性分析Fig.1 Correlation analysis of FAR and Gensini score

5 冠脈不同狹窄程度的關(guān)聯(lián)因素分析 經(jīng)無(wú)序多分類logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，中度狹窄組與輕度狹窄組比較，在校正其他相關(guān)因素后，F(xiàn)AR仍是Gensini評(píng)分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.499，95%CI：1.316 ～ 1.708，P＜0.05)。重度狹窄組與輕度狹窄組比較，在校正其他危險(xiǎn)因素后，F(xiàn)AR仍是Gensini評(píng)分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.019，95%CI：1.756 ～ 2.321，P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 冠脈不同狹窄程度的關(guān)聯(lián)因素分析Tab. 4 Analysis of associated factors of different degrees of coronary artery stenosis

6 FAR診斷冠脈中重度病變的效能 進(jìn)一步探討FAR診斷冠脈中重度病變的評(píng)估效能：以中重度組為陽(yáng)性樣本(n=482)，以輕度組為陰性樣本(n=242)，建立ROC曲線診斷分析模型。經(jīng)分析知：當(dāng)FAR界值為9.62%時(shí)，診斷冠心病患者冠脈中重度病變的曲線下面積(AUC)為0.737(95%CI：0.703 ～ 0.769)，敏感度為63.7%，特異性為72.7%。見(jiàn)圖2。

圖2 FAR=9.62%診斷冠脈中重度病變的ROC曲線Fig.2 ROC curve for diagnosis moderate to severe coronary artery lesions when FAR is 9.62%

討 論

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化致使血管腔阻塞，進(jìn)而導(dǎo)致心肌缺血、缺氧的一種心臟疾病。近年來(lái)，越來(lái)越多學(xué)者認(rèn)可炎癥學(xué)說(shuō)——冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是內(nèi)皮受損后，脂質(zhì)沉積于損傷部位，同時(shí)血小板聚集于暴露的內(nèi)皮下，形成局部血栓，并誘導(dǎo)單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞局部聚集活化，進(jìn)一步造成血管平滑肌遷移增殖、泡沫細(xì)胞生成的慢性炎癥性疾病。炎癥貫穿于冠心病的全過(guò)程。

FAR綜合評(píng)估了兩種重要的生物介質(zhì)。Fib既參與炎癥反應(yīng)，又參與凝血途徑，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化。Fib不僅可與血小板Fib受體結(jié)合起到促進(jìn)血小板聚集、增加血液黏滯性的作用，還能使粥樣斑塊的纖維帽通透性增加，斑塊變薄、變脆，斑塊破裂后脂質(zhì)核心內(nèi)的促凝因子入血導(dǎo)致血栓形成[9-10]。Fib還可以通過(guò)激活促炎信號(hào)通路的表達(dá)上調(diào)白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子等促炎因子的合成，以介導(dǎo)參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展[8]。已有研究發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原基因(rsl80070)的存在與炎性介質(zhì)水平的增加和冠心病的高發(fā)病率相關(guān)[11-12]。而白蛋白是影響血漿黏度的主要因素之一。低蛋白血癥刺激肝合成更多的脂蛋白和凝血因子，造成高脂、高凝狀態(tài)，進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和血栓的形成[13]。白蛋白是一種負(fù)性炎性蛋白，炎癥的發(fā)生與白蛋白的合成速率下降、分解代謝增強(qiáng)有關(guān)[14]。已有研究證實(shí)白蛋白與冠心病、心力衰竭患者的預(yù)后及住院死亡率有關(guān)[15-17]。因此，將纖維蛋白原和白蛋白相結(jié)合，作為一個(gè)聯(lián)合系統(tǒng)評(píng)分用于評(píng)估冠心病動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度會(huì)更有價(jià)值。

本研究對(duì)849例于東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院行冠脈造影的患者進(jìn)行回顧性分析。通過(guò)對(duì)冠心病組與對(duì)照組的比較，發(fā)現(xiàn)冠心病患者的FAR明顯高于對(duì)照組，這是因?yàn)楣谛牟』颊唧w內(nèi)存在持續(xù)的炎癥和高凝狀態(tài)。本研究還發(fā)現(xiàn)，冠心病組男性、高齡、吸煙、既往有高血壓、糖尿病病史的比例均高于對(duì)照組，與既往的研究結(jié)果相仿。并且通過(guò)logistic回歸，我們發(fā)現(xiàn)性別、年齡、既往有高血壓病史、高尿酸等因素與冠心病的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，而這些正是發(fā)生冠心病的常規(guī)高危因素。二元logistic回歸顯示，在控制冠心病的其他危險(xiǎn)因素后，F(xiàn)AR仍是冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過(guò)相關(guān)性分析，F(xiàn)AR與Gensini評(píng)分呈正相關(guān)(rs=0.511，P＜0.05)，Gensini評(píng)分系統(tǒng)綜合考慮了冠脈病變的支數(shù)、部位和病變嚴(yán)重程度，在評(píng)估冠脈病變情況上更具價(jià)值，這與Celebi等[18]在穩(wěn)定型心絞痛人群研究中得到的結(jié)論相似。FAR是Gensini評(píng)分的獨(dú)立正相關(guān)因子。并且當(dāng)FAR為9.62%時(shí)診斷冠心病患者冠脈中重度病變的AUC為0.737(95%CI：0.703 ～ 0.769)，敏感度為63.7%，特異性為72.7%，提示FAR可作為診斷冠心病患者中重度病變的指標(biāo)之一。

綜上所述，F(xiàn)AR為9.62%時(shí)對(duì)于冠脈中重度病變有較強(qiáng)的診斷價(jià)值，但仍需結(jié)合患者的臨床癥狀、既往病史等進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。本研究也存在一定的局限性：1)回顧性病例分析，未能闡明FAR水平與冠心病和冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的因果關(guān)系；2)未對(duì)冠脈病變是否存在側(cè)支循環(huán)、慢血流單獨(dú)進(jìn)行研究；3)不是隨機(jī)對(duì)照研究，可能存在選擇偏倚，后續(xù)我們需擴(kuò)大樣本量以減少選擇偏倚，并針對(duì)FAR對(duì)冠心病發(fā)生發(fā)展的病理生理機(jī)制層面的影響進(jìn)行更加深入、基礎(chǔ)的研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突，與藥品及制藥廠家無(wú)利益沖突。