腰椎術(shù)后椎管內(nèi)與靜脈應(yīng)用類固醇激素的鎮(zhèn)痛效果比較

楊慧愷，劉慶祖，王 龍，劉建恒，劉重陽，毛克亞，馮澤國

1 解放軍醫(yī)學院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心，北京 100853；3 濟寧醫(yī)學院，山東濟寧272000

術(shù)后疼痛是腰椎手術(shù)患者術(shù)后的常見問題，即使在通過手術(shù)解除了局部物理壓迫之后，一些患者仍存在神經(jīng)根性疼痛。研究表明，約40%接受腰椎手術(shù)的患者會經(jīng)歷持續(xù)、反復的術(shù)后疼痛，并且可能延長患者的住院時間，甚至發(fā)展為慢性疼痛[1]。慢性疼痛對患者術(shù)后功能恢復、心理健康和生活質(zhì)量有許多負面影響，并且會增加阿片類藥物的使用和醫(yī)療保健成本[2-3]。類固醇皮質(zhì)激素因其強大的抗炎作用，通常被用于腰椎間盤突出患者局部或全身，在術(shù)前通過椎間孔注射等途徑減輕局部疼痛或術(shù)后緩解急性疼痛，起到局部抗炎鎮(zhèn)痛，減輕神經(jīng)根粘連、水腫的作用[4]。但臨床尚未就腰椎術(shù)后類固醇激素的使用方法達成共識?；诖耍狙芯繉Ρ扔材ね饩植渴褂帽端姿膳c靜脈輸注甲潑尼龍琥珀酸鈉兩種目前臨床應(yīng)用較為廣泛的腰椎術(shù)后類固醇激素用藥方案，并采用傾向性評分匹配法得到均衡性較好的樣本，以期更好地評價兩種用藥方案在真實臨床環(huán)境中的效果。

資料與方法

1 研究對象 回顧性分析2019年1月- 2021年6月在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心接受腰椎微創(chuàng)經(jīng)椎間孔椎體間融合術(shù)(minimal invasive posterior transfominal lumber interbody fusion，MIS-TLIF)患者的病歷資料。所有患者均經(jīng)影像學和臨床癥狀確診為腰椎間盤突出或腰椎管狹窄。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求，所有家屬均簽署知情同意書。納入標準：1)腰椎MIS-TLIF手術(shù)，年齡＞18歲，性別不限；2)圍術(shù)期曾使用類固醇激素進行鎮(zhèn)痛；3)ASA I ～ Ⅲ；4)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)＜32 kg/m2。排除標準：1)病例數(shù)據(jù)不完整；2)患有可能影響神經(jīng)組織的疾?。?)曾行脊柱手術(shù)；4)術(shù)中硬膜被打開；5)患有急性或慢性、局部或全身性的感染 (包括感染史) 或敗血癥，脊柱或身體其他部位存在活動性感染病灶；6)有長期口服或注射類固醇激素史；7)長期酗酒、濫用藥物等。

2 手術(shù)方式和用藥 患者均為MIS-TLIF手術(shù)。術(shù)前常規(guī)禁食水，術(shù)中均全麻氣管插管后翻轉(zhuǎn)體位，在俯臥位下完成手術(shù)。透視確定病變部位在體表投影并標記。腰部一側(cè)多裂肌外側(cè)縱切口，安裝工作通道，通道下顯露減壓節(jié)段椎板、關(guān)節(jié)突。切除上下關(guān)節(jié)突和部分椎板，顯露硬膜囊和神經(jīng)根，保護神經(jīng)，切除椎間盤，環(huán)狀刮匙切除上下椎體終板。將切除的自體骨質(zhì)剪碎后植于椎間，取1枚大小合適的PEEK材質(zhì)Cage，裝入自體碎骨后置于椎間。擰入同側(cè)的椎弓根螺釘，安裝固定棒，螺釘間縱向加壓后擰緊螺釘釘帽。取出工作通道，沖洗傷口，撒入萬古霉素，逐層關(guān)閉切口。A組：關(guān)閉切口前在減壓后的神經(jīng)根外側(cè)放置1∶1稀釋的倍他米松注射液2 mL浸泡過的凝膠海綿(2 cm × 2 cm)，后逐層關(guān)閉切口；B組：常規(guī)縫合切口，術(shù)后靜脈輸注甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，2次/d，共計3 d。

3 兩組患者的傾向性匹配方法 采用SPSS26.0統(tǒng)計學軟件中的PSM模塊進行傾向性匹配分析。匹配因素包括年齡、性別、BMI、病程長短、術(shù)前視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評分、術(shù)前功能障礙指數(shù)(oswestry disability index，ODI)、患病類型和糖尿病史。根據(jù)傾向評分值，A組與B組按照1∶1的比例進行最鄰近匹配，匹配容差設(shè)為0.1。

4 觀察指標 患者的性別、年齡、病程長短、BMI、患病類型、合并用藥、既往病史、術(shù)前VAS評分、ODI等；主要結(jié)局指標為兩組圍術(shù)期VAS評分，次要結(jié)局指標包括兩組圍術(shù)期血糖波動、術(shù)后活動情況、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況、術(shù)后隨訪ODI變化、骨密度變化情況。

5 統(tǒng)計學分析 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS26.0統(tǒng)計學軟件進行分析，正態(tài)分布計量資料以±s表示，組間比較為成組t檢驗。非正態(tài)分布計量資料以Md(IQR)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗Mann-WhitneyU檢驗；同一組內(nèi)治療前后采用配對樣本t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1 兩組一般資料比較 基于納排標準，共有254例患者納入本研究，其中A組102例，男性34例，女性68例，平均年齡(53.7±8.5)歲；B組152例，男性69例，女性83例，平均年齡(52.5±7.4)歲。兩組術(shù)前VAS評分、患病時長、術(shù)前診斷、糖尿病患者占比比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。經(jīng)過1∶1匹配后，兩組各納入96例患者，兩組一般資料差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 PSM前后兩組患者基線資料Tab. 1 Baseline characteristics of the two groups before and after PSM

2 兩組圍術(shù)期指標和VAS評分比較 術(shù)后3 d，兩組平均VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。A組術(shù)后首次下床時間短于B組(P=0.034)(表2)。兩組圍術(shù)期血糖變化差異無統(tǒng)計學意義(表2)，但對糖尿病患者的亞組分析結(jié)果顯示，B組糖尿病患者用藥后第2天和第3天血糖值明顯低于A組(P＜0.05)(表4)，兩組術(shù)后在院期間均未出現(xiàn)感染、神經(jīng)損傷、腦脊液漏等相關(guān)并發(fā)癥(表2)。

表4 兩組糖尿病患者空腹血糖水平比較Tab. 4 Comparison of fasting blood glucose levels in diabetic patients between the two groups

3 隨訪情況 兩組術(shù)后3個月采用門診方式，其余各時間點均采用電話或微信方式隨訪，兩組術(shù)后1周、1個月、3個月VAS評分差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)(表2，表3)。兩組術(shù)后各時間點ODI較術(shù)前均有顯著改善(P＜0.05)(表3)。兩組術(shù)后3個月骨密度下降發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，但亞組分析結(jié)果顯示，B組女性患者中骨密度下降發(fā)生率高于A組(5%vs18%，P=0.023)(表3)。術(shù)后3個月內(nèi)根性疼痛發(fā)生情況，B組發(fā)生率高于A組(24%vs11%，P=0.023)(表3)。

表2 兩組圍術(shù)期相關(guān)指標比較Tab. 2 Comparison of perioperative effects between the two groups

表3 兩組隨訪指標比較Tab. 3 Comparison of follow-up indicators between the two groups

討 論

隨著人口老齡化的加劇，腰椎疾病的發(fā)病率逐漸升高，手術(shù)率也在逐漸升高，疼痛作為腰椎手術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，在術(shù)后早期嚴重影響患者的手術(shù)體驗，對患者術(shù)后的功能恢復和情緒狀況產(chǎn)生巨大的負面影響，導致患者長期處于焦慮、抑郁、疲憊的精神狀態(tài)下，甚至會發(fā)展為慢性疼痛甚至腰椎術(shù)后綜合征，極大影響患者術(shù)后的生活質(zhì)量[5]。研究表明腰椎終板Modic改變和腰椎小關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎是引起術(shù)后慢性腰痛的常見原因[6]。Modic Ⅰ型改變中白細胞介素-6、白細胞介素-8和前列腺素E2等炎性物質(zhì)含量明顯升高，同時炎性因子在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中也起著重要的作用[7]。糖皮質(zhì)激素具有強大的抗炎作用：1)可以通過抑制前列腺素、白三烯等炎癥介質(zhì)的合成，從而抑制炎癥反應(yīng)[8]；2)通過抑制巨噬細胞表達炎性細胞因子，減輕炎癥級聯(lián)反應(yīng)，降低脊神經(jīng)根對炎癥介質(zhì)的敏感度[9]；3)通過抑制磷脂酶A2的活性，穩(wěn)定細胞膜正常的脂質(zhì)代謝，從而穩(wěn)定細胞膜，減輕細胞水腫，進而減輕硬膜囊和神經(jīng)根水腫，改善馬尾神經(jīng)血流狀態(tài)，促進神經(jīng)功能的恢復[10]；4)在術(shù)后早期通過抑制受損感覺神經(jīng)的異常放電，阻止痛覺神經(jīng)纖維的傳導，抑制背根神經(jīng)節(jié)異位放電和背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元與交感神經(jīng)節(jié)后纖維的偶聯(lián)，抑制外周敏化[11]，同時抑制脊髓背角神經(jīng)元的興奮性和膠質(zhì)細胞的活化，減輕中樞敏化[12]；5)局部用藥可以最大程度地抑制術(shù)后神經(jīng)根周圍的炎癥反應(yīng)、血流再灌注引起的損傷以及受累神經(jīng)根的充血水腫[13]，減少炎癥反應(yīng)引起組織局部纖維化，椎管、硬膜囊、神經(jīng)根周圍纖維組織增生導致的疼痛復發(fā)，減少手術(shù)區(qū)域毛細血管、成纖維細胞的增生，延緩肉芽組織生成，減少術(shù)區(qū)粘連和瘢痕組織形成[14]，改善患者的遠期預后。

本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后早期局部使用類固醇激素相比全身用類固醇激素表現(xiàn)出VAS下降的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義。在術(shù)后第7天及后續(xù)隨訪中兩組VAS差異無統(tǒng)計學意義，這與既往報道的研究結(jié)果基本一致。表明術(shù)后早期局部類固醇激素在術(shù)區(qū)藥物濃度較高，可以更好地發(fā)揮其局部抗炎、鎮(zhèn)痛效果。在術(shù)后功能恢復方面，本研究中兩組患者ODI差異無統(tǒng)計學意義，而局部用藥組術(shù)后首次下床活動時間早于全身用藥組，既往研究也得到了相同的結(jié)論[15-17]，可能是由于類固醇激素的局部作用使得術(shù)后早期被牽拉的神經(jīng)根和硬膜囊得到了較好的保護，局部炎癥反應(yīng)的發(fā)生在術(shù)后早期得到較好的控制[18]，在一定程度上也阻止了急性疼痛向慢性疼痛的轉(zhuǎn)變[19]。這也與局部用藥組術(shù)后根性疼痛發(fā)生率較低的結(jié)果一致[20]。本研究中針對糖尿病患者的亞組分析顯示，相比于靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉，局部施用倍他米松引起糖尿病患者血糖升高的幅度更大。Kim等[21]的一項研究也顯示糖尿病患者硬膜外注射高劑量曲安奈德后空腹血糖和餐后血糖明顯升高，提示我們應(yīng)更加關(guān)注糖尿病患者圍術(shù)期血糖管理，及時調(diào)整胰島素或降糖藥物用量。針對2型糖尿病患者，靜脈用糖皮質(zhì)激素可能是更好的選擇。糖皮質(zhì)激素可以增加破骨細胞活性和尿鈣排泄，同時降低成骨細胞活性和胃腸道對鈣的吸收[22]，同時圍絕經(jīng)期女性在雌性激素水平降低的協(xié)同作用下更易發(fā)生骨密度下降甚至骨質(zhì)疏松[23]。對于兩組女性患者用藥前后骨密度變化情況的亞組分析顯示，在局部類固醇組中，出現(xiàn)骨密度下降的比例更高。這可能是由于硬膜外用藥吸收較慢[24]，藥物作用時間更長，而靜脈用藥代謝較快，對患者遠期的影響更小，對于女性尤其絕經(jīng)期女性，靜脈類固醇藥物更加適用。因此我們在藥物的選擇上應(yīng)根據(jù)患者的個體情況，針對性使用合適的藥物，并及時給予臨床干預以期最大程度減小藥物不良反應(yīng)，提高臨床治療效果。本研究納入病例均未發(fā)生藥物不良反應(yīng)和術(shù)后不良事件。本研究采用傾向性評分匹配法均衡組間協(xié)變量，使得非隨機研究呈現(xiàn)出接近隨機對照試驗的效果，減少了混雜因素對結(jié)局效應(yīng)估計的干擾。

本研究存在以下局限性：1)樣本量較小，回顧性研究數(shù)據(jù)缺失較多，隨訪相對困難；2)未能將所有混雜因素作為協(xié)變量進行匹配，后續(xù)仍需進行多中心、大樣本的前瞻性研究加以論證；

綜上所述，兩種用藥方式鎮(zhèn)痛效果相當，局部類固醇激素表現(xiàn)出較好的神經(jīng)根保護作用，減少了患者術(shù)后臥床時間，降低了神經(jīng)根性疼痛的發(fā)生率，糖尿病和絕經(jīng)期女性等特殊患者使用靜脈類固醇激素則獲益更多。