降低尿蛋白藥物治療糖尿病腎病患者的臨床效果評(píng)價(jià)

彭凈，姜開杰，王中奎，吳明麗，王美霞，劉振，魏田田，李蘭芳，孟路華

濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，濟(jì)寧 272029

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是常見的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，約35%~40%的糖尿病患者合并DN［1］。DN 起病隱匿，早期主要表現(xiàn)為蛋白尿、腎間質(zhì)性改變，可通過藥物逆轉(zhuǎn)病變，但如果早期未控制，形成大量蛋白尿，則易發(fā)展為終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）［2］。因此，對(duì)DN 患者進(jìn)行降低尿蛋白治療具有重要意義。針對(duì)DN 的治療，目前僅有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ngiotensin converting enzyme inhibitor， ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin II receptor blocker， ARB）類藥物具有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并得到多個(gè)國家指南的推薦。有研究表明部分中成藥及改善微循環(huán)藥物可降低DN 患者的尿蛋白水平，但相關(guān)治療方法尚未得到廣泛認(rèn)可［3］。本研究收集了DN 患者在住院及隨訪期間的一般情況、檢驗(yàn)結(jié)果及用藥方案（降糖方案、改善微循環(huán)及降低尿蛋白藥物）等資料，并以此為自變量，以尿蛋白降低有效性為因變量，分析臨床上影響DN 患者尿蛋白治療有效性的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納 入2015 年1 月1 日~2018 年5 月31 日 期間本院內(nèi)分泌科收治的243 例2 型糖尿病患者為研究對(duì)象。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：2017-衛(wèi)科-037）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲者。②診斷為2 型糖尿病者。③首次入院前尿微量白蛋白≥30mg/L 者。④入院后接受任意一種ACEI 或ARB 藥物進(jìn)行降低尿蛋白治療者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦。②哺乳期婦女。③嚴(yán)重肝腎功能不全患者。④嚴(yán)重心功能不全患者。⑤拒絕尿微量白蛋白檢查者。

1.2 方法

患者入院后均接受常規(guī)治療，包括合理飲食、合理運(yùn)動(dòng)、口服降糖藥物、注射胰島素控制血糖、進(jìn)行降壓與調(diào)脂治療等。記錄患者如下信息：①一般情況，包括年齡、性別、病程、身高、體重、吸煙史、飲酒史、高血壓史。②檢驗(yàn)值：糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c， HbA1c），肌酐值（creatinine， Cr），入院、出院及隨訪時(shí)尿微量白蛋白水平。③用藥方案：降糖方案、降低尿蛋白及改善微循環(huán)方案。

1.3 相關(guān)因素定義

①高血壓：入院時(shí)3 次測(cè)量血壓的平均值≥140/90mmHg 或正在使用抗高血壓藥物。② 2 型糖尿病：符合1999 年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）推薦的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。③吸煙指數(shù)（smoking index，SI）=每日吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)（公式1），SI≤200 為輕 度 吸 煙，200＜SI＜400 為 中 度 吸 煙，SI≥400為重度吸煙。④依據(jù)WHO 推薦的標(biāo)準(zhǔn)，長(zhǎng)期過量飲酒史是指女性＞40g/d 或男性＞80g/d，飲酒5 年以上。⑤降糖方案：靜脈給予胰島素、口服降糖藥物或二者聯(lián)用。⑥降低尿蛋白及改善微循環(huán)藥物：金水寶膠囊、胰激肽原酶腸溶片、羥苯磺酸鈣膠囊、硫辛酸注射液。⑦體重指數(shù)（body mass index，BMI）= 體 重/ 身 高 的平方（kg/m2）（公式2）。⑧男性內(nèi)生肌酐清除率（creatinine clearance， Ccr）=［（140-年齡）×體 重（kg）］/［0.818×Cr（μmol/L）］（ 公 式3）；女性內(nèi)生肌酐清除率按公式3 計(jì)算后，結(jié)果乘以0.85即得。⑨尿微量白蛋白變化率（rate of change in microalbuminuria，RMAU）=（首測(cè)值-復(fù)測(cè)值）/首測(cè)值×100%（公式4）。RMAU≥0 表明尿白蛋白治療有效；RMAU＜0 表明治療無效。不同時(shí)期式中各測(cè)量值有不同含義。住院期間，首測(cè)值指入院前3天內(nèi)門診檢查尿微量白蛋白結(jié)果，復(fù)測(cè)值指至少住院7 天后復(fù)查的尿微量白蛋白值；隨訪期間，首測(cè)值指住院期間的復(fù)測(cè)值，復(fù)測(cè)值指隨訪（180±10）天及（360±20）天后復(fù)查的尿微量白蛋白值。⑩ ACEI/ARB：使用任意一種ACEI或ARB類藥物，

包括但不限于纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦、卡托普利、依那普利、貝那普利、福辛普利等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分類變量以n（%）表示；連續(xù)變量以x±s表示。采用二元Logistic 回歸分析進(jìn)行因素篩選，變量賦值見表1和表2，其中降低尿蛋白治療有效性為因變量。所有統(tǒng)計(jì)分析均為單側(cè)去尾，P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 住院期間患者信息的Logistic 回歸分析變量賦值

表2 隨訪期間患者信息的Logistic 回歸分析變量賦值

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

本研究共收集243 例住院期間患者，其基本資料見表3、并發(fā)癥情況見表4。早期DN 患者平均年齡為（56.6±11.4）歲，平均病程（8.6±6.7）年，平均HbA1c 為（9.0%±2.22%）。DN 合并糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者分別為181 例（74.5%）和131 例（53.9%），DN 合并高血壓的患者有136 例（56.0%）。

表3 DN 患者基本情況

表4 DN 患者并發(fā)癥情況

2.2 住院期間尿微量白蛋白治療有效性Logistic回歸分析

以患者基線資料、用藥方案等為自變量，尿微量白蛋白變化率為因變量，其賦值見表1，進(jìn)行Logistic 回歸分析，結(jié)果見表5。顯著影響患者尿微量白蛋白治療有效性的因素包括糖尿病病程（OR=0.522，95%CI=0.304~0.896，P=0.018）、HbA1c 水平（OR=0.604，95%CI=0.364~1.000，P=0.050）、Ccr 水 平（OR=1.899，95%CI=1.141~3.159，P=0.014）、是否服用金水寶膠囊（OR=3.686，95%CI=1.351~10.060，P=0.011）。該結(jié) 果 表 明，糖尿病病程賦值每降低1 級(jí)，患者降低尿蛋白有效性則增加1.916 倍，即患糖尿病 10~19 年的患者使用相同降低尿蛋白藥物后，尿蛋白治療有效性大約是患糖尿病20 年及以上患者的1.916 倍；HbA1c OR 值為0.604，說明HbA1c 賦值降低1 級(jí)，患者降低尿蛋白有效性則增加1.656 倍。Ccr 的OR值為1.899，說明Ccr 賦值每增加1 級(jí)，治療有效性增加1.899 倍。金水寶的OR 值為3.686，說明服用金水寶膠囊的患者比不使用的患者有效性提高3.686 倍。

表5 住院期間患者尿微量白蛋白治療有效性的Logistic 回歸分析結(jié)果

2.3 隨訪期間患者尿微量白蛋白治療有效性Logistic 回歸分析結(jié)果

完成6 個(gè)月隨訪的患者共67 例。以患者用藥方案為自變量、尿微量白蛋白降低有效性為因變量，其賦值見表2，進(jìn)行Logistic 回歸分析，結(jié)果見表6。未見有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)。

表6 隨訪6 個(gè)月患者尿微量白蛋白治療有效性Logistic 回歸分析結(jié)果

完成12 個(gè)月隨訪的患者共55 例。以患者用藥方案為自變量、尿微量白蛋白降低有效性為因變量，其賦值見表2，進(jìn)行Logistic 回歸分析，結(jié)果見表7?；颊吣蛭⒘堪椎鞍鬃兓实挠绊懸蛩貫槭?否 使 用 了ACEI 或ARB 類 藥 物（OR=5.751，95%CI=1.443~22.914，P=0.013）。

表7 隨訪12 個(gè)月患者尿微量白蛋白治療有效性Logistic 回歸分析結(jié)果

3 討論

糖尿病患病率在世界范圍內(nèi)迅速上升。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會(huì)的數(shù)據(jù)，到2045 年全世界糖尿病患者的數(shù)量將增至6.92 億［1］。DN 患病率較高，2009~2012 年期間我國2 型糖尿病患者的DN 患病率在社區(qū)患者中為30%~50%，在住院患者中約為40%［2］。DN 是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，我國約20%~40%的糖尿病患者合并DN，現(xiàn)已成為慢性腎臟?。╟hronic kidney disease， CKD）和ESRD的主要原因。DN 起病隱匿，一旦進(jìn)入大量白蛋白尿期，患者進(jìn)展為ESRD 的速度大約為其他腎臟病變的14 倍［3］，預(yù)防、早期診斷與延緩DN 的發(fā)生發(fā)展對(duì)提高糖尿病患者存活率、改善其生活質(zhì)量具有重要意義。

臨床實(shí)踐中，醫(yī)師常以ACEI/ARB 類藥物為基礎(chǔ)，多種藥物聯(lián)用以降低患者尿蛋白水平，且建議長(zhǎng)期用藥。ACEI/ARB 具有降壓和腎臟保護(hù)作用［5］，可顯著降低患者尿蛋白水平，已被多國指南推薦用于治療DN。有研究表明，2010~2014 年糖尿病患者用藥中，ACEI/ARB 是DN 患者使用頻次最多的藥物，峰值達(dá)90%，而作為降壓藥物使用時(shí)頻率則很低［5］。因此ACEI/ARB 已成為臨床上治療DN 患者的首選用藥。另有研究發(fā)現(xiàn)，ACEI/ARB 與中藥聯(lián)用可通過發(fā)揮多種藥理作用而起到降低尿蛋白水平及腎臟保護(hù)作用［6］。中藥或中成藥可通過多種機(jī)制有效降低尿白蛋白水平，中成藥如復(fù)方血栓通、冬蟲夏草相關(guān)制劑等，中藥提取物如小檗堿提取物等［7］，其中含有蟲草的中藥制劑目前研究較多。蟲草主要活性成份是蟲草素和腺苷，二者具有抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能的作用［8］。臨床研究表明，金水寶膠囊可有效降低早期DN 患者的尿蛋白水平［9］，其主要成份發(fā)酵蟲草菌粉可抑制疾病的發(fā)生和發(fā)展、改善微循環(huán)、阻斷和減輕腎微細(xì)血管病變、減少尿白蛋白的排泄等［10］。除此之外，羥苯磺酸鈣膠囊［11］、硫辛酸注射液［12］、胰激肽原酶腸溶片［13］等藥物也具有降低尿蛋白作用。

本研究結(jié)果表明，住院期間給予DN 患者降糖、降壓、調(diào)脂等常規(guī)治療及ACEI/ARB 聯(lián)合金水寶膠囊治療，可有效降低尿白蛋白水平；其他藥物如胰激肽原酶腸溶片、羥苯磺酸鈣膠囊、硫辛酸等則未表現(xiàn)出降尿白蛋白作用；患者血糖控制不佳、長(zhǎng)病程及腎功能減退等因素會(huì)降低治療有效性。隨訪6 個(gè)月時(shí)，患者用藥后均未發(fā)現(xiàn)有顯著降低尿蛋白作用。隨訪12 個(gè)月時(shí)，僅ACEI/ARB 表現(xiàn)出降低尿蛋白作用，而金水寶膠囊等均未見明顯的降低尿蛋白作用。因此，不建議臨床中將金水寶膠囊作為降低尿蛋白的長(zhǎng)期用藥。

本研究尚具有一定的局限性。首先，本研究為非隨機(jī)對(duì)照研究，納入例數(shù)較少，且由于隨訪期間收集的數(shù)據(jù)更少，為增加統(tǒng)計(jì)學(xué)效能，僅以患者用藥類別作為自變量，而未再考慮患者一般情況及檢驗(yàn)結(jié)果。其次，患者隨訪過程干預(yù)欠佳，導(dǎo)致脫落病例較多。最后，統(tǒng)計(jì)分析過程中未考慮藥物之間可能存在的交互作用等。未來仍需通過擴(kuò)大樣本量、更嚴(yán)格的臨床研究設(shè)計(jì)予以驗(yàn)證。