A2DS2、ISAN、AIS-APS評分對缺血性腦卒中患者腦卒中相關(guān)性肺炎預(yù)測價值的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析

田永超 張學(xué)敏，2 牛麗青，2 肖璐 孫宏源

(1天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381；2天津中醫(yī)藥大學(xué))

腦卒中相關(guān)性肺炎(SAP)是腦卒中后主要并發(fā)癥之一，可使患者腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險和死亡率顯著增加，也是導(dǎo)致患者死亡的獨立危險因素之一〔1〕。王娜等〔2〕研究顯示，急性缺血性腦卒中患者有高達(dá)37.0%的SAP發(fā)生率，提示及早、準(zhǔn)確預(yù)測缺血性腦卒中患者SAP發(fā)生風(fēng)險，有利于對患者進行及時高效救治，改善其預(yù)后。SAP的概念由Hilker等〔3〕于2003年首次提出，而在2015年歐洲相關(guān)專家聲明中其被定義為腦卒中發(fā)病7 d內(nèi)發(fā)生的下呼吸道感染〔4〕。針對SAP在缺血性腦卒中患者中較高的發(fā)病率及死亡率，國內(nèi)外已開發(fā)出多種評分量表用于SAP發(fā)生風(fēng)險的評估，如A2DS2、ISAN、AIS-APS、Kwon、PANTHERIS等，但哪種評分量表更適合作為SAP發(fā)生風(fēng)險預(yù)測工具尚不明確，也有研究者選取其中多個評分進行過比較，但獲得的結(jié)論不一〔2，5～8〕。本研究基于貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析方法，比較A2DS2、ISAN、AIS-APS對SAP的預(yù)測價值并進行排序，以達(dá)到早期識別SAP高風(fēng)險患者，給予及時的醫(yī)療干預(yù)，從而改善患者預(yù)后的目的。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①回顧性或前瞻性隊列研究；②年齡≥18歲，診斷為缺血性腦卒中者；③研究比較了A2DS2、ISAN及AIS-APS 3種評分中任意兩種或以上對缺血性腦卒中患者SAP發(fā)生的預(yù)測價值。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 出血性或短暫性腦缺血發(fā)作者；②針對特殊人群的研究(如腫瘤患者、孕產(chǎn)婦、使用免疫抑制劑、肝硬化等患者)；③研究數(shù)據(jù)不完整，無法提取有效數(shù)據(jù)的研究；④重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的研究；⑤個案報道、綜述、評論等。

1.2文獻檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)(WanFang Data)、維普數(shù)據(jù)率(VIP)、美國國立醫(yī)學(xué)圖書館(PubMed)、Web of Science和荷蘭醫(yī)學(xué)文摘(EMbase)數(shù)據(jù)庫，檢索時限均從建庫至2021年10月。此外，手動檢索相關(guān)的Meta分析及系統(tǒng)評價，追蹤納入文獻來補充獲取相關(guān)文獻。對數(shù)據(jù)不完整的文獻嘗試聯(lián)系文章作者，若仍得不到有效數(shù)據(jù)則排除。采用主題詞與自由詞相結(jié)合方式進行檢索。中文檢索詞包括：A2DS2、ISAN、AIS-APS、腦卒中、腦梗塞、腦梗死、肺部感染、肺炎、下呼吸道感染等；英文檢索詞包括：A2DS2、ISAN、AIS-APS、apoplexy、cerebral infarction、pulmonary infection、pneumonia、lower respiratory infection、Stroke-Associated Pneumonia等。

1.3文獻篩選和資料提取 由2名研究者對所檢索文獻進行獨立篩選、提取數(shù)據(jù)并進行交叉核對。若出現(xiàn)分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商方式解決。首先通過閱讀文題排除明顯不相關(guān)文獻，然后通過對摘要及全文進一步閱讀來確定是否納入文獻。若需要，可發(fā)郵件或電話聯(lián)系原始研究者來獲取不確定但對本研究相當(dāng)重要的資料。提取數(shù)據(jù)內(nèi)容，①納入研究基本信息：第一作者、研究題目及類型、發(fā)表期刊和時間等；②研究對象的基線情況和干預(yù)方式；③所需要的結(jié)局指標(biāo)及測量結(jié)果數(shù)據(jù)；④偏倚風(fēng)險評價所需要的關(guān)鍵要素。

1.4納入文獻研究的偏倚風(fēng)險評價 納入研究的偏倚風(fēng)險評價由2名研究者獨立完成，并進行交叉核對。偏倚風(fēng)險評價采用Review Manager5.4軟件QUADAS-2偏倚風(fēng)險評估工具。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析 采用Stata 17.0軟件networkplot命令進行網(wǎng)狀Meta分析證據(jù)關(guān)系圖制作，網(wǎng)狀Meta分析采用R4.1.2軟件及其 getmc、rjags 程序包構(gòu)建的貝葉斯馬爾科夫鏈-蒙特卡羅框架來進行。合并效應(yīng)指標(biāo)為受試者工作特征曲線下面積(AUROC)及其95%CI。最初均采用固定及隨機效應(yīng)模型進行擬合，各模型鏈數(shù)均為4，迭代次數(shù)為50 000次，其中前10 000次為退火來消除初始值的影響，后40 000次用于抽樣，步長為10。采用偏差信息準(zhǔn)則(DIC)對模型擬合程度進行判斷，以確定最優(yōu)模型來進行后續(xù)分析，得到不同評分系統(tǒng)的相對預(yù)測價值和排序概率。計算累積排名曲線下面積(SUCRA)確定不同評分系統(tǒng)的排序情況。SUCRA的范圍為 0～1，數(shù)值越大其預(yù)測價值越高。本研究嚴(yán)格按照系統(tǒng)評價和網(wǎng)狀Meta分析優(yōu)先報告條目進行報告。

2 結(jié) 果

2.1文獻篩選流程及結(jié)果 初檢共獲282篇文獻，剔重后獲得文獻120篇，閱讀文題和摘要初篩得120篇，閱讀全文復(fù)篩得85篇，研究對象不符15篇、數(shù)據(jù)不完整4篇、干預(yù)措施不符47篇。最終納入19篇文獻〔2，5～22〕，共26 208例研究對象。

2.2納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險評價結(jié)果 Ji等〔7〕研究納入了2個符合標(biāo)準(zhǔn)的驗證隊列，故將其拆分為兩個獨立研究表示，除文獻〔5,7,21〕為前瞻性研究外，其余為回顧性研究。納入研究的基本特征見表1。偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖1。文獻質(zhì)量評價QUADAS-2風(fēng)險評估：其中6篇文獻〔7，8，13，17，20，21〕研究對象選擇偏倚風(fēng)險小、臨床適用性較高；12篇文獻〔2，5，6，9，10，11，12，14～16，18，19〕研究對象選擇偏倚風(fēng)險不清楚；1篇文獻〔22〕研究對象選擇偏倚風(fēng)險大、臨床適用性較低。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1 納入研究的基本特征

圖1 偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

2.3網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.1網(wǎng)狀關(guān)系圖 納入的3種評分系統(tǒng)預(yù)測SAP網(wǎng)狀關(guān)系見圖2。線段粗細(xì)代表比較各評分預(yù)測方法納入研究數(shù)量，圓形面積代表采用該評價系統(tǒng)人群樣本量。結(jié)果顯示納入該評價系統(tǒng)人群樣本量A2DS2>AIS-APS>ISAN，納入研究數(shù)量A2DS2 vs AIS-APS>A2DS2 vs ISAN>AIS-APS vs ISAN。

2.3.2模型選擇 初步模型擬合顯示，固定效應(yīng)模型DIC=107.529 96，I2=47%，隨機效應(yīng)模型DIC=81.921 17，I2=2%，故采用隨機效應(yīng)模型進行后續(xù)分析。隨機效應(yīng)模型收斂診斷圖、軌跡圖和密度圖見圖3和圖4。

圖2 納入研究的網(wǎng)狀關(guān)系

軌跡圖中各條MCMC鏈從起始部已達(dá)穩(wěn)定融合，并在后續(xù)計算中重疊面積占鏈波動范圍大部分，且肉眼不能識別單條鏈波動，模型收斂程度滿意；密度圖中圖形呈正態(tài)分布，Bandwidth值趨向于0并達(dá)穩(wěn)定，結(jié)合軌跡圖證實模型收斂程度滿意圖3 軌跡和密度

2.3.3不一致性檢驗 使用節(jié)點拆分法進行不一致性檢驗，結(jié)果顯示AIS-APS vs ISAN一致性良好(P=0.917 9)。見圖5。

2.3.4SUCRA結(jié)果排序 3種評分系統(tǒng)對缺血性腦卒中患者SAP的預(yù)測價值優(yōu)劣順序依次為AIS-APS評分(SUCRA=99.5%)、ISAN評分(SUCRA=33.2%)、A2DS2評分(SUCRA=17.3%),見圖6。

規(guī)模縮減因子(PSRF)值趨向于1提示模型收斂程度滿意圖4 收斂診斷

2.4發(fā)表偏倚檢驗 對19篇納入文獻進行發(fā)表偏倚檢驗，繪制校正漏斗圖。橫坐標(biāo)表示效應(yīng)量，縱坐標(biāo)表示標(biāo)準(zhǔn)誤。研究均勻分布于中線兩側(cè)，但分布不太對稱，部分落在漏斗之外，提示有發(fā)表偏倚及小樣本效應(yīng)可能性存在。見圖7。

圖5 不一致性檢驗森林圖

圖6 3種評分系統(tǒng)預(yù)測價值的SUCRA曲線

圖7 3種評分系統(tǒng)預(yù)測住院SAP發(fā)生的校正漏斗圖

3 討 論

目前中國每年確診腦卒中患者約200萬，其中75%～85%為缺血性腦卒中，而因腦卒中死亡者約110余萬，SAP是導(dǎo)致這些患者死亡風(fēng)險增加和住院時間延長的關(guān)鍵因素〔26,27〕，故SAP的早期篩查、早期治療對于腦卒中患者的預(yù)后至關(guān)重要。因此，國內(nèi)外學(xué)者建立了多種評分量表用于SAP的風(fēng)險評估，A2DS2評分是由德國Hoffman等〔28〕基于德國15 335例缺血性腦卒中病例所制訂的SAP評分量表，包括年齡、心房顫動、吞咽困難、性別、美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分5項指標(biāo)；ISAN評分是由英國Smith等〔4〕基于23 199例腦卒中病例研究制訂的SAP評分量表，包括年齡、性別、NIHSS評分、mRS評分4項指標(biāo)，并提示對于缺血性腦卒中SAP的預(yù)測更加準(zhǔn)確；基于中國較高缺血性腦卒中發(fā)生率的現(xiàn)狀，Ji等〔7〕于2013年制訂了AIS-APS評分量表，納入NIHSS評分、年齡、既往史及腦卒中史等8個指標(biāo)，也顯示對缺血性腦卒中SAP預(yù)測具有較好效度及信度；以上三種評分量表均是相對簡單、有效的評估工具，但哪種評分量表更優(yōu)尚存在爭論。本研究結(jié)果提示AIS-APS評分對急性缺血性腦卒中患者SAP預(yù)測能力最優(yōu)，其次為ISAN評分，最末為A2DS2評分。

本次Meta分析仍存在一定局限性，①Meta分析自身局限性：檢索的文獻欠全面，因檢索范圍僅局限于已發(fā)表研究，檢索語種僅局限于中英文，可能漏檢一些灰色文獻，如會議論文及未公開發(fā)表的研究等無法獲取，其他語種相關(guān)研究也可能漏檢；②納入研究的局限性：A2DS2、ISAN、AIS-APS評分量表作為診斷性試驗，在病例選擇上應(yīng)避免偏倚，以防止對診斷準(zhǔn)確性造成影響，應(yīng)納入連續(xù)性且有時間范圍的病例，但本研究納入的多數(shù)研究僅報告納入病例的時間范圍，未報告病例是否連續(xù)，存在偏倚可能；Siregar等〔22〕研究中對病例選擇的時間范圍及是否連續(xù)均未報道，對診斷準(zhǔn)確性可能會造成影響；韓蕾等〔10〕研究中僅選擇了年齡>60歲的老年患者，對評分系統(tǒng)診斷的準(zhǔn)確性可能造成影響；③對納入研究進行的發(fā)表偏倚檢測漏斗圖顯示，所有研究分布于中線兩側(cè)，但分布不太對稱，部分落在漏斗之外，提示有部分發(fā)表偏倚及小樣本效應(yīng)可能性的存在；④納入的大部分研究均未報道SAP患者死亡率等信息，對SAP患者的預(yù)后難以判斷，仍需進一步包含SAP患者死亡率、住院死亡率、28 d死亡率等的多結(jié)局指標(biāo)研究進行驗證，從而判斷患者危險程度及預(yù)后。

綜上，AIS-APS評分對急性缺血性腦卒中患者SAP預(yù)測能力最優(yōu)，然而受研究限制，上述結(jié)論仍需進一步多中心、大樣本前瞻性研究予以驗證，以從最大程度上來避免偏倚風(fēng)險發(fā)生，使最終評價結(jié)果能為SAP患者的診斷和治療提供可靠的循證理論依據(jù)，以早期識別SAP高風(fēng)險患者，并進行及時的醫(yī)療干預(yù)，改善其預(yù)后。