三維超聲標準化管壁指數(shù)評價頸動脈斑塊藥物療效臨床研究

汪洪斌，張敏郁，杜麗娟，王建華，何文

腦卒中是嚴重危害國民健康的重大慢性非傳染性疾病，是我國成人致死、致殘的首位病因[1]。頸動脈粥樣硬化斑塊是缺血性腦卒中的重要危險因素，目前評價頸動脈斑塊定量參數(shù)標準化管壁指數(shù)（NWI）多采用MRI評估，操作繁瑣，費用昂貴。而三維頸動脈超聲斑塊標準化管壁指數(shù)（NWI）、管腔面積（LA）、管壁面積（WA）及回聲灰階中位數(shù)（GSM）等參數(shù)對斑塊進行定量分析也越來越引起重視。尤其NWI預(yù)測缺血性腦梗死發(fā)病風險比管腔狹窄程度更有價值[2]，本研究應(yīng)用三維超聲（3D-US）技術(shù)定量分析頸動脈斑塊藥物治療前后NWI值的變化，探討NWI在頸動脈斑塊療效評估中的意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2015年5月至2019年3月于首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的頸動脈斑塊患者81例共計103枚斑塊。入選標準：①低回聲斑塊，斑塊內(nèi)部回聲均勻，無粗大鈣化；②斑塊長度小于3 cm；③年齡50～80歲；④肝腎功能良好，無他汀類藥物過敏史。所有患者均接受阿托伐他汀治療（20 mg/d）6～12個月后進行三維頸動脈超聲和血清血脂水平的隨訪。排除標準：①頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)或頸動脈支架術(shù)后患者及其預(yù)備者；②頸動脈主干斑塊距離分叉處超過20 mm者；③聲窗不佳致圖像質(zhì)量差者；④斑塊基底部明顯鈣化影響數(shù)據(jù)準確獲取者。⑤拒絕參加此研究者。所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 血液標本采集與檢測分別于檢查日及隨訪日清晨空腹采集靜脈血5 ml，30 min內(nèi)離心分離血清，用西門子全自動化生化分析儀檢測血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。試劑盒由潔泰生物科技有限公司提供，分析儀為西門子ADVIA2400。

1.2.2 頸動脈斑塊檢查

1.2.2.1 頸動脈三維超聲（3D-US）檢查所有入選患者治療前后均進行頸動脈三維超聲檢查。應(yīng)用Philips iU22彩色多普勒超聲診斷儀，配備三維全容積高頻探頭，頻率5～13 MHz?；颊叱浞直┞额i部，頭略后仰，將探頭自然置于患者頸部，不加壓，以能清晰顯示管壁及斑塊邊界為準，取頸總動脈長軸切面使前后壁垂直于聲束，在頸總動脈主干管壁正常部位測量內(nèi)-中膜（IMT）厚度，取頸動脈短軸切面測量斑塊最大厚度，而后調(diào)整探頭將斑塊厚徑與聲束平行以減少側(cè)方聲影。在標準優(yōu)化模式下啟動3D模式掃描，探頭自動掃描獲取容積數(shù)據(jù)，選取回放圖像質(zhì)量清晰且包含頸動脈分叉層面的數(shù)據(jù)以DICOM格式保存。每枚斑塊要求全容積掃描覆蓋，每幀圖像間隔0.14 mm。脫機應(yīng)用定量分析軟件，輸入IMT值，而后對每枚斑塊進行逐幀分析，斑塊起始部定義為起始幀，斑塊最厚處定義為關(guān)鍵幀，斑塊消失處定義為結(jié)束幀。點擊計算，軟件自動描記每幀3D-US圖像中血管內(nèi)膜、外膜及斑塊的邊界，手動調(diào)整每幀圖像斑塊邊界使其與實際斑塊邊界相符，再次點擊計算得出斑塊各項參數(shù)（NWI值等），以Excel格式輸出數(shù)據(jù)。重復(fù)三次取平均值進入分析（圖1）。

圖1

1.2.2.2 MRI檢查所有入選患者藥物治療前完成MRI檢查。應(yīng)用GE 3.0T高場強MRI機，使用8通道頸部相控陣表面線圈，將患者下頜及頭頸部固定，先行3D 時間飛躍法（TOF）掃描，MIP法圖像重建獲得MRI圖像并確定頸總動脈分叉的準確位置，在頸動脈分叉層面及分叉處上、下各20 mm范圍內(nèi)進行橫軸面T1WI、T2WI和PDWI掃描，總掃描時間約40 min。MRI圖像在專用軟件上進行獨立分析，測得管壁面積（WA）、管壁最大厚度（MWT）、脂質(zhì)壞死核心面積（LNCA）等，計算得出脂質(zhì)核心占比（LNCA/WA×100%）。以上檢測均在檢查者與被檢查者不知曉風險分組情況下進行。

根據(jù)患者治療前MRI獲取的最大管壁厚度（MWT）、管壁面積（WA）等，測量斑塊內(nèi)脂質(zhì)核心（LRNC）面積，計算脂質(zhì)核心占比（LRNC/WA×100%），以及三維超聲獲取的灰階中位數(shù)值（GSM），按照頸動脈粥樣硬化評分系統(tǒng)[3]（CAS）結(jié)合灰階中位數(shù)值（GSM）大小[4]，將患者分為低風險組（MWT≤2 mm，GSM＞50.33）、中等風險組（MWT＞2 mm，LRNC%≤40%，36.83＜GSM≤50.33）、高風險組（MWT＞2 mm，LRNC%＞40%，GSM≤36.83）。

1.3 統(tǒng)計學分析所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，各組治療前后參數(shù)比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用單因素方差方法，兩兩比較采用LSD-t檢驗，相關(guān)性檢驗采用Person相關(guān)性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況81例患者中，55例患者共計62枚斑塊完成＞6個月隨訪納入研究，平均隨訪時間10.8個月，隨訪成功率68%。

2.2 重復(fù)性檢驗隨機抽取30名志愿者，由兩名經(jīng)過培訓(xùn)的超聲醫(yī)師用雙盲法進行圖像采集及數(shù)據(jù)分析，對分析得出的NWI值應(yīng)用Bland-Altman分析進行一致性檢驗。結(jié)果顯示有17%（5/30）的點在95%一致性界限之外，差值最大為2.08，而二者測量結(jié)果的平均值為35.64，因而這種差值是臨床可以接受的，即NWI值測量具有良好的一致性和可重復(fù)性。

2.3 三組斑塊藥物治療前后NWI值變化比較高風險組標準化管壁指數(shù)（NWI）值藥物治療后較治療前顯著降低[（0.40±0.08） vs.（0.44±0.07），P＜0.05]，而中等風險組及低風險組NWI值藥物治療前后變化不明顯[（0.43±0.09）vs.（0.43±0.09）；（0.46±0.10） vs.（0.45±0.07），P＞0.05]，表1。

表1 三組斑塊藥物治療前后NWI值變化比較

2.4 三組患者治療前后血清血脂變化藥物治療前血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平各組間無顯著差異，治療后TC和LDL-C水平明顯減低（P＜0.05），TG、HDL-C水平無顯著變化，表2。

表2 三組患者治療前后血清TC、TG、LDL-C、HDL-C值變化比較

2.5 NWI值變化與血脂變化相關(guān)性分析治療前后三組NWI的差值與血脂（TC、TG、LDL-C、HDL-C）差值均不相關(guān)（P＞0.05）。

3 討論

隨著社會老齡化和城市化進程加速，居民不健康生活方式流行，中國卒中疾病負擔有爆發(fā)式增長的態(tài)勢，腦血管疾病已成為我國居民首位的死亡原因[5,6]。腦梗塞（缺血性腦卒中）約占全部腦卒中的60%～80%，其發(fā)病率和死亡率逐年上升，嚴重危害我國中老年人健康[7]。頸動脈斑塊形成是缺血性腦卒中的重要危險因素[8]，其中易損斑塊使得患者發(fā)生缺血性腦卒中事件的風險急劇上升。頸動脈斑塊不僅可以直接引起管腔狹窄導(dǎo)致腦血流灌注不足，還可因斑塊表面的纖維帽破裂導(dǎo)致脂質(zhì)核心脫落形成栓子堵塞管腔，造成不同程度的腦缺血[9]。頸動脈超聲檢查已成為臨床首選檢查方法，研究表明頸動脈斑塊最大厚度與心腦血管不良事件具有高度相關(guān)性[10]，但二維超聲檢查斑塊最大厚度常被低估或高估。斑塊面積雖可提供有關(guān)斑塊數(shù)量或負荷的更多信息，但對操作者的依賴性強，存在平面外匹配誤差等[11,12]。國內(nèi)外研究表明[13-15]，MRI在掃描斑塊的鈣化、脂質(zhì)核心、纖維帽及斑塊內(nèi)出血等組織成分方面與斑塊病理標本具有較高的一致性。但檢查成本較高、時間較長、禁忌證較多等原因，導(dǎo)致MRI定量分析頸動脈斑塊的臨床應(yīng)用受限。

三維超聲能夠完整顯示斑塊的幾何形狀和表面，既往大多數(shù)頸動脈三維超聲研究主要集中在頸動脈斑塊體積測量[16]及定性診斷上，通過斑塊表面不規(guī)則和潰瘍等判斷斑塊易損性[17,18]，本研究應(yīng)用三維超聲分析軟件獲得標準化管壁指數(shù)（NWI）、斑塊體積、灰階中位數(shù)（GSM）等定量參數(shù)，可對斑塊進行定量分析。其中標準化管壁指數(shù)（NWI）是指管壁面積與血管總面積的比值，計算公式為：NWI = WA/（WA+LA）×100%，在動脈硬化進程中血管壁厚度不斷增加，血管腔擴張導(dǎo)致管腔面積不斷增大，二者變化的方向相反，而NWI矯正了兩者的變化趨勢，從而更加客觀的評價斑塊的負荷。以往研究表明，NWI對于頸動脈粥樣硬化程度及缺血性腦血管事件的風險預(yù)測具有重要的價值[19]。我們前期研究也證實三維超聲獲取的NWI值與MRI具有高度的一致性[4]，是更簡便、可重復(fù)、準確分析頸動脈斑塊負荷的新方法。

我們應(yīng)用三維超聲定量評價斑塊藥物治療后NWI值變化，結(jié)果顯示高風險組斑塊在藥物治療后，NWI顯著降低，而中、低風險組藥物治療后NWI值變化不明顯，且三組患者血清TC、LDL-C水平較治療前明顯減低，但NWI變化和血脂水平改變無明顯相關(guān)性。他汀類藥物是臨床上治療冠心病的常用藥物，大量研究表明[20-24]，他汀能顯著降低LDL-C，具有穩(wěn)定斑塊的作用，同時還具有抑制、消除炎癥反應(yīng)，甚至能減少斑塊破裂。我們認為阿托伐他汀能夠有效降低血清血脂水平，尤其是LDL-C水平，誘導(dǎo)斑塊趨于穩(wěn)定，斑塊體積減小，管腔面積增大，從而使標準化管壁指數(shù)（NWI）值顯著降低。而中、低風險組斑塊由于斑塊內(nèi)部脂質(zhì)核心體積小，藥物治療后，斑塊體積縮小不明顯，因此NWI變化不顯著。我們認為三維頸動脈超聲獲取的NWI值作為定量評價斑塊負荷的重要參數(shù)，在評價他汀類藥物治療頸動脈斑塊療效中具有一定臨床應(yīng)用價值，尤其是對于高風險的斑塊。NWI變化和血脂變化無明顯相關(guān)性，可能與樣本量過小及隨訪時間不夠長有關(guān)，需增加樣本量和隨訪時間進一步深入研究。