中性粒細(xì)胞在心肌梗死中作用的文獻(xiàn)計量學(xué)和可視化分析

李夢瑤，王倩怡，張璐莎，楊文杰，方樂玉，冷雨澤，孫偉，薛岳進(jìn)，陳璐，王虹

心肌梗死多指急性心肌梗死，是冠狀動脈急性、持續(xù)性缺血缺氧所引起的心肌壞死，伴有血清心肌壞死標(biāo)志物濃度升高及心電圖進(jìn)行性變化，可并發(fā)心室顫動、惡性心律失常、心室壁瘤、休克或心力衰竭等癥狀，常危及生命。本病在歐美最為常見，近年來在我國呈明顯上升趨勢，具有較高的死亡率。

中性粒細(xì)胞是血液循環(huán)中最豐富的白細(xì)胞，約占白細(xì)胞總數(shù)的50%～70%，是先天免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，是感染性和無菌性炎癥條件下的第一道防線，貫穿心肌梗死發(fā)生發(fā)展的全過程。機(jī)體發(fā)生心肌梗死后，中性粒細(xì)胞作為早期反應(yīng)者，數(shù)小時后募集至梗死部位，通過吞噬細(xì)胞碎片，產(chǎn)生活性氧，釋放蛋白水解酶，發(fā)生極化等，參與到心肌梗死后早期炎癥及最終的炎癥消退和疤痕形成過程中。本文通過CiteSpace軟件對近20年的中性粒細(xì)胞在心肌梗死領(lǐng)域的研究進(jìn)行分析，為相關(guān)研究人員了解該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀和預(yù)測未來發(fā)展趨勢和熱點提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源文獻(xiàn)分析數(shù)據(jù)均來自Web of Science核心合集，通過主題詞neutrophil & myocardial infarction進(jìn)行檢索，時間跨度為2000～2020年，限制文獻(xiàn)類型為“Article”和“Review”，共獲到相關(guān)文獻(xiàn)2172篇，檢索得到的文獻(xiàn)以“全記錄與引用的參考文獻(xiàn)”及“純文本”的格式下載。

1.2 研究方法采用美國Drexel大學(xué)計算與情報學(xué)學(xué)院陳超美教授開發(fā)的CiteSpace 信息可視化系列軟件中的CiteSpace 5.6.R5版本，將文獻(xiàn)信息導(dǎo)入CiteSpace中，主要參數(shù)設(shè)置：Time Slicing：2000～2020；選擇1年為1個時間切片；Selection Criteria：g-indx（k=25）；Pruning：Pathfinder；其余參數(shù)根據(jù)具體構(gòu)圖內(nèi)容設(shè)置，得到可視化網(wǎng)絡(luò)圖譜。對心肌梗死和中性粒細(xì)胞領(lǐng)域的研究文獻(xiàn)進(jìn)行年度發(fā)文量分析、作者合作網(wǎng)絡(luò)分析、機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)分析、國家合作網(wǎng)絡(luò)分析和關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜分析等，利用可視化知識圖譜來探尋該領(lǐng)域的發(fā)展脈絡(luò)、研究前沿與熱點。

2 結(jié)果

2.1 年度發(fā)文量分析文章發(fā)表數(shù)量在一定程度上反映了對某研究領(lǐng)域的重視程度以及研究專題隨時間的發(fā)展軌跡?；赪eb of Science核心合集，對2000～2020年該領(lǐng)域的相關(guān)論文年發(fā)文量進(jìn)行分析（圖1）。全球在2001年對該領(lǐng)域開始有所研究，發(fā)文數(shù)大幅度增加，除2016～2018年外發(fā)文數(shù)有明顯下降外，其他各年均處于增長趨勢。2000～2007年，我國研究人員對該領(lǐng)域研究極少甚至沒有研究。我國研究起步于2008年，該領(lǐng)域?qū)W者的興趣逐漸加強(qiáng)，隨后各年整體發(fā)文量較平穩(wěn)增長。近20年該領(lǐng)域發(fā)文量總體呈增長趨勢，研究人員對該領(lǐng)域研究逐步重視且研究成果日益增多。

圖1 發(fā)文量趨勢圖

2.2 作者合作及作者共被引分析作者合作反映出作者在該領(lǐng)域的貢獻(xiàn)及合作關(guān)系。通過分析得到節(jié)點數(shù)為791，連線數(shù)為1244的作者合作圖譜（圖2），共納入了791位作者，說明中性粒細(xì)胞在心肌梗死領(lǐng)域的研究很廣泛。統(tǒng)計出發(fā)文量前十的作者（表1）。其中發(fā)文量最多的作者是德國慕尼黑大學(xué)的Weber C，發(fā)文量24篇，表明該作者在研究中性粒細(xì)胞在心肌梗死作用方面的論文產(chǎn)出量較大，WEBER C主要研究白細(xì)胞募集和中性粒細(xì)胞胞外陷阱的炎癥作用對于心肌梗死的影響。在合作圖譜中，該圖形成了由MONTECUCCO F、WEBER C、HALADE GV、FRANGOGIANNIS NG、LANG IM、KURTUL A等幾位發(fā)文靠前的作者分別形成了幾個團(tuán)簇，作者分布具有四周分散而中心集中的特點，各研究團(tuán)隊內(nèi)部均具有不同程度的合作，但研究團(tuán)隊之間相對孤立，彼此合作關(guān)系有待進(jìn)一步加強(qiáng)。

圖2 作者合作圖譜

表1 排名前10作者

通過分析得到一個959個節(jié)點，2663條連線的作者共被引可視化圖形（圖3），被引頻次中排名前五的作者為Frangogiannis NG 353，Libby P 314，Azab B 198，Nunez J 189，Horne BD 188?？茖W(xué)知識圖譜中作者共被引分析，通常用來分析某一研究領(lǐng)域最具影響力的核心作者[1]。作者共被引圖譜中，形成以Frangogiannis NG和Libby P為核心的兩個大團(tuán)簇，且這兩個大團(tuán)簇間合作甚少。在2000～2020年該領(lǐng)域研究中，美國愛因斯坦醫(yī)學(xué)院中Frangogiannis NG的影響力最大，F(xiàn)rangogiannis NG的發(fā)表文章數(shù)和引用頻次均排在前五，對該領(lǐng)域的影響力較大，F(xiàn)rangogiannis NG研究領(lǐng)域主要在心臟修復(fù)和心臟重構(gòu)方面，例如免疫細(xì)胞、炎癥調(diào)節(jié)和纖維化等對心臟的修復(fù)重構(gòu)作用。此外，Libby P文章被引頻次也在300以上，在該領(lǐng)域也具有較高的影響力。

圖3 作者共被引圖譜

2.3 國家、機(jī)構(gòu)合作分析國家合作圖譜中（圖4）所得節(jié)點110，連線數(shù)319，其中發(fā)文量排名前五的國家為USA 587篇，PEOPLES R CHINA 335篇，TURKEY 268篇，GERMANY 216篇，ITALY 174篇。說明這幾個國家是該領(lǐng)域的主要研究力量。在所有國家中，排名前十的國家除中國、土耳其和澳大利亞外均在2003年開始發(fā)文，美國發(fā)文量位于第一，說明美國在該領(lǐng)域的研究投入較大、成果較為突出。此外，美國（0.50）、英國（0.23）和德國（0.22）的中介中心性也較高，均與其他國家均有頻繁交流合作。從圖譜可看出，以美國、中國、德國和意大利等國家為核心形成了一個緊密的國家合作關(guān)系。

圖4 國家合作圖譜

在機(jī)構(gòu)間合作網(wǎng)絡(luò)圖譜中（圖5）節(jié)點數(shù)566，連線數(shù)704，發(fā)文前五的機(jī)構(gòu)為Harvard University 49篇，Capital Med University 30篇，University Alabama Birmingham 26篇，Brigham&Womens Hosp 26篇，Massachusetts Gen Hospital 25篇，是研究較為突出的機(jī)構(gòu)。以美國哈佛大學(xué)、布里漢姆婦女醫(yī)院、烏得勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校等機(jī)構(gòu)為核心形成團(tuán)簇，各機(jī)構(gòu)間有緊密穩(wěn)定合作聯(lián)系。發(fā)文量排名第二的首都醫(yī)科大學(xué)在2010年開始有所發(fā)文，在中性粒細(xì)胞計數(shù)或比例及ST段抬高型心肌梗死等方面有著重研究，但相對孤立，與其他國家中心機(jī)構(gòu)的合作交流甚少，通過機(jī)構(gòu)合作分析可發(fā)現(xiàn)比較先進(jìn)的研究機(jī)構(gòu)，加強(qiáng)與之的交流學(xué)習(xí)。排名前三十的機(jī)構(gòu)中，機(jī)構(gòu)類型大多為大學(xué)，可見大學(xué)研究在中性粒細(xì)胞和心肌梗死的研究中占主導(dǎo)地位。

圖5 機(jī)構(gòu)合作圖譜

2.4 期刊分析通過軟件分析，得到節(jié)點數(shù)為793，連線數(shù)4431的期刊共被引圖譜（圖6），引用頻次前五的期刊為Circulation 1826，J Am Coll Cardiol 1358，New Engl J Med 1097，Am J Cardiol 1051，Circ Res 1000，說明這幾個期刊在該研究領(lǐng)域具有較強(qiáng)的影響力。圖譜形成了以Circulation、P Natl Acad Sci USA等期刊為主要期刊，形成主要團(tuán)簇。其中排名第一的美國的Circulation雜志主要涉及的研究方向為外周血管病，排名第二的J Am Coll Cardiol，主要研究心血管疾病。

圖6 期刊共被引圖譜

2.5 被引文獻(xiàn)分析在生成的文獻(xiàn)共引圖譜中（圖7），被引頻次最高的文章為European Heart Journal雜志的Neutrophils orchestrate post-myocardial infarction healing by polarizing macrophages towards a reparative phenotype，文章表明中性粒細(xì)胞通過分泌中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂鈣蛋白促使巨噬細(xì)胞極化為修復(fù)表型來促進(jìn)心臟愈合和預(yù)后[2]，因此在研究減少中性粒細(xì)胞驅(qū)動的炎癥的治療策略中應(yīng)考慮到中性粒細(xì)胞的積極作用。排名第二的文獻(xiàn)是是來自J AM COLL CARDIOL雜志，Relation of neutrophil/lymphocyte ratio to coronary flow to in-hospital major adverse cardiac events in patients with ST-elevated myocardial infarction undergoing primary coronary intervention，文章對418例接受冠狀動脈介入治療（PCI）的初發(fā)患者入院時中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率（NLR）與PCI后心肌梗死溶栓血流分級的關(guān)系進(jìn)行了評估，NLR與接受直接PCI的ST段抬高型心肌梗死患者發(fā)生無復(fù)流和住院期間主要不良心臟事件獨立相關(guān)[3]。由以上兩個文獻(xiàn)可得出，在該領(lǐng)域被引頻次較多的文獻(xiàn)大多與中性粒細(xì)胞的雙重作用及預(yù)后相關(guān)。

圖7 文獻(xiàn)共被引圖譜

2.6 關(guān)鍵詞分析通過軟件分析得出由676個節(jié)點和3516個連接組成的關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜（圖8），出現(xiàn)頻次在前20的關(guān)鍵詞為myocardial infarction 957，inflammation 680，neutrophil 527，acute myocardial infarction 370，atherosclerosis 363，expression 252，mortality 248，creactive protein 237，activation 229，risk224，association 210，disease 206，heart failure 194，coronary artery disease 164，cardiovascular disease 161，ischemia 159，injury 145，reperfusion 136，long term moetality 134，infarction 131。除去檢索詞myocardial infarction和neutrophil之外，inflammation出現(xiàn)頻次較高，說明炎癥反應(yīng)在中性粒細(xì)胞和心肌梗死研究方面也極為重要。在關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜中，心肌梗塞是關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜中的最大節(jié)點，炎癥、中性粒細(xì)胞、急性心肌梗死、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、心血管疾病、C反應(yīng)蛋白、死亡率、激活（驅(qū)動）、疾病和風(fēng)險等節(jié)點也較大，這些關(guān)鍵詞反映為該研究領(lǐng)域的基礎(chǔ)內(nèi)容。通過相關(guān)文獻(xiàn)，中性粒細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，在心肌梗死后最早向梗死區(qū)聚集，其主要通過吸引其他免疫細(xì)胞和釋放炎性介質(zhì)等機(jī)制導(dǎo)致心臟損傷[4]，隨著時間推移，中性粒細(xì)胞通過改變表型發(fā)揮抗炎和修復(fù)功能，調(diào)節(jié)心肌梗死炎癥的衰退，穩(wěn)定瘢痕形成，在傷口愈合中也起著重要作用[5]。中性粒細(xì)胞及其衍生的警告蛋白S100A8/A9就參與了急性心肌梗死炎癥期和修復(fù)期的激活，可根據(jù)中性粒細(xì)胞S100A8/A9信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或其下游介質(zhì)（例如含NOD樣受體家族3炎癥體、白細(xì)胞介素-1β），調(diào)節(jié)缺血心臟炎癥/修復(fù)階段平衡，改善患者心功能，為心肌梗死患者確定更好的臨床治療靶點[6,7]。

圖8 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

突現(xiàn)關(guān)鍵詞是指出現(xiàn)頻率突然上升或突然下降的節(jié)點，可在一定程度上反映該時期的研究熱點及預(yù)測研究趨勢[1,8]。按照關(guān)鍵詞突發(fā)性爆發(fā)強(qiáng)度前25統(tǒng)計圖（圖9），“缺血”的突現(xiàn)強(qiáng)度最高為18.98，不過為早期突現(xiàn)詞；缺血主要與病因相關(guān)，在冠狀動脈狹窄的基礎(chǔ)上，持續(xù)性缺血缺氧引起心肌壞死。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值在2014～2020年也突現(xiàn)為研究熱點，中性粒細(xì)胞計數(shù)的增加可加重冠狀動脈內(nèi)皮功能障礙，增加微血管通透性，釋放活性氧致使組織損傷[9]；淋巴細(xì)胞對動脈粥樣硬化具有保護(hù)作用，可調(diào)節(jié)單核細(xì)胞表型；NLR可預(yù)測幾種心血管疾病的不良臨床結(jié)局，研究表明NLR可作為ST段抬高型心肌梗死術(shù)后主要心血管不良事件的獨立危險因素[10]，對于非梗阻性冠狀動脈心肌梗死的患者，NLR的顯著升高，則可作為長期死亡率的預(yù)測指標(biāo)[11]。在2016～2020年，血小板平均體積（MPV）成為突現(xiàn)關(guān)鍵詞，MPV是血小板活化程度的指標(biāo)[12]，血小板的活化和聚集促使ST段抬高型心肌梗死并發(fā)癥無復(fù)流的發(fā)生，研究表明，MPV是無復(fù)流的獨立預(yù)測因子，且MPV較有更高敏感性，在PCI術(shù)前及早發(fā)現(xiàn)高?；颊卟⑹褂眠m當(dāng)?shù)慕槿爰夹g(shù)或藥物來減少無復(fù)流的發(fā)生率可能使患者受益[13]；MPV的快速、穩(wěn)定增加也使其成為心肌梗死等心血管疾病可靠的預(yù)后指標(biāo)[14]。中性粒細(xì)胞胞外陷阱是近幾年凸現(xiàn)強(qiáng)度最強(qiáng)的關(guān)鍵詞，最初是由BRINKMANN團(tuán)隊在2004年定義[15]，中性粒細(xì)胞胞外陷阱是中性粒細(xì)胞殺菌的高效機(jī)制，中性粒細(xì)胞被激活后，經(jīng)歷劇烈的形態(tài)變化，導(dǎo)致細(xì)胞解體并將細(xì)胞核DNA、組蛋白、髓過氧化物酶等細(xì)胞內(nèi)容物組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)釋放到胞外空間，這一過程稱為中性粒細(xì)胞胞外陷阱的形成[16,17]，其依賴于NADPH氧化酶的組裝和激活[18]，且可通過rafMEK-ERK通路由蛋白激酶C信號觸發(fā)[19]。有關(guān)心血管疾病臨床表現(xiàn)中風(fēng)的研究在2018～2020年開始突現(xiàn)，動脈粥樣硬化特征斑塊、內(nèi)皮功能障礙等導(dǎo)致血栓形成和血管閉塞，臨床上表現(xiàn)為心絞痛、心肌梗死或中風(fēng)[20]。Nieswandt和Stoll提出了中風(fēng)是一種血栓性炎癥性疾病的概念[21]，溶栓或取栓是缺血性中風(fēng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。血小板衍生的血管性血友病因子（vWF）是中風(fēng)后免疫血栓形成的重要參與者，vWF的缺失可減少小鼠動脈粥樣硬化斑塊的形成[22]；還有研究證明通過特定抗體清除血小板膠原受體糖蛋白VI（GPVI），可顯著減少大腦動脈阻塞后的梗死面積，且GPVI的耗竭不會導(dǎo)致出血并發(fā)癥的增加，使得GPVI成為治療中風(fēng)的有力靶點。此外，炎癥、ST段抬高型心肌梗死、急性心肌梗死、動脈粥樣硬化也是研究熱點。

圖9 突顯強(qiáng)度前25個關(guān)鍵詞

3 結(jié)論

本文借助CiteSpace軟件對WOS核心合集數(shù)據(jù)庫上中性粒細(xì)胞和心肌梗死的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理和可視化分析。從合作關(guān)系圖譜中識別出核心作者群和高產(chǎn)研究機(jī)構(gòu)；從關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜、突發(fā)檢測中揭示了近20年來相關(guān)研究人員在心肌梗死的中性粒細(xì)胞作用領(lǐng)域的研究熱點和重點研究方向，NLR對心肌梗死的預(yù)后為該領(lǐng)域的研究熱點，中性粒細(xì)胞胞外陷阱、血小板平均體積、中風(fēng)以及心肌梗死相關(guān)的心臟疾病等為最近的研究前沿，通過加大對該領(lǐng)域研究投入，加強(qiáng)國際間的合作交流來提高治療水平，研制相關(guān)藥物，減輕患者痛苦，降低死亡率，也為研究人員進(jìn)一步開展該領(lǐng)域研究提供參考。