麝香保心丸治療微血管性心絞痛的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

賴思佳，王顯，李天力，靳嘉麟，王瑞婷，李可

微血管性心絞痛（MVA），也稱為心臟X征（CSX），是指以心絞痛癥狀和冠狀動(dòng)脈（冠脈）微血管功能障礙引發(fā)心肌缺血為特征且無(wú)阻塞性冠脈疾病的情況[1]，多指原發(fā)性MVA，也可繼發(fā)于特定的心臟?。ㄈ缧募〔。┗蛳到y(tǒng)性疾?。ㄈ缒z原蛋白疾病），為繼發(fā)性MVA[2]。臨床MVA檢出率高，在美國(guó)一項(xiàng)研究中，約40萬(wàn)例因懷疑有阻塞性心外膜冠脈疾病而接受診斷性冠脈造影的患者中，59%的冠脈造影正?；驘o(wú)阻塞（狹窄＜50%）[3]，其預(yù)后與不良心血管結(jié)局和低生活質(zhì)量有關(guān)[4]。治療上，一些現(xiàn)有的抗心絞痛藥物（如鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑、尼可地爾）、黃嘌呤衍生物、三環(huán)抗抑郁藥等可能有幫助，但目前還缺乏大型隨機(jī)研究以及基于證據(jù)的治療建議[5]。中藥麝香保心丸源于宋代名方蘇合香丸，具有芳香溫通、開(kāi)竅止痛、益氣強(qiáng)心之功[6]，臨床上廣泛用于冠心病心絞痛的治療，但在治療MVA的有效性上仍存在爭(zhēng)議。本研究旨在對(duì)麝香保心丸治療MVA患者進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，以求客觀評(píng)價(jià)其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2017年《微血管性心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化》中微血管性心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①臨床心肌缺血癥狀：勞力和/或靜息心絞痛；心絞痛的等同癥狀，如氣短；②客觀的心肌缺血證據(jù)：胸痛發(fā)作期間的缺血性心電圖改變；在存在短暫/可逆的異常心肌灌注和室壁運(yùn)動(dòng)異常情況下，負(fù)荷時(shí)胸痛和/或缺血性心電圖改變；③無(wú)阻塞性冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）（冠脈CT或侵入性冠脈造影顯示冠脈狹窄＜50%和/或冠脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR＞0.80）；④冠脈血流儲(chǔ)備受損證據(jù)：冠脈血流儲(chǔ)備受損（界值取決于所使用的方法，通常是≤2.0和≥2.5）；冠脈微血管痙攣，即乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)期間存在癥狀和/或缺血性心電圖改變但無(wú)心外膜冠脈痙攣；冠脈微血管阻力指數(shù)異常，即微血管阻力指數(shù)＞25；冠脈慢血流現(xiàn)象，定義為心肌梗死溶栓（TIMI）幀數(shù)＞25[5]。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、己公開(kāi)發(fā)表的中英文文獻(xiàn)。研究對(duì)象符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有研究均報(bào)告患者年齡、性別、病程等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。干預(yù)措施為口服麝香保心丸或麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)治療，對(duì)照措施為安慰劑或常規(guī)西藥治療（尼可地爾、硝酸脂類藥物、抗血小板藥、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類等），療程不少于4周。主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率，其中癥狀改善大于80%或心電圖基本恢復(fù)正常為“顯效”，癥狀改善大于50%或心電圖ST段的降低回升0.05 mV以上為“有效”，癥狀無(wú)明顯改善或心電圖ST段無(wú)明顯回升為“無(wú)效”，總有效=顯效+有效；次要結(jié)局指標(biāo)為平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)達(dá)陽(yáng)性時(shí)間、心絞痛發(fā)作次數(shù)/周、心電圖（ECG）改變（ST壓低最大幅度）及不良反應(yīng)。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)、無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；②研究對(duì)象合并阻塞性冠脈疾病或心肌疾病；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④動(dòng)物研究。

1.3 檢索方法檢索自建庫(kù)以來(lái)至2020年2月23日，包括Cochrane Library、Web of Science、PubMed、Medline、Embase、中國(guó)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（SinoMed）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WanFang Data）、維普資訊中文期刊服務(wù)平臺(tái)（VIP）等在內(nèi)的數(shù)據(jù)庫(kù)，采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，中文檢索策略：“（微血管性心絞痛ORX綜合征OR冠脈微循環(huán)障礙OR冠脈微血管功能障礙）AND麝香保心丸”。英文檢索策略：“（microvascular angina OR Cardiac Syndrome X OR coronary microvascular dysfunction OR coronary microcirculatory disorder）AND Shexiang Baoxin Pill”。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取由2名研究者依據(jù)相同的標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并進(jìn)行交叉核對(duì)。首先通過(guò)查閱題目、摘要剔除不相關(guān)文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)獲取全文閱讀，按納入排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選最終納入的文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容：①基本情況：作者、題目、發(fā)表年限；②實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型、各組樣本量；③受試者的年齡、性別；④干預(yù)措施、對(duì)照措施、基礎(chǔ)治療、療程；⑤結(jié)局指標(biāo)；⑥不良反應(yīng)。連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式提取。爭(zhēng)議部分協(xié)商解決或咨詢第3名研究員。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估按照Cochrane手冊(cè)“Risk of bias”工具進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。每個(gè)偏倚指標(biāo)都采用低風(fēng)險(xiǎn)、風(fēng)險(xiǎn)不清楚或高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。具體評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、研究者和受試者盲法、研究結(jié)局評(píng)價(jià)的盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告及其他風(fēng)險(xiǎn)偏倚來(lái)源。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析本研究應(yīng)用RevMan 5.4軟件對(duì)所提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合定量統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。二分類資料用風(fēng)險(xiǎn)比（OR）描述，連續(xù)變量用均數(shù)差（MD）描述，各效應(yīng)量均給出其95%置信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)判斷納入研究的異質(zhì)性大小。I2≤50%或P＞0.1，提示各研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；I2＞50%或P≤0.1，認(rèn)為各研究間異質(zhì)性較大，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只行描述性分析。如果某個(gè)結(jié)局指標(biāo)納入的研究數(shù)量不少10項(xiàng)，則對(duì)潛在的發(fā)表偏倚采用RevMan 5.4軟件繪制漏斗圖進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果和納入文獻(xiàn)特征檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)75篇，經(jīng)過(guò)篩選（圖1），最終納入13篇中文文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析[7-19]，共包含868例受試者（實(shí)驗(yàn)組435例，對(duì)照組433例）。治療組干預(yù)措施為麝香保心丸，對(duì)照組為常規(guī)西藥，干預(yù)措施中2項(xiàng)研究為單用麝香保心丸[7,12]，其余研究為麝香保心丸加對(duì)照[8-11,13-19]。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用Cochrane手冊(cè)“Risk of bias”工具對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。其中3篇明確了隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生[9,16,18]，由隨機(jī)序列生成不適當(dāng)而導(dǎo)致的選擇性偏倚評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)，其余文獻(xiàn)只提及隨機(jī)分配[7,8,10-15,17,19]，未具體闡述分配序列的產(chǎn)生方法，選擇性偏倚評(píng)價(jià)為不清楚；分配隱藏在所有文獻(xiàn)中均未被提及[7-19]，由此導(dǎo)致的選擇性偏倚評(píng)價(jià)為不清楚；2篇文獻(xiàn)對(duì)研究者和受試者未采用盲法[7,8]，實(shí)施偏倚評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)，其余文獻(xiàn)對(duì)研究者和受試者采用盲法均未被提及[9-19]，實(shí)施偏倚評(píng)價(jià)均為不清楚；對(duì)結(jié)局測(cè)量者采用盲法在1篇研究中詳細(xì)說(shuō)明[16]，測(cè)量偏倚評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)，其余文獻(xiàn)均評(píng)價(jià)為不清楚[7-15,17-19]；1篇文獻(xiàn)有病例脫落但未具體說(shuō)明失訪及退出情況[10]，完整性報(bào)告評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)，其余文獻(xiàn)均對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了完整的說(shuō)明[7-9,11-19]，完整性報(bào)告評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)；所有研究均未發(fā)表計(jì)劃書[7-19]，選擇性結(jié)局報(bào)告評(píng)價(jià)為不清楚。1篇文獻(xiàn)沒(méi)有納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)[18]，其他偏倚評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)，其余文獻(xiàn)其他偏倚評(píng)價(jià)為不清楚[7-17,19]。偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖，如圖2所示。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

2.3 Meta分析在納入的13項(xiàng)研究中，針對(duì)試驗(yàn)組干預(yù)措施的不同造成的臨床異質(zhì)性，對(duì)結(jié)局指標(biāo)按照單用麝香保心丸及麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥的不同進(jìn)行亞組分析。

2.3.1 總有效率納入的文獻(xiàn)中11篇報(bào)告了總有效率，干預(yù)措施中其中2項(xiàng)研究為單用麝香保心丸，其余9項(xiàng)研究為聯(lián)用常規(guī)西藥。異質(zhì)性檢驗(yàn)單用亞組（P=0.06，I2=71%）與聯(lián)用亞組（P=0.99，I2=0%）提示納入研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示單用麝香保心丸組（OR=2.26，95%CI：0.15～33.09，P=0.55）與常規(guī)西藥組在總有效率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥（OR=4.71，95%CI：2.82～7.87，P＜0.001）總有效率優(yōu)于常規(guī)西藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。11項(xiàng)研究合并結(jié)果顯示麝香保心丸總有效率優(yōu)于常規(guī)西藥（OR=4.52，95%CI：2.80～7.29，P＜0.001），結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 總有效率的Meta分析

2.3.2 出現(xiàn)平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性時(shí)間納入的文獻(xiàn)中4篇報(bào)告了出現(xiàn)平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性時(shí)間[11,15,16,19]，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.44，I2=0%，提示納入研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=1.21，95%CI：0.68～1.73，P＜0.001），提示麝香保心丸治療微血管性心絞痛在延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)耐量上明顯優(yōu)于常規(guī)西藥組，結(jié)果見(jiàn)圖4。

圖4 運(yùn)動(dòng)耐量的Meta分析

2.3.3 心絞痛發(fā)作次數(shù)納入的文獻(xiàn)中4篇報(bào)告了心絞痛發(fā)作次數(shù)[9,11,15,19]，異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.1，I2=88%，提示納入研究間異質(zhì)性較大，敏感性分析，當(dāng)剔除李蓓等[15]（MD=-3.30，95%CI：-3.93～-2.67）研究時(shí)，研究間異質(zhì)性顯著下降（P=0.22，I2=35%），異質(zhì)性來(lái)源可能是此研究對(duì)照組干預(yù)措施為丹參片和常規(guī)西藥，其余3項(xiàng)干預(yù)措施均為常規(guī)西藥。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.97，95%CI：-3.23～-0.72，P=0.002），提示麝香保心丸在減少微血管性心絞痛發(fā)作次數(shù)上優(yōu)于常規(guī)西藥，結(jié)果見(jiàn)圖5。

圖5 心絞痛發(fā)作次數(shù)的Meta分析

2.3.4 ECG改變（ST壓低最大幅度）納入的文獻(xiàn)中2篇報(bào)告了“ST壓低最大幅度”[8,11]，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.006，I2=87%，分析異質(zhì)性來(lái)源可能與用藥療程不同有關(guān)，吳彩云等[8]用藥療程為12周，王慧智等[11]用藥療程為8周，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果提示麝香保心丸治療微血管性心絞痛在降低ST最大壓低幅度上與常規(guī)西藥無(wú)明顯差異（MD=-0.15，95%CI：-0.31～0.01，P=0.06），結(jié)果見(jiàn)圖6。

圖6 ECG改變的Meta分析

2.3.5 不良反應(yīng)4個(gè)研究共納入284例受試者提及用藥后不良反應(yīng)[7,8,9,12]，實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)皮疹、心悸、腹痛腹瀉及其他輕度不適5例，對(duì)照組出現(xiàn)皮疹、心悸、腹痛腹瀉、頭暈、頭痛、乏力、食欲不振、肝腎功能受損及其他輕度不適35例，兩組均未報(bào)道服藥后嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.25，I2=26%，納入研究之間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.12，95%CI：0.05～0.31，P＜0.001），提示麝香保心丸安全性較高，單用（P＜0.001）或聯(lián)合常規(guī)西藥（P=0.03）治療較常規(guī)西藥治療微血管性心絞痛不良反應(yīng)發(fā)生率低，結(jié)果見(jiàn)圖7。

圖7 不良反應(yīng)的Meta分析

2.3.6 敏感性分析對(duì)各項(xiàng)Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析以評(píng)估各研究對(duì)合并結(jié)果的影響。當(dāng)任何一個(gè)納入的研究被刪除，Meta分析結(jié)果均未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提示結(jié)果穩(wěn)健。

2.4 發(fā)表偏倚總有效率結(jié)局指標(biāo)納入的研究數(shù)量為11項(xiàng)，對(duì)潛在的發(fā)表偏倚繪制倒漏斗圖進(jìn)行評(píng)估，圖中散點(diǎn)在中線兩側(cè)分布不完全對(duì)稱，納入的文獻(xiàn)可能存在一定的發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖8。

圖8 總有效率的倒漏斗圖

3 討論

微血管性心絞痛中醫(yī)歸屬“胸痹”范疇。既往指運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)ST段下移而冠脈造影正常的心絞痛或類似于心絞痛的癥狀。由于以往對(duì)冠脈微血管疾病認(rèn)識(shí)不足，診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確，未能開(kāi)展大型、高質(zhì)量的微血管性心絞痛的臨床試驗(yàn)。隨著對(duì)此類疾病的深入研究，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)逐步規(guī)范化，為臨床試驗(yàn)研究及制定指導(dǎo)方針提供了證據(jù)基礎(chǔ)。研究顯示現(xiàn)有的抗心絞痛藥物、黃嘌呤衍生物、三環(huán)抗抑郁藥等對(duì)MVA可能有幫助，但尚缺乏大型隨機(jī)研究及基于證據(jù)的治療建議[1]。

麝香保心丸源于宋代名方蘇合香丸，是由人工麝香、人參提取物、人工牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片7味中藥組成，均歸心經(jīng)，方中麝香活血通經(jīng)，開(kāi)竅止痛，可開(kāi)心脈，祛瘀滯，為君藥。人參益氣行滯，肉桂溫陽(yáng)通脈，蟾酥開(kāi)竅止痛，蘇合香芳香溫通，共為臣藥，牛黃清心開(kāi)竅，冰片開(kāi)竅止痛，共為佐藥。諸藥合用，共奏芳香溫通，開(kāi)竅止痛，益氣強(qiáng)心之功?，F(xiàn)代藥理顯示麝香保心丸具有促進(jìn)血管生成、抑制炎癥、改善內(nèi)皮功能、改善血脂異常、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖以及遷移和抑制心臟重塑的作用[20]，臨床廣泛用于心絞痛的治療。

本研究通過(guò)嚴(yán)格篩選最終納入13項(xiàng)研究，主要從總有效率、出現(xiàn)平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性時(shí)間、心絞痛發(fā)作次數(shù)、ECG改變（ST壓低最大幅度）、不良反應(yīng)這5個(gè)方面對(duì)麝香保心丸治療MVA的有效性及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。研究結(jié)果示：癥狀方面，麝香保心丸可減輕MVA癥狀，提高總有效率、減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，與常規(guī)西藥相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合常規(guī)西藥治療效果更優(yōu)；心電圖改善方面，在降低ST最大壓低幅度上與常規(guī)西藥組相比未見(jiàn)明顯差異；心功能方面，聯(lián)合治療可延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)耐量。在安全性和不良反應(yīng)方面麝香保心丸組顯著優(yōu)于常規(guī)西藥組，單用或聯(lián)合治療均較常規(guī)治療不良反應(yīng)發(fā)生率低，提示麝香保心丸安全性較好，聯(lián)合常規(guī)治療可降低單純西藥治療帶來(lái)的不良反應(yīng)。以上結(jié)果提示麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥可提高常規(guī)西藥治療MVA的臨床療效，單用或聯(lián)用可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

本研究存在一定局限性。從方法學(xué)質(zhì)量上看，納入的13項(xiàng)研究均未報(bào)告樣本量估算，均為單中心、小樣本研究。僅3項(xiàng)研究提及了具體隨機(jī)方法[9,16,18]，其余研究?jī)H在報(bào)告中提及“隨機(jī)”，未明確具體隨機(jī)方法。納入研究均未提及分配隱藏的實(shí)施，可能引起選擇性偏倚。1項(xiàng)研究提及安慰劑對(duì)照[10]，1項(xiàng)研究提及對(duì)結(jié)局測(cè)量者實(shí)施盲法[16]，其余研究均未提及盲法，可能產(chǎn)生實(shí)施偏倚和結(jié)局評(píng)價(jià)過(guò)程中的測(cè)量偏倚。漏斗圖不對(duì)稱提示可能存在發(fā)表偏倚。此外，納入的研究中最長(zhǎng)隨訪周期為6個(gè)月[16]，因此不能明確麝香保心丸治療微血管性心絞痛的長(zhǎng)期療效?；谀壳芭R床對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量較低，建議研究者在設(shè)計(jì)臨床研究時(shí)重視隨機(jī)方法、分配隱藏及盲法的應(yīng)用，開(kāi)展多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以獲得更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為規(guī)范麝香保心丸的臨床應(yīng)用及提升臨床療效提供指導(dǎo)。

4 結(jié)論

綜上所述，本研究通過(guò)對(duì)麝香保心丸治療或聯(lián)合常規(guī)西藥治療微血管性心絞痛的臨床研究進(jìn)行Meta分析，初步證實(shí)了麝香保心丸可有效減輕微血管性心絞痛癥狀，改善心功能，且安全性較好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，聯(lián)合常規(guī)西藥治療效果更優(yōu)。說(shuō)明麝香保心丸治療微血管性心絞痛具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣，提示臨床工作者可結(jié)合實(shí)際情況靈活應(yīng)用口服麝香保心丸與常規(guī)西藥聯(lián)合治療微血管性心絞痛。未來(lái)還需進(jìn)一步科學(xué)設(shè)計(jì)和開(kāi)展大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，不斷優(yōu)化麝香保心丸的臨床應(yīng)用策略，為治療微血管性心絞痛提供科學(xué)依據(jù)。