不同感興趣區(qū)勾畫方法測(cè)量集成MRI和DWI定量參數(shù)對(duì)乳腺良惡性病變的鑒別診斷價(jià)值

宋美娜，董磊，何花，孫杰，宋江，高娜，王志軍*

乳腺癌不僅是女性最常見的惡性腫瘤，也是女性癌癥致死的主要原因，近年來(lái)其發(fā)病率在我國(guó)呈持續(xù)上升趨勢(shì)[1-2]，通過醫(yī)學(xué)影像學(xué)方法對(duì)乳腺病變的良惡性進(jìn)行準(zhǔn)確鑒別對(duì)于該類疾病的早期診斷與及時(shí)治療有著十分重要的意義。MRI 技術(shù)具有多方位、多序列成像以及軟組織分辨率高等優(yōu)點(diǎn)，已成為乳腺腫瘤的常用影像學(xué)檢查手段。臨床上，乳腺M(fèi)RI通常是以病變形態(tài)學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)特征為基礎(chǔ)對(duì)疾病進(jìn)行診斷及鑒別診斷[3]。然而，這種評(píng)估方式往往存在主觀性強(qiáng)及診斷特異度低的缺點(diǎn)。雖然基于擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)圖像計(jì)算所得的定量參數(shù)——表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)能夠在一定程度上彌補(bǔ)傳統(tǒng)MRI形態(tài)學(xué)診斷特異度較低的缺陷，但不同文獻(xiàn)中報(bào)道的ADC 值的診斷敏感度和特異度尚存在較大差異[4-5]。

集成MRI (synthetic MRI，syMRI)是一種新型的MRI技術(shù)[6]，其基于多動(dòng)態(tài)多回波-快速自旋回波(multi-dynamic multi-echo-fast spin echo，MDME-FSE)序列，通過一次掃描可同時(shí)對(duì)T1 弛豫時(shí)間(longitudinal relaxation time，T1)、T2 弛豫時(shí)間(transverse relaxation time，T2)和它們的反弛豫率R1 (1/T1)、R2 (1/T2)及質(zhì)子密度(proton density，PD)進(jìn)行量化，這些參數(shù)是評(píng)估組織特性的絕對(duì)定量指標(biāo)，能夠客觀、定量地反映組織內(nèi)部微觀特征[7-8]。其中，T1、T2 及PD 的相關(guān)研究最為廣泛。既往研究表明syMRI 定量圖譜較傳統(tǒng)的加權(quán)成像，具備更好的敏感度和特異度[9-10]，定量參數(shù)如T1、T2、PD 值等具有較高的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性[11]。syMRI已應(yīng)用于包括中樞神經(jīng)[12]、骨骼[13-14]、乳腺[15]、盆腹[16-17]等多個(gè)部位的研究中。有研究顯示syMRI可用于乳腺良惡性腫瘤的檢出以及免疫組化指標(biāo)和分子分型的預(yù)測(cè)[18-19]。乳腺癌是一種高度異質(zhì)性疾病，感興趣區(qū)(region of interest，ROI)選擇方法的不同可能影響定量參數(shù)的測(cè)量結(jié)果。本研究旨探討不同ROI 勾畫方法測(cè)量syMRI 及DWI 參數(shù)對(duì)乳腺良惡性腫塊型病變的鑒別診斷價(jià)值，希望能夠?yàn)槿橄偌膊〉脑\斷提供新的線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本前瞻性研究通過寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：2020-657)，全部受試者均簽署知情同意書。納入2020 年7 月至2021 年12 月臨床懷疑有乳腺病變的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均為腫塊型病變并MRI 檢查后經(jīng)穿刺活檢或手術(shù)取得病理結(jié)果；(2)術(shù)前影像學(xué)檢查包括：常規(guī)序列、DWI 序列、超快速動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像序列[(GE；基于笛卡爾排序的差分二次采樣(differential subsampling with Cartesian ordering，DISCO)]、syMRI 序列掃描，圖像資料完整；(3) MRI 檢查前未做過手術(shù)、放化療及激素治療等任何治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) MRI 檢查圖像顯示非腫塊型強(qiáng)化病灶；(2)影像學(xué)及病理資料不全；(3)圖像質(zhì)量不佳(如偽影)導(dǎo)致無(wú)法勾畫ROI者；(4)同側(cè)乳房同時(shí)存在良性和惡性病變者。勾畫ROI時(shí)，對(duì)于一側(cè)乳房存在多個(gè)病灶的患者，選擇病灶中最大者進(jìn)行勾畫及定量參數(shù)測(cè)量。

1.2 儀器及方法

采用GE公司SIGNATMArchitect 3.0 T磁共振掃描機(jī)，配套乳腺專用相控陣線圈?；颊吒┡P，雙乳腺自然懸垂于線圈圓孔內(nèi)，雙臂置于頭部?jī)蓚?cè)，足先進(jìn)。具體參數(shù)：(1)常規(guī)掃描T1WI (TR 567 ms，TE 7 ms)及T2WI (TR 4812 ms，TE 92 ms)；(2) DWI使用單次激發(fā)平面回波成像序列，b=800 mm2/s，TR 3210 ms，TE 73 ms，層厚4 mm，層間5.0 mm，矩陣128×140，F(xiàn)OV 320 mm×320 mm，掃描時(shí)間為2 min 5 s；(3) syMRI序列使用MDME-FSE 序列，TR 4378 ms，TE 19 ms，層厚5.0 mm，層間距5.0 mm，F(xiàn)OV 320 mm×320 mm，掃描時(shí)相總時(shí)間為4 min 32 s；(4) DISCO 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描序列TR 12 ms，TE 4 ms，層厚1 mm，層間距0 mm，F(xiàn)OV 320 mm×320 mm，對(duì)比劑注射前掃描一個(gè)蒙片，蒙片掃描結(jié)束后注射對(duì)比劑，對(duì)比劑注射速率為2.5 mL/s，注射完畢后用等量生理鹽水沖管，掃描時(shí)相總時(shí)間為6 min 25 s。

1.3 圖像處理及分析

采用GE AW 4.7工作站READ Y View 軟件對(duì)ADC值進(jìn)行測(cè)量，在GE 主機(jī)利用syMRI 自動(dòng)生成T1 mapping、T2 mapping 和PD mapping 圖像，并分別測(cè)量T1、T2 和PD 值。由2 名分別在乳腺影像診斷方面具有10 年和8 年診斷經(jīng)驗(yàn)放射科醫(yī)師采取雙盲法獨(dú)立進(jìn)行圖像分析及測(cè)量，其中醫(yī)師1間隔一個(gè)月后重復(fù)上述測(cè)量。進(jìn)行ROI 勾畫時(shí)，結(jié)合T1WI、T2WI、DWI和DISCO增強(qiáng)圖像確定病灶的邊界和范圍，分別采用以下方法：(1)整體勾畫法(在整個(gè)病灶每個(gè)層面沿邊緣勾畫ROI)，記作“tumor”；(2)最大層面勾畫法(在病變顯示最大層面采用腫瘤輪廓法勾畫第2個(gè)ROI)，記作“max”，ROI盡量避開病灶出血、壞死、囊變區(qū)；(3)腫瘤強(qiáng)化最明顯處勾畫法(對(duì)照DISCO 增強(qiáng)圖像腫瘤強(qiáng)化最明顯區(qū)域在定量圖譜相應(yīng)位置設(shè)置第3個(gè)ROI)，記作“l(fā)ocal”(根據(jù)腫瘤大小不同，ROI 的范圍為1.0～2.5 cm2)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M (Q1，Q3)表示。用ICC 評(píng)價(jià)運(yùn)用不同ROI 勾畫方法對(duì)不同醫(yī)師間和同一醫(yī)師兩次測(cè)量結(jié)果的可重復(fù)性。正態(tài)分布資料采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較乳腺腫塊型良惡性病變間各參數(shù)的差異，將每種ROI勾畫方法syMRI 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的定量參數(shù)采用多因素邏輯回歸建立聯(lián)合診斷模型。繪制受試者工作特征曲線(receiver operate characteristic，ROC)，使用ROC 曲線下面積(area under the curve，AUC)來(lái)評(píng)估各參數(shù)及聯(lián)合診斷模型對(duì)乳腺良惡性病變的鑒別診斷效能，計(jì)算各參數(shù)及聯(lián)合診斷模型的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值。運(yùn)用Delong 檢驗(yàn)比較不同模型間AUC 的差異。當(dāng)P＜0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

122 例患者均為腫塊型病變，年齡22～80 (50±13)歲，其中84 例惡性病灶，包括非特殊浸潤(rùn)性癌70 例，導(dǎo)管原位癌7 例，乳腺粘液癌1 例，乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌1例，其他惡性腫瘤5例(穿刺病理結(jié)果為浸潤(rùn)性癌，未細(xì)分類型)；38 例良性病灶，包括纖維腺瘤26例，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤6例，炎性病變6例。

2.2 觀察者內(nèi)及觀察者間三種ROI 勾畫方法的重復(fù)性

醫(yī)師1 前后兩次分別采用三種ROI 勾畫方法測(cè)量定量參數(shù)，ADCtumor值、ADCmax值、ADClocal值、T1tumor值、T1max值、T1local值、T2tumor值、T2max值、T2local值、PDtumor值、PDmax值和PDlocal值在乳腺良惡性病變中采取三種ROI測(cè)量方法具有良好的觀察內(nèi)一致性，ICC分別為0.989、0.990、0.973、0.796、0.981、0.985、0.975、0.960、0.942、0.981、0.985、0.979。醫(yī)師1 與醫(yī)師2 分別采用三同ROI勾畫方法測(cè)量上述定量參數(shù)，三種ROI測(cè)量方法均具有良好的觀察間一致性，ICC分別為0.990、0.992、0.973、0.982、0.989、0.987、0.945、0.958、0.940、0.981、0.929、0.980。

2.3 三種ROI 勾畫方法所得定量參數(shù)對(duì)乳腺腫塊型病變的鑒別診斷價(jià)值

syMRI 定量參數(shù)圖像測(cè)得惡性腫塊型病變T2tumor值、T2max值、T2local值、PDtumor值、PDmax值和PDlocal值均低于良性腫塊型病變的相應(yīng)定量參數(shù)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＜0.001) (圖1、2)。乳腺良惡性腫塊型病變間T1tumor值、T1max值、T1local值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.532,0.842,0.565)。DWI 三種ROI勾畫方法所測(cè)得惡性腫塊型病變ADCtumor值、ADCmax值、ADClocal值均低于良性腫塊型病變的相應(yīng)定量參數(shù)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＜0.001) (表1)，ROC 曲線結(jié)果顯示單個(gè)參數(shù)鑒別診斷乳腺良惡性腫塊型病變中ADClocal值的AUC 值最大(0.942)，敏感度為91.7%、特異度為89.5%、準(zhǔn)確度為91.0%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為95.1%、陰性預(yù)測(cè)值為82.9%。

圖1 女，31歲，右乳纖維腺瘤。1A：超快速動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像序列(DISCO)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)(第3期)圖像；1B：表觀擴(kuò)散系數(shù)偽彩圖；1C：集成磁共振成像(syMRI)T2WI圖像；1D：SyMRI T1-mapping 圖像；1E：SyMRI T2-mapping 圖像；1F：SyMRI PD-mapping 圖像。 圖2 女，53 歲，右乳腺非特殊型浸潤(rùn)性癌。2A：超快速動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像序列(DISCO)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)(第3 期)圖像；2B：表觀擴(kuò)散系數(shù)偽彩圖；2C：集成磁共振成像(syMRI)T2WI圖像；2D：syMRI T1-mapping 圖像；2E：syMRI T2-mapping圖像；2F：syMRI PD-mapping圖像。Fig. 1 Female, 31 years old, fibroadenoma of right breast. 1A: MRI dynamic enhancement (Phase 3 image); 1B: apparent diffusion coefficient (ADC)-mapping;1C: synthetic magnetic resonance imaging (SyMRI) T2WI; 1D: SyMRI T1-mapping; 1E: SyMRI T2-mapping; 1F: SyMRI PD-mapping. Fig. 2 Female, 53 years old, invasive ductal carcinoma of the right breast. 2A: MRI dynamic enhancement (Phase 3 image); 2B: apparent diffusion coefficient (ADC)-mapping; 2C: synthetic magnetic resonance imaging(SyMRI)T2WI;2D:SyMRI T1-mapping;2E:SyMRI T2-mapping;2F:SyMRI PD-mapping.

表1 乳腺良惡性病變間各定量參數(shù)比較Tab.1 Comparison of quantitative parameters between benign and malignant breast masses

多因素邏輯回歸分析顯示ADClocal、T2tumor、PDlocal是預(yù)測(cè)乳腺癌的獨(dú)立影響因素，OR 值分別為0.001、0.917、1.267，P分別為0.013、0.039、0.043 (表2)。ROC 曲線分析顯示ADClocal+T2tumor+PDlocal鑒別診斷乳腺良惡性病變的AUC 最大(0.953)，敏感度為95.2%、特異度為84.2%、準(zhǔn)確度為91.0%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為93.0%、陰性預(yù)測(cè)值為88.8% (表3)。ADClocal+T2tumor+PDlocal、T2tumor+PDlocal及ADClocal的診斷乳腺良惡性病變的ROC曲線見 圖3。ADClocal+T2tumor+PDlocal與T2tumor+PDlocal，ADClocal與T2tumor+PDlocal的AUC差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別0.003、0.023)。ADClocal+T2tumor+PDlocal與ADClocal的AUC 差 異 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值為0.143)。

表2 MRI定量參數(shù)多因素logistic回歸分析Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of MRI quantitative parameters

表3 MRI定量參數(shù)及聯(lián)合診斷模型對(duì)乳腺腫塊型病變的鑒別診斷價(jià)值Tab.3 The diagnostic value of MRI quantitative parameters and combined model for differentiating

圖3 不同感興趣區(qū)(ROI)勾畫方法所得MRI定量參數(shù)診斷乳腺良惡性病變的受試者工作特征(ROC)曲線。PD 為質(zhì)子密度；ADC 為表觀擴(kuò)散系數(shù)；tumor代表整體勾畫法；max 代表最大層面勾畫法；local代表強(qiáng)化最明顯處勾畫法。Fig. 3 The receiver operate characteristic (ROC) curves of MRI quantitative parameters obtained by different region of interest (ROI)outlined methods in the diagnosis of benign and malignant breast lesions.PD is proton density;ADC is apparent diffusion coefficient; tumor stands for global sketching; Max stands for maximum level sketching; Local stands for enhanced delineation of the most obvious.

3 討論

乳腺癌早期診斷和治療有助于延長(zhǎng)患者的生存期，提高生存質(zhì)量，對(duì)疾病的發(fā)展和預(yù)后具有重要的意義。本研究首次采用3 種不同的ROI 勾畫方法(整體勾畫法、最大層面勾畫法和強(qiáng)化最明顯處勾畫法)測(cè)量T1、T2、PD及ADC值，研究結(jié)果顯示syMRI、DWI定量參數(shù)對(duì)鑒別乳腺良惡性腫塊均具有一定診斷價(jià)值，多參數(shù)聯(lián)合診斷模型(ADClocal+T2tumor+PDlocal)鑒別診斷乳腺良惡性病變的診斷效能最高，但與ADClocal的診斷效能相當(dāng)。

MRI中不同組織弛豫時(shí)間的差異與組織自由水含量、水分子和大分子的隨機(jī)運(yùn)動(dòng)、組織脂肪含量及順磁性物質(zhì)的存在等因素有關(guān)[20-21]。其中自由水的含量對(duì)組織弛豫時(shí)間的影響最為明顯，有研究[22]表明自由水含量越多，T2弛豫時(shí)間越長(zhǎng)。本研究結(jié)果顯示，無(wú)論采用哪種ROI勾畫方法，syMRI乳腺良性病變的T2值均顯著高于惡性病變，這可能是由于惡性病灶癌細(xì)胞增殖快，細(xì)胞密集，核漿比例增大，導(dǎo)致細(xì)胞外間隙縮小以及自由水含量減少，而部分細(xì)胞因供氧量不足發(fā)生壞死，壞死物質(zhì)及炎性細(xì)胞在細(xì)胞間隙浸潤(rùn)，進(jìn)一步加劇了細(xì)胞外間隙縮小的程度，使得自由水含量更少，以上原因可能是使乳腺惡性病變T2值較良性病變的T2值更短的主要原因[23]。此外，本研究結(jié)果顯示乳腺良性病變的PD值顯著高于惡性病變的PD值。車樹楠等[24]報(bào)道PD值在乳腺良惡性組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)其原因可能是由于納入惡性組的病變中包含了非腫塊型強(qiáng)化的病灶，測(cè)量的ROI內(nèi)含有少量正常的乳腺組織，而乳腺組織含有大量的脂肪成分，脂肪和水同樣含有大量的質(zhì)子，從而增加了惡性病變的PD值，從而造成兩組間PD值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Matsuda等[25]研究顯示乳腺惡性病變的T1值顯著高于良性病變。本研究顯示盡管惡性病變與良性病變相比T1值較高，但兩者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，與Gao等[26]研究結(jié)果一致。分析原因?yàn)榭赡転門1值并不是乳腺良惡性鑒別最敏感的指標(biāo)，同時(shí)它受多種因素的影響，如樣本量的大小、病理類型、磁場(chǎng)強(qiáng)度等，需要擴(kuò)大樣本量和多中心進(jìn)一步研究。

DWI可顯示體內(nèi)水分子的隨機(jī)運(yùn)動(dòng)，與良性腫瘤相比，惡性腫瘤通常表現(xiàn)為更加顯著的水分子擴(kuò)散受限。ADC值作為客觀定量評(píng)估方式，已被廣泛作為惡性腫瘤的生物學(xué)標(biāo)記物，為乳腺癌患者病灶內(nèi)水分子自由擴(kuò)散受限程度的評(píng)估提供定量化的信息[27]。本研究ADClocal的ROI勾畫是根據(jù)增強(qiáng)圖像中腫瘤強(qiáng)化最明顯的區(qū)域放置的，既往研究[28]結(jié)果均顯示ADClocal較其他單一參數(shù)具有更高的診斷效能，分析原因可能為腫瘤內(nèi)強(qiáng)化最明顯的部位反映了腫瘤組織細(xì)胞最密集、自由水含量較少的區(qū)域，有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤ADC值較低的區(qū)域與腫瘤組織密集區(qū)有較好的相關(guān)性[29]。因此，ADClocal能夠較好地區(qū)分乳腺腫塊型病變的良惡性。

syMRI各參數(shù)的AUC顯示使用單一參數(shù)診斷良惡性疾病的效能和特異度較低，分析原因?yàn)閟yMRI各良惡性病變定量參數(shù)存在一定程度的重疊，不能全面反映乳腺病變的組織微環(huán)境特征，單獨(dú)應(yīng)用可能存在一定的局限性，因此可通過運(yùn)用多種成像技術(shù)及聯(lián)合多種參數(shù)來(lái)提供更加全面、精準(zhǔn)的診斷信息。本研究中多因素邏輯回歸分析顯示ADClocal、T2tumor、PDlocal是診斷乳腺惡性病變的獨(dú)立影響因素。考慮到多參數(shù)聯(lián)合可以充分利用各技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，反映更全面的腫瘤信息，因此本研究分別建立T2tumor+PDlocal和ADClocal+T2tumor+PDlocal模型，并與其他參數(shù)比較診斷效能，結(jié)果顯示ADClocal+T2tumor+PDlocal模型的AUC最高(0.953)，且擁有較高的敏感度(95.2%)和特異度(84.2%)，其AUC與ADClocal(AUC=0.942)相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.143)，提示二者的診斷效能相當(dāng)。然而，與DWI 相比，syMRI可同時(shí)提取多種定量參數(shù)，從多個(gè)維度全面反映乳腺腫瘤的微觀結(jié)構(gòu)變化，從而可用于乳腺良惡性病變的鑒別診斷。徐良洲等[30]利用syMRI測(cè)量的8個(gè)特征性腦區(qū)的T1 及T2 值有很好的穩(wěn)定性及可重復(fù)性，本研究也顯示由syMRI 提供的定量弛豫時(shí)間和ADC值在乳腺組織中均具有良好的不同觀察者間和同一觀察者內(nèi)可重復(fù)性，表明syMRI定量參數(shù)可作為長(zhǎng)期隨訪研究或多中心研究的有效指標(biāo)。因此，syMRI 在臨床中具有廣闊的應(yīng)用前景。

本研究的局限性：(1)由于非腫塊型強(qiáng)化病變部位可能混雜有正常的腺體組織，ROI 勾畫較困難且病例數(shù)較少，因此沒有納入研究進(jìn)行分析；(2)未對(duì)增強(qiáng)掃描前后弛豫參數(shù)的變化進(jìn)行評(píng)估，將在后續(xù)的研究中加以補(bǔ)充；(3)本研究為單中心研究，需要多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，本研究顯示通過不同ROI勾畫方法對(duì)乳腺syMRI定量參數(shù)進(jìn)行測(cè)量具有良好的可重復(fù)性，syMRI及DWI定量參數(shù)對(duì)鑒別乳腺良惡性腫塊型病變均具有較高的診斷價(jià)值。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。