兩種不同開口類型內(nèi)鏡黏膜下挖除術(shù)治療胃固有肌層腫瘤的臨床療效比較

何金財，肖小芳，宋鵬，吳聯(lián)暉，邱華彬，羅蕾，林國偉

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院消化內(nèi)鏡室，福建 三明 365000）

2008 年周平紅等[1]將內(nèi)鏡治療固有肌層腫瘤的技術(shù)命名為內(nèi)鏡黏膜下挖除術(shù)（endoscopic submucosal excavation，ESE），與傳統(tǒng)外科手術(shù)比較，其具有操作時間短、創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點[2]，廣泛應(yīng)用于臨床，但由于ESE 操作難度大，且腫瘤位于胃壁深層，難以避免發(fā)生出血、穿孔、腫瘤分塊切除，甚至治療失敗等情況，而尋找一種安全、有效的方法并加以推廣一直是內(nèi)鏡醫(yī)生探索的方向?；诖耍狙芯窟x取本院收治的胃壁間型固有肌層直徑＜2 cm的腫瘤患者作為研究對象，旨在分析比較應(yīng)用“一”字開口法與去頂法行ESE 治療的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016 年1 月至2019 年12 月于本院收治的86 例壁間型直徑＜2 cm胃固有肌層腫瘤患者的臨床資料，將接受“一”字開口法治療的患者作為對照組（n=38），接受去頂法治療的患者作為研究組（n=48）。對照組男12 例，女26 例；年齡30～71歲，平均（54.26±11.64）歲；腫瘤大小0.6～1.8 cm，平均（1.2±0.4）cm。研究組男27 例，女21例；年齡35～75 歲，平均（53.01±12.49）歲；腫瘤大小0.5～1.8 cm，平均（1.1±0.4）cm。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)過本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①于本院消化內(nèi)鏡室經(jīng)胃鏡、超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）、增強CT 診斷為壁間型直徑＜2 cm 胃固有肌層腫瘤者；②于本院行ESE 者；③患者及家屬對本研究知情同意且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腹部增強CT 檢查存在胃周圍淋巴結(jié)腫大及腹腔腫瘤轉(zhuǎn)移至胃固有肌層等情況；②1 次手術(shù)挖除多發(fā)病灶；③聯(lián)合使用套扎、隧道輔助等方法；④凝血功能異常及嚴(yán)重心肺功能障礙等。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前需完善血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、心電圖、胸片及感染性疾病免疫篩查等檢查，必要時完善動態(tài)心電圖、超聲心動圖、肺功能檢查。長期服用抗血小板及抗凝劑者，術(shù)前停藥1周。術(shù)前禁食8 h、禁水2 h。術(shù)前詳細告知患者及家屬手術(shù)的優(yōu)點、存在的風(fēng)險，及術(shù)后可能需追加外科手術(shù)等其他治療。

1.2.2 手術(shù)器械 Olympus GIF-Q260J 電子胃鏡，PENTAX EG-3630U超聲內(nèi)鏡，探頭頻率10～12 MHz，掃查方式為縱軸電子線陣扇掃，ERBE VIO-200S高頻電[含氬離子凝固術(shù)（argon plasma coagulation，APC）裝置]、IT 刀（Olympus，型號：KD-611L）、Dual 刀（Olympus，型號：KD-650L）、三抓鉗、圈套器、鈦夾（南京微創(chuàng)，型號：ROCC-D-26-195）、NM-4M-1內(nèi)鏡用注射針、FD410LR電凝鉗、透明帽（Olmpus，型號：D-201-12402）、CO2氣泵（杭州安杰思，型號：CR4500）。

1.2.3 治療方法 兩組均在采用ESE手術(shù)治療，患者麻醉前口服胃鏡潤滑膠，氣管插管進行全身麻醉，取左側(cè)臥位，胃鏡頭端安裝透明帽，使用CO2作為灌注氣體，插鏡進入胃腔后，使用0.9%氯化鈉溶液反復(fù)沖洗全胃黏膜。

對照組：①標(biāo)記，觀察病灶，于隆起的頂部選擇假想“一”字切口，運用APC或Dual刀于隆起中央黏膜處沿著假想“一”字切口進行3～5點的標(biāo)記，兩側(cè)標(biāo)記點落在病灶隆起邊緣正常黏膜上，標(biāo)記點呈“一”字排列；②注射，于隆起兩側(cè)外緣的兩點標(biāo)記處黏膜下注射0.2 ml 亞甲藍注射液（濟川藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H32024827，規(guī)格：2 ml∶20 mg）和100 ml 0.9%氯化鈉溶液的混合液，逐步向中央標(biāo)記點注射，直至中央標(biāo)記點處也有黏膜下的充分隆起（避免切開時損傷到瘤體）；③“一”字切開黏膜層，使用Dual 刀沿標(biāo)記點“一”字切開黏膜層；④尋找瘤體并剝離，直至瘤體完整挖除，內(nèi)鏡前端透明帽沿著切口撥開黏膜層使用IT刀分離黏膜下層，尋找并暴露下方瘤體，而后沿瘤體周圍剝離，注意瘤體兩端部分可能呈角狀深入肌層，需完整挖除；沿瘤體剝離時，如有少量出血則直接用IT刀或Dual刀電凝止血，大量出血時使用電凝鉗凝止血；⑤創(chuàng)面處理，使用熱火檢鉗電凝創(chuàng)面裸露血管及可能出血處，并用若干鈦夾封閉創(chuàng)面，如術(shù)中有穿孔，則在鈦夾封閉穿孔后留置鼻胃管行負壓吸引；⑥記錄術(shù)中出血量，體外測量瘤體大小，手術(shù)標(biāo)本送檢病理及免疫組化檢查，見圖1。

圖1 “一”字開口法ESE操作圖示

研究組：①標(biāo)記：運用APC 或Dual 刀于緊鄰隆起病灶外緣無隆起黏膜處行環(huán)周標(biāo)記；②黏膜下注射，于標(biāo)記點處環(huán)周多點黏膜下注射亞甲藍和0.9%氯化鈉溶液混合液；③環(huán)周切開，使用Dual 刀沿標(biāo)記點環(huán)周切開黏膜層；④去頂，使用圈套器沿環(huán)周切緣套切表面黏膜層；⑤顯露并挖除瘤體，使用IT刀沿著切緣環(huán)周電凝剝離黏膜下層，邊剝離邊觀察，發(fā)現(xiàn)瘤體后緊貼瘤體剝離，遇到動脈性出血時使用熱火檢鉗電凝止血，直至瘤體完整挖除，用三抓鉗將瘤體帶出體外；后續(xù)步驟同“一”字開口法ESE⑤⑥，見圖2。

圖2 去頂法ESE操作圖示

1.2.4 術(shù)后處理 兩組均臥床休息、吸氧、監(jiān)護心電，并常規(guī)給予質(zhì)子泵抑制劑、止血藥、營養(yǎng)支持等治療，根據(jù)患者年齡、手術(shù)時間及術(shù)中是否穿孔等情況綜合評判是否加用抗生素治療。術(shù)中無穿孔，禁食1～2 d，方可進流質(zhì)飲食；術(shù)中有穿孔，術(shù)后給予胃腸減壓，禁食3 d后逐步進流質(zhì)、半流質(zhì)過渡到正常飲食。出院后常規(guī)口服質(zhì)子泵抑制劑4周。

1.2.5 病理情況及隨訪 標(biāo)本送病理檢查，根據(jù)病理結(jié)果行免疫組化檢查，病理為平滑肌瘤者，常規(guī)每1～2年復(fù)查胃鏡1次；病理為胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal-stromal-tumor，GIST）者，每6～12 個月復(fù)查胃鏡1次。術(shù)中有穿孔者，加做全腹增強CT或MRI 檢查，至少連續(xù)5 年。隨訪時胃鏡檢查主要觀察切口愈合情況，及原手術(shù)區(qū)域是否再次出現(xiàn)黏膜下隆起，如出現(xiàn)黏膜下隆起則追加EUS 檢查。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組ESE治療成功率、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)中穿孔率、整塊切除率、鈦夾使用量、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況及住院時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以“±s”表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組ESE 治療成功率比較 研究組ESE 治療成功率為100.00%（48/48），高于對照組的94.74%（36/38），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.586，P=0.108）。

2.2 兩組臨床指標(biāo)比較 研究組手術(shù)時間短于對照組，術(shù)中出血量少于對照組，整塊切除率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組術(shù)中穿孔率、鈦夾使用量、住院時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組臨床指標(biāo)比較

2.3 兩組病理免疫組化結(jié)果及并發(fā)癥發(fā)生情況病理免疫組化結(jié)果：研究組48 例中，GIST 28 例，平滑肌瘤20例；對照組36例中，GIST 19例，平滑肌瘤16 例，神經(jīng)鞘瘤1 例。兩組GIST 危險度分級：均為極低危。兩組術(shù)后均無手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。隨訪13 個月，兩組復(fù)查胃鏡均提示切口愈合良好，部分患者創(chuàng)面見鈦夾殘留，原腫物切除處無腫瘤殘留及復(fù)發(fā)。

3 討論

胃黏膜下腫物（submucosal tumor，SMT）常于胃鏡檢查中發(fā)現(xiàn)，通常表現(xiàn)為正常黏膜處表面光滑的局部隆起性病變[3]，用活檢鉗碰觸，見黏膜下活動，可證實存在腫物，再行超聲內(nèi)鏡檢查可明確腫物的起源，其中固有肌層是腫瘤來源最多的胃壁層次結(jié)構(gòu)，病理類型最常見為GIST[4-5]和平滑肌瘤，其他少見的包括血管球瘤、神經(jīng)鞘瘤等，而內(nèi)鏡和EUS無法區(qū)分上述腫瘤，細針穿刺小而深的腫瘤無法獲得足夠的樣本[6-7]，因此，明確組織病理學(xué)診斷只能通過切除SMT獲得樣本，故臨床上通過EUS確定起源于固有肌層的腫瘤，在組織病理診斷前均可能是GIST，而GIST是一種具有潛在惡性的腫瘤，其惡性程度與腫瘤大小相關(guān)[8]。有學(xué)者建議，疑似GIST均需通過外科或內(nèi)鏡切除[9-10]。2018版《胃腸間質(zhì)瘤規(guī)范化外科治療中國專家共識》[5]指出：GIST直徑＞2 cm者，首選外科手術(shù)切除，直徑≤2 cm者，無癥狀且無不良因素（包括邊界不規(guī)則、潰瘍、內(nèi)部強回聲、異質(zhì)性等）可隨訪觀察，臨床中發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者常因不能規(guī)律隨訪或懼怕腫瘤短時間內(nèi)增大轉(zhuǎn)為惡性而有較強的治療意愿。如果在腫瘤較小時采用并發(fā)癥相對少的方式完整而微創(chuàng)的切除腫瘤，有利于患者康復(fù)。

胃固有肌層來源腫瘤的內(nèi)鏡切除技術(shù)主要有內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）及其衍生技術(shù)[如ESE、內(nèi)鏡下全層切除術(shù)（endoscopic full-thickness resection，EFR）等]，ESD主要用于黏膜層腫物及腔內(nèi)型黏膜下腫物的切除，EFR主要用于治療凸向漿膜下生長且與漿膜層緊密粘連的胃固有肌層腫瘤[11]，ESE主要用于胃壁間型腫瘤的治療。較小的胃固有肌層腫瘤，臨床上以壁間型多見，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為山田Ⅰ或Ⅱ型的黏膜下隆起，此類腫瘤底部常位于固有肌層的中環(huán)肌和外縱肌，內(nèi)鏡治療時因需確保腫瘤的完整性，而切斷瘤體邊緣及底部的肌層組織，易造成穿孔及橫行于肌層的血管被切斷而出血，因此，內(nèi)鏡治療難度大，有較高的出血、穿孔風(fēng)險，且對多角狀深入肌層的瘤體難以進行根治性切除，這也是2017版《中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識》[12]不推薦使用內(nèi)鏡治療GIST的原因。而降低手術(shù)并發(fā)癥同時又能做到完整切除腫瘤一直是臨床內(nèi)鏡醫(yī)生追求的目標(biāo)。

目前，臨床上治療山田Ⅰ或Ⅱ型胃固有肌層直徑＜2 cm腫瘤的方式較常見的是“一”字開口ESE，本院在開展ESE初期也使用該方法，但當(dāng)黏膜下注射后，腫瘤的局部隆起被黏膜下注射液淹沒，如果腫瘤小，則更不易發(fā)現(xiàn)。其次，在反復(fù)使用透明帽推擠“一”字切口切緣黏膜時，造成黏膜水腫，瘤體在透明帽的推擠時也相應(yīng)移動，術(shù)中尋找瘤體是成為手術(shù)的關(guān)鍵。本研究38 例行“一”字開口法治療的患者中有2例因術(shù)中長時間找不到瘤體而放棄治療改為定期觀察；且“一”字切口開口小，瘤體上方有黏膜層遮擋，視野差，IT 刀只能環(huán)繞瘤體盲目剝離，即使采用純凝的方式，盲目電凝也因血管未充分電凝而出血，一旦出血視野變差，空間又小，不僅增加穿孔的發(fā)生率，還可能損傷瘤體造成不能整塊切除的風(fēng)險。筆者曾嘗試使用治療食管靜脈曲張用的橡皮圈結(jié)扎較小胃固有肌層瘤體再行剝離的方法治療此類腫瘤，可發(fā)揮預(yù)防出血、穿孔的作用，但限于套扎器前端的口徑對＞1.2 cm的腫瘤不能吸引上套，且多增加治療者費用，因此，筆者嘗試使用去頂法顯露瘤體，擴大視野后采用ESE治療＜2 cm的壁間型胃固有肌層腫瘤。

本研究48 例行去頂法ESE 患者采用圈套器切除表面黏膜層，大部分患者可直接暴露或隱約透見瘤體；未能發(fā)現(xiàn)瘤體的患者，使用IT 刀環(huán)繞創(chuàng)面邊緣分離黏膜下層組織，均找到瘤體，而后沿著瘤體周邊分離，多凝少切，配合透明帽的推擠，且視野良好，解剖層次清晰，不易損傷或切斷瘤體，即使出血，在注水裝置的配合下也可迅速止血。本研究結(jié)果顯示，研究組手術(shù)時間短于對照組，術(shù)中出血量少于對照組，整塊切除率高于對照組（P＜0.05），提示去頂法雖然增加時間行環(huán)周切開及圈套切除表面黏膜層，但總體手術(shù)時間仍少于“一”字開口法，分析原因為，“一”字開口法尋找瘤體的時間及因出血后視野受限需行止血處理，延長手術(shù)時間，且“一”字開口法ESE無法整體觀察瘤體，盲目狀態(tài)進行手術(shù)，極易損傷切斷瘤體，若腫瘤為GIST則違背《胃腸間質(zhì)瘤規(guī)范化外科治療中國專家共識（2018版）》[15]中完整性的原則。本研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)中穿孔率、鈦夾使用量、住院時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組術(shù)后均無手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，分析原因可能腫瘤小且均為壁間型，在挖除腫瘤后創(chuàng)面黏膜層均完整閉合有關(guān)。

本研究中，術(shù)中穿孔5 例，其中對照組GIST 和神經(jīng)鞘瘤各1 例；研究組中GIST 2 例，平滑肌瘤1例，術(shù)中整塊切除瘤體，瘤體無損傷。YU 等[13]運用ESD和EFR技術(shù)切除GIST（直徑＜5 cm），隨訪2年未觀察到轉(zhuǎn)移，提示內(nèi)鏡治療GIST安全有效；ZHAI等[14]對胃神經(jīng)鞘瘤的5 年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡下治療胃神經(jīng)鞘瘤安全有效。所有患者隨訪13 個月期間均未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留和復(fù)發(fā)。

雖然絕大多數(shù)直徑＜2 cm 的GIST 在臨床上呈良性或惰性表現(xiàn)，但有少數(shù)病例顯示為侵襲性，尤其是核分裂象計數(shù)＞5/50 高倍視野者[15]；且外科治療GIST 術(shù)中也要遵循“少接觸，少擠壓”的原則，必須使用“取物袋”，避免腫瘤破裂播散[12]。而內(nèi)鏡黏膜下腫物挖除術(shù)治療GIST 存在穿孔風(fēng)險（本研究術(shù)中有3 例GIST 發(fā)生穿孔），術(shù)中一旦發(fā)生穿孔，造成創(chuàng)面與腹腔相通，理論上存在瘤體表面細胞脫落種植腹腔的可能性，且內(nèi)鏡無法做到腹腔灌洗去除可能脫落的腫瘤細胞，造成潛在的腹腔種植的風(fēng)險，雖有臨床報道使用EFR 技術(shù)切除直徑＜5 cm 的GIST 隨訪2 年也未觀察到轉(zhuǎn)移[13]，但隨訪時間短，不足以充分說明安全性，因此，密切隨訪至關(guān)重要。

本研究具有一定的局限性，首先，本研究為回顧性研究，存在一定的選擇偏差；其次，由于去頂法ESE是一種較新的技術(shù)，所以研究樣本量較少，且隨訪時間較短，無法評估其長期療效。應(yīng)開展長期、多中心、大樣本的前瞻性隨機對照研究，研究以期為臨床醫(yī)師治療胃固有肌層的小腫瘤患者選擇個體化的治療方案提供臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上所述，內(nèi)鏡黏膜下挖除術(shù)ESE治療胃固有肌層來源的＜2 cm的腫瘤較外科具有明顯優(yōu)勢，且有多種內(nèi)鏡方法可供選擇，如“去頂法”“一”字開口法，對較小的瘤體可選擇套扎輔助的ESE 法，各種方法總體上比較安全，可供臨床醫(yī)生參考選用，但術(shù)中均應(yīng)保持瘤體的完整性，避免發(fā)生穿孔，以免造成后期腹腔轉(zhuǎn)移的不確定性，一旦發(fā)生穿孔，雖目前相關(guān)文獻未報道有發(fā)生腹腔種植轉(zhuǎn)移的病例，但仍建議密切隨訪。