抗風(fēng)濕藥聯(lián)合超聲引導(dǎo)關(guān)節(jié)介入治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的價值研究

吳 凡 陳亞青 何 崢 何奕坤 朱云開 高志玲 周 靜

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病[1]。RA的發(fā)病機制未明，其病理特點是滑膜異常增生，大量炎癥細胞浸潤，關(guān)節(jié)軟骨和骨進行性破壞，若診療不及時，將導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)功能障礙，可能喪失勞動力甚至殘疾[2]。RA目前不能被根治，國內(nèi)外仍以給予患者改善病情的抗風(fēng)濕藥(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARD)作為RA治療的主要手段。然而，當(dāng)RA進入活動期，部分患者會出現(xiàn)關(guān)節(jié)持續(xù)腫痛的癥狀，常規(guī)抗風(fēng)濕藥治療是一種全身治療方法，藥物難以在關(guān)節(jié)內(nèi)達到高濃度，從而影響治療效果；如能在癥狀明顯的關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物，可在一定程度上緩解RA的關(guān)節(jié)腫痛[3]。超聲引導(dǎo)(ultrasound-guided，USG)穿刺技術(shù)能在超聲影像的直視下將藥物安全、精準(zhǔn)地送達病變部位。有研究[4]結(jié)果表明，USG關(guān)節(jié)內(nèi)和關(guān)節(jié)周圍注射藥物較解剖觸診引導(dǎo)注射更為精準(zhǔn)(優(yōu)勢比為0.36，95%CI為0.22～0.60)。徐華軍等[5]的研究結(jié)果顯示，USC組關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物后4、12周的治療有效率均高于觸診引導(dǎo)組。上述研究充分體現(xiàn)了關(guān)節(jié)局部治療的價值，若能將USG關(guān)節(jié)介入聯(lián)合全身治療與單純?nèi)碇委煹寞熜нM行對比，則能更科學(xué)地判斷USG關(guān)節(jié)介入治療RA的臨床價值。本研究采用疼痛VAS評分評價患者的疼痛程度，采用歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(European League Against Rheumatism,EULAR)制訂的28關(guān)節(jié)疾病活動度評分法(disease activity score in 28 joints，DAS28)對RA的疾病活動性進行整體評價[6]，應(yīng)用關(guān)節(jié)滑膜厚度和超聲血流參數(shù)對關(guān)節(jié)滑膜進行影像學(xué)評估，綜合上述指標(biāo)對接受USG關(guān)節(jié)介入聯(lián)合抗風(fēng)濕藥治療前后患者全身和局部情況進行比較，旨在探討抗風(fēng)濕藥聯(lián)合USG關(guān)節(jié)介入治療對RA的療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年3月—2019年2月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院明確診斷為活動期RA且伴有局部關(guān)節(jié)腫痛的患者72例，其中男10例、女62例；年齡范圍18～80歲，年齡為(52.14±14.86)歲。采用隨機數(shù)字表法將患者分為研究組和對照組，每組各36例。研究組給予口服抗風(fēng)濕藥聯(lián)合USG關(guān)節(jié)介入治療，對照組僅給予口服抗風(fēng)濕藥治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為RA且依據(jù)EULAR的RA疾病活動標(biāo)準(zhǔn)，疾病活動度為中度(DAS28評分為3.2～≤5.1分[6-7])；②年齡≥18歲；③病程≥6周；④伴有至少1個關(guān)節(jié)明顯腫痛，影響工作及生活；⑤完成隨訪且治療隨訪期間所服藥物不變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴重心、腦血管疾病，糖尿病，精神疾病及不能配合者；②關(guān)節(jié)周圍軟組織感染或全身真菌感染；③出、凝血時間異常；④妊娠期、哺乳期女性或近期有生育計劃的患者；⑤糖皮質(zhì)激素過敏；⑥8周內(nèi)曾行目標(biāo)關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核和批準(zhǔn)(倫理號為2019-724-79-01)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均予相同劑量抗風(fēng)濕藥口服：甲氨蝶呤片每周1次，每次10 mg；來氟米特片每日1次，每次10 mg。研究組在口服抗風(fēng)濕藥的基礎(chǔ)上行單次USG下腫痛關(guān)節(jié)腔注射復(fù)方倍他米松；對照組僅予口服抗風(fēng)濕藥，疼痛明顯時給予NSAID口服。

1.2.1 關(guān)節(jié)超聲檢查 應(yīng)用Esaote Mylab Twice超聲診斷儀(意大利百勝公司)，LA523探頭，頻率4～13 MHz，選擇肌肉、骨骼低速血流條件，對患者的雙側(cè)肩、肘、腕、掌指、指間、膝、踝、跖趾關(guān)節(jié)進行對比掃查，對腫痛最明顯且滑膜增生程度最嚴重的關(guān)節(jié)進行詳細檢查，觀察該關(guān)節(jié)腔內(nèi)有無積液(關(guān)節(jié)無回聲區(qū)≥2 mm定義為積液)[8]，采用灰階超聲(grey scale ultrasound，GSUS)于縱切面測量腫痛關(guān)節(jié)滑膜最厚處的厚度，并切換至能量多普勒超聲(power Doppler ultrasound，PDUS)評估滑膜血流分級，存儲相應(yīng)的超聲圖像。

1.2.2 USG關(guān)節(jié)介入治療 根據(jù)患者情況及擬穿刺關(guān)節(jié)，取適當(dāng)體位，以適宜進針、安全為原則。局部皮膚消毒，以一次性無菌探頭套包裹探頭，選擇7號針頭，局部麻醉后經(jīng)超聲實時觀察引導(dǎo)針尖進入關(guān)節(jié)腔[9](圖1)，若有關(guān)節(jié)積液則先將其抽盡，再緩慢注射復(fù)方倍他米松注射液與2%鹽酸利多卡因(1∶1)混合液(指間關(guān)節(jié)1 mL，其余關(guān)節(jié)2 mL)1次，注射完畢退出穿刺針，包扎后觀察1 h，患者無不適后方可離開。

A 穿刺針成功進入膝關(guān)節(jié)髕上囊(紅色箭頭所示) B 穿刺針成功進入腕關(guān)節(jié)增生滑膜(紅色箭頭所示)

關(guān)節(jié)超聲檢查及USG關(guān)節(jié)介入治療均由兩位具有3年以上肌骨、骨骼超聲檢查及超聲介入治療經(jīng)驗的主治醫(yī)師完成。

1.3 觀察項目 記錄患者的一般資料和受累關(guān)節(jié)情況，包括性別構(gòu)成、年齡、病程，ESR、CPR、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體水平，滑膜厚度、滑膜血流分級。記錄兩組患者治療前和治療后2、6、12周的疼痛VAS評分和DAS28評分，計算兩組治療后疼痛VAS評分和DAS28評分的降低幅度[評分降低幅度=(治療后評分-治療前評分)/治療前評分×100%]。比較兩組患者的滑膜厚度、滑膜血流、關(guān)節(jié)積液情況。

1.4 分級和評分標(biāo)準(zhǔn) 滑膜血流分級標(biāo)準(zhǔn)[10]：0級為未見血流信號；Ⅰ級為滑膜內(nèi)可見1或2處點狀血流信號；Ⅱ級為滑膜內(nèi)可見3或4處點狀、短線狀血流信號，分布范圍≤50%滑膜面；Ⅲ級為滑膜內(nèi)可見樹枝狀、網(wǎng)狀血流信號，分布范圍>50%滑膜面。DAS28評分參考EULAR的RA疾病活動度標(biāo)準(zhǔn)：DAS28評分≤2.6分為病情緩解，>2.6～≤3.2分為低度活動，>3.2～≤5.1分為中度活動，>5.1分為高度活動[6]。采用疼痛10 cm水平視力對照表進行疼痛VAS評分(圖2)。

圖2 疼痛10 cm水平視力對照表

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料和受累關(guān)節(jié)情況比較 兩組間患者的性別構(gòu)成、年齡、病程，ESR、CPR、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體水平,滑膜厚度，以及各滑膜血流分級患者構(gòu)成的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。見表1。研究組受累關(guān)節(jié)中，膝關(guān)節(jié)14個、腕關(guān)節(jié)10個、指間關(guān)節(jié)5個、踝關(guān)節(jié)4個、肘關(guān)節(jié)3個；對照組受累關(guān)節(jié)中，膝關(guān)節(jié)7個、腕關(guān)節(jié)18個、指間關(guān)節(jié)8個、踝關(guān)節(jié)1個、肘關(guān)節(jié)2個。兩組各受累關(guān)節(jié)患者構(gòu)成的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=1.732，P=0.083)。

表1 兩組一般資料和受累關(guān)節(jié)情況比較 (N=36)

2.2 兩組治療前后疼痛VAS評分和DAS28評分比較 兩組間治療前疼痛VAS評分、DAS28評分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)，研究組治療后2、6、12周的疼痛VAS評分、DAS28評分均顯著低于對照組同時間(P值均<0.01)。兩組治療后2、6、12周疼痛VAS評分及DAS28評分均顯著低于同組治療前(P值均<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后疼痛VAS評分、DAS28評分的比較 分)

研究組治療后2、6、12周的疼痛VAS評分和DAS28評分的降低幅度均顯著大于對照組同時間(P值均<0.05)。見表3。兩組疼痛VAS評分和DAS28評分均隨治療時間的延長而降低，兩組疼痛VAS評分和DAS28評分均值折線圖見圖3、4。

表3 兩組治療后2、6、12周疼痛VAS評分和DAS28評分降低幅度的比較

1、2、3、4依次對應(yīng)的時間為治療前、治療后2周、治療后6周、治療后12周

1、2、3、4依次對應(yīng)的時間為治療前、治療后2周、治療后6周、治療后12周

表4 兩組治療前后滑膜血流分級及滑膜厚度比較 (N=36)

A 治療前髕上囊滑膜增生伴Ⅲ級血流信號,關(guān)節(jié)腔積液B 治療后2周增生滑膜為Ⅰ級血流,關(guān)節(jié)腔見極少量積液C 治療后6周增生滑膜為Ⅰ級血流，關(guān)節(jié)腔未見明顯積液 D 治療后12周增生滑膜為Ⅰ級血流，關(guān)節(jié)腔未見明顯積液

2.5 兩組治療后不良反應(yīng)情況比較 兩組患者治療后均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

RA是一種炎癥性侵蝕性疾病，隨著病程的延長，患者殘疾及關(guān)節(jié)活動受限發(fā)生率增高。未經(jīng)治療的RA患者，發(fā)病6個月后關(guān)節(jié)即被侵蝕破壞[11]。早期診斷RA并盡早干預(yù)是治療和延緩關(guān)節(jié)受損的重要因素[12]。目前，臨床仍以全身用藥作為RA治療的主要方法，但全身用藥的藥物劑量較大時可引發(fā)嚴重不良反應(yīng)[13]，且難以延緩關(guān)節(jié)炎癥的進展。局部療法是系統(tǒng)治療RA方案中很有價值的輔助方法，關(guān)節(jié)內(nèi)注射可減少關(guān)節(jié)疼痛和腫脹，從而有效改善患者的病情[14]。一項包括12個隨機對照試驗的meta分析結(jié)果表明，USG關(guān)節(jié)腔穿刺治療提高了關(guān)節(jié)內(nèi)注射的準(zhǔn)確性，USG穿刺組治療后2、6周的疼痛VAS評分較傳統(tǒng)觸診穿刺組均顯著降低[4]。王雪瑞等[15]的研究結(jié)果顯示，USG注射類固醇激素后滑膜厚度減小和關(guān)節(jié)疼痛緩解均優(yōu)于傳統(tǒng)封閉治療組。因此，相比常規(guī)抗風(fēng)濕治療，抗風(fēng)濕藥聯(lián)合USG關(guān)節(jié)介入治療局部關(guān)節(jié)持續(xù)進展的RA具有較好的臨床應(yīng)用前景。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后均無不良反應(yīng)發(fā)生。研究組治療后2、6、12周疼痛VAS評分均顯著低于同組治療前，且下降幅度均顯著大于對照組同時間；結(jié)果表明，兩種治療方法均安全、有效，且抗風(fēng)濕藥聯(lián)合USG關(guān)節(jié)介入治療對RA患者疼痛改善明顯優(yōu)于單純口服抗風(fēng)濕藥。DAS28評分是監(jiān)測RA疾病活動度的有效工具[1]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后2、6、12周的DAS28評分均顯著低于同組治療前，且下降幅度均顯著大于對照組同時間；結(jié)果表明，抗風(fēng)濕藥聯(lián)合USG關(guān)節(jié)介入治療的療效明顯優(yōu)于單純口服抗風(fēng)濕藥。此外，疼痛VAS評分、DAS28評分的均值折線圖提示治療方法和時間之間存在交互效應(yīng)。

RA的病理基礎(chǔ)是關(guān)節(jié)周圍的血管擴張、滑膜增生和關(guān)節(jié)內(nèi)血管翳生成，RA滑膜炎癥的程度與滑膜內(nèi)血供程度密切相關(guān)。關(guān)節(jié)超聲檢查能夠準(zhǔn)確反映關(guān)節(jié)滑膜厚度、滑膜血流量、關(guān)節(jié)積液的變化，可用于RA治療前后的評價[16]。PDUS提高了在微血管水平檢測小血管血流和低速血流的敏感性，是評估RA炎癥程度和疾病活動性的有效工具[17]。本研究通過PDUS判斷滑膜血流分級，結(jié)果顯示，治療后兩組滑膜血流均隨治療時間的延長而減少；研究結(jié)果與Terslev等[14]經(jīng)肌骨超聲觀察到的關(guān)節(jié)內(nèi)注射甲潑尼龍4周后滑膜血流信號降低相一致。分析其原因：研究組關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物中含有可溶性倍他米松磷酸鈉與微溶性二丙酸倍他米松,可溶性成分在注射后很快吸收而迅速起效，強力抑制滑膜的炎癥反應(yīng)和增生。微溶性成分注射后，成為一個供緩慢吸收的貯庫，持續(xù)產(chǎn)生作用，從而長時間控制癥狀。對照組口服抗風(fēng)濕藥到達局部關(guān)節(jié)的濃度較低，對滑膜炎癥的抑制效果遠不如研究組的局部關(guān)節(jié)用藥。此外，USG關(guān)節(jié)介入治療時醫(yī)師在可視條件下抽出關(guān)節(jié)積液，再精準(zhǔn)注射藥物，積液的減少不僅可減輕關(guān)節(jié)腔壓力,還能增高注射部位的藥物濃度，從而提高藥物對關(guān)節(jié)的治療效果。本研究結(jié)果顯示，治療后12周，研究組有關(guān)節(jié)積液的患者比例顯著低于對照組，與王雪瑞等[15]研究結(jié)果相符。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后2、6、12周滑膜厚度均顯著小于同組治療前，且時間對滑膜厚度變化有顯著影響，但兩組間治療后滑膜厚度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。上述結(jié)果與徐華軍等[5]的研究結(jié)論(USG組治療后2、4、12周腱鞘滑膜厚度均顯著小于觸診引導(dǎo)組)不同。分析其原因可能與本研究選擇的是RA中等活動度的患者，且兩項研究的對照組不同有關(guān)。

本研究尚存在以下不足之處：①PDUS雖能半定量顯示增生滑膜的血流程度，但不能顯示流速較低的微小毛細血管，研究未與可顯示微血管結(jié)構(gòu)并進行定量分析的超聲造影和被視為金標(biāo)準(zhǔn)的增強MRI進行對比[18]；②病例數(shù)較少，隨機誤差相對較大；③隨訪時間較短，缺乏與長期隨訪結(jié)果的對比。

綜上所述，抗風(fēng)濕藥聯(lián)合USG關(guān)節(jié)介入治療能更顯著地改善RA患者局部關(guān)節(jié)滑膜炎癥，降低疼痛VAS評分和DAS28評分，延緩關(guān)節(jié)破壞，且USG關(guān)節(jié)介入具有實時、精準(zhǔn)、安全、有效等優(yōu)勢，值得在臨床推廣應(yīng)用。