代謝物在肝內(nèi)膽管癌診治及預(yù)后評估中的應(yīng)用探討

湯朝暉 于小鵬 童煥軍 陳家璐 劉深洋 全志偉

肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是僅次于肝細胞肝癌的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤。近年來，發(fā)病率呈明顯上升趨勢[1]。ICC起病隱匿、惡性程度高、預(yù)后差，故早期診斷、及時評估療效、準確判斷預(yù)后尤為重要。腫瘤細胞的生存環(huán)境相對“惡劣”，為了滿足自身生物原料的合成及能量需求，常通過代謝重編程，實現(xiàn)快速生長。隨著對腫瘤生物學及代謝復(fù)雜性的深入了解，學者發(fā)現(xiàn)代謝重編程是惡性腫瘤發(fā)生的標志之一[2]。流行病學研究[1]顯示，機體代謝紊亂導(dǎo)致的糖尿病、高脂血癥、超重或肥胖等與ICC關(guān)系密切。肝臟是機體代謝的主要調(diào)節(jié)器，負責協(xié)調(diào)清除毒素，平衡葡萄糖、脂質(zhì)和氨基酸攝入，維持機體代謝穩(wěn)態(tài)。慢性肝臟疾病如病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、肝硬化等均可導(dǎo)致肝臟局部代謝紊亂，甚至影響全身代謝穩(wěn)態(tài)，亦是ICC發(fā)生的重要原因之一。

腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程涉及復(fù)雜的分子生物學機制，對分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究有助于識別腫瘤早期診斷及判斷預(yù)后的關(guān)鍵生物學標志物。過去，針對標志物的研究多基于基因及蛋白質(zhì)層面，如p53、KRAS基因突變，胚胎抗原、糖類抗原的蛋白質(zhì)改變等。近年來，以代謝重編程為切入點，學者們開始研究ICC相關(guān)的腫瘤代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及代謝物檢測，通過質(zhì)譜檢測等手段探索ICC相關(guān)的代謝物變化特征，尋求有效的生物學標志物，從而早期診斷疾病，預(yù)測治療靶點及臨床預(yù)后。

1 代謝物在惡性腫瘤中的應(yīng)用及探索

自O(shè)tto Warburg提出腫瘤細胞需消耗大量葡萄糖，在有氧情況下主要依靠糖酵解代謝產(chǎn)生能量后，學者們便在腫瘤異常代謝領(lǐng)域不斷探索。代謝標志物在腫瘤的臨床診斷、治療及預(yù)后判斷中的應(yīng)用逐步受到重視，激發(fā)了學者們不斷尋找臨床應(yīng)用價值較高的代謝標志物的熱情。2009年，Sreekumar等[3]通過質(zhì)譜技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一種區(qū)分良、惡性前列腺腫瘤的代謝標志物——肌氨酸。在后續(xù)十幾年間，尿液中肌氨酸水平在前列腺癌早期診斷及預(yù)后判斷中的應(yīng)用價值受到廣泛研究。相較于血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)，尿肌氨酸水平在一定程度上反映了前列腺癌的病理學分級，即Gleason評分越高，尿肌氨酸水平越高。隨著研究的進展，越來越多的代謝標志物進入研究者的視野。Yong等[4]發(fā)現(xiàn)，某些常規(guī)代謝物的異常積累具有促癌作用；在腎臟腫瘤中，延胡索酸(Fumarate)、琥珀酸(Succinate)、2-羥戊二酸(2-hydroxyglutarate，2-HG)的異常累積與患者疾病不良預(yù)后相關(guān)。除判斷預(yù)后外，已有多項研究利用異常積累的代謝物指導(dǎo)腫瘤的早期診斷、靶向治療及術(shù)中決策。使用超極化磁共振成像(hyperpolarised magnetic resonance imaging，hpMRI)實時觀察同位素標記13C-谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為2-HG的情況[5]，可用于診斷2-HG相關(guān)腎細胞癌，并評估療效，監(jiān)測疾病進展與復(fù)發(fā)情況。抑制腫瘤代謝物產(chǎn)生的相關(guān)基因藥物異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)1或2抑制劑可降低2-HG水平，逆轉(zhuǎn)DNA或組蛋白高甲基化特征。2017年，美國FDA批準IDH2抑制劑恩西地平(enasidenib，AG-221)用于治療復(fù)發(fā)或難治性IDH2基因突變急性髓系白血病患者，這也是美國FDA批準的第1個針對腫瘤代謝的抗癌藥物。在指導(dǎo)術(shù)中決策方面，Santagata等[6]提出在IDH1基因突變神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，2-HG水平與腫瘤細胞含量呈正相關(guān)，使用電噴霧電離(electrospray ionization，ESI)-質(zhì)譜技術(shù)檢測術(shù)中活組織檢查(簡稱活檢)組織中2-HG水平，可推測腫瘤細胞含量，以幫助確定腫瘤切緣等術(shù)中決策。以上成功的研究案例表明，代謝物在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，發(fā)現(xiàn)并充分利用這些代謝物的改變，可有效指導(dǎo)腫瘤的診斷、疾病監(jiān)測、靶向治療、術(shù)中決策及預(yù)后判斷等。同樣，上述實踐得出的研究思路亦適用于研究代謝較為旺盛的肝膽胰系統(tǒng)的惡性腫瘤。

2 肝膽胰惡性腫瘤中代謝物的研究

肝臟與胰腺代謝相對旺盛，因而肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)和胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)組織相對正常組織具有更顯著的、與腫瘤發(fā)生和發(fā)展關(guān)系更密切的代謝改變，提示了代謝研究在HCC和PDAC等實體瘤中具有廣闊的應(yīng)用前景，也從側(cè)面為膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的代謝研究指明了方向。

2.1 HCC和PDAC的代謝物研究 病毒性肝炎、肝硬化是導(dǎo)致HCC的高危因素。研究[7]發(fā)現(xiàn)，HCC患者合并代謝紊亂(主要涉及血清有機酸、磷脂、游離脂肪酸和膽汁酸水平的改變)的比例較肝硬化患者及健康個體顯著增高。因此，代謝物檢測在HCC中兼有早期診斷與鑒別診斷的價值。其中，豆肝素琥珀酸的檢測可有效鑒別HCC與肝硬化。HCC患者機體內(nèi)參與鞘脂代謝和磷脂分解代謝的血清代謝物水平顯著高于肝硬化患者，故HCC患者的甘膽酸水平較高[8]。與慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染的肝硬化患者相比，HCC患者血清中γ-谷氨?；乃斤@著升高。Chang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白C-Ⅲ和血清淀粉樣蛋白P是HCC良好預(yù)后的生物標志物；載脂蛋白C-Ⅲ是調(diào)節(jié)三酰基甘油脂蛋白和高密度脂蛋白的關(guān)鍵成分；而血清淀粉樣蛋白P是肝臟產(chǎn)生的急性期反應(yīng)物，可激活經(jīng)典補體途徑。這些指標一定程度上反映了肝臟脂質(zhì)代謝和免疫激活的能力。

PDAC具有致密的間質(zhì)，占瘤體體積的90%以上，這使血管難以在瘤體中生成，血供的匱乏是PDAC組織缺氧及營養(yǎng)缺乏的重要原因。在此條件下，癌細胞通過合成代謝途徑增加營養(yǎng)獲取，這導(dǎo)致PDAC細胞中糖酵解和葡萄糖運輸增加，谷氨酰胺消耗量升高，以保證脂質(zhì)和氨基酸生物合成，維持氧化還原穩(wěn)態(tài)。此外，腫瘤細胞成分通過自噬將大分子復(fù)合物和細胞器降解為代謝物以完成細胞內(nèi)物質(zhì)的循環(huán)利用[10]。以上代謝改變與PDAC化學治療(簡稱化療)耐藥的關(guān)系逐漸受到學者關(guān)注，進而被揭示，目前已有多種代謝物類藥物進入臨床研究，如2-脫氧葡萄糖(2-DG)、1-甲基-D-色氨酸(Indoximod)等[11]。代謝組學分析可為尋找診斷及預(yù)測患者生存情況的生物標志物提供依據(jù)。Mayerle等[12]研究了914例PDAC、慢性胰腺炎、肝硬化患者，以及健康和非胰腺疾病對照者的血清及血漿代謝譜，建立了9種血漿代謝物聯(lián)合CA19-9鑒別診斷PDAC與慢性胰腺炎的模型，陰性預(yù)測值達0.999。Karasinska等[13]分析了根據(jù)代謝基因區(qū)分的4種代謝亞型(穩(wěn)定型、糖酵解型、膽固醇生成型和混合型)PDAC與預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖酵解型PDAC與患者較短中位生存期相關(guān)，其中膽固醇生成型PDAC患者的中位生存期最長。

2.2 膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的代謝物研究 代謝重編程及代謝物在膽道系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究較少。代謝性疾病如肥胖、糖尿病等是膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的危險因素之一，因此關(guān)于膽道腫瘤的代謝研究已逐漸成為學者關(guān)注的領(lǐng)域。與PDAC一樣，膽道系統(tǒng)惡性腫瘤也具有致密間質(zhì)成分，腫瘤內(nèi)新生血管不豐富，亦存在糖酵解和葡萄糖運輸增加、谷氨酰胺消耗量升高等代謝改變。有學者檢測并比較了肝外膽管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC)與良性狹窄的膽管中的膽汁成分，結(jié)果顯示ECC膽汁中還原性谷胱甘肽(GSH)、過氧化物、亞鐵離子、谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)明顯減少[14]。口服藥物α-山竹素可靶向AMPK/SREBP1途徑抑制脂質(zhì)合成，從而增強膽囊癌(gall bladder carcinoma，GBC)對吉西他濱的化療敏感性[15]，表明脂質(zhì)代謝在GBC對化療敏感性的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。ICC在膽道系統(tǒng)惡性腫瘤中的位置特殊，常發(fā)生于肝臟中，肝臟疾病如病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、肝硬化等是ICC發(fā)生的危險因素；肝臟亦是糖、脂、膽汁酸代謝旺盛的器官，以上肝臟疾病往往伴隨著肝臟代謝異常，這可能是ICC發(fā)生的“推手”，因此ICC受代謝影響可能更為顯著，相關(guān)患者體液及腫瘤組織代謝改變較GBC、ECC有較大差別。

2.3 ICC的代謝重編程 代謝重編程是惡性腫瘤的一個重要特征，包括ICC在內(nèi)，幾乎所有惡性腫瘤細胞均有不同程度、不同種類的代謝調(diào)控異常。代謝重編程是惡性腫瘤的共性，但不同腫瘤因其細胞起源、分化特點及發(fā)病部位的環(huán)境差異而具有不同的異常代謝特征。即便對于ICC這一種腫瘤，不同病因下，不同腫瘤驅(qū)動因素所致ICC的代謝改變也可能存在差異[16]。正確識別ICC特征性代謝改變，可為腫瘤診斷及治療提供方向。ICC有氧糖酵解增強，表現(xiàn)在糖酵解相關(guān)酶的表達異常增多或結(jié)構(gòu)改變。在肝吸蟲相關(guān)的ICC中己糖激酶(hexokinase，HK)水平異常升高[17]。有研究[18]發(fā)現(xiàn)，膽管癌患者血漿及膽汁中丙酮酸激酶(pyruvate kinase，PKM)二聚體水平均高于對照組，PKM2高表達與膽管癌不良預(yù)后相關(guān)。IDH1或2基因突變是ICC的特征性突變，全外顯子組測序結(jié)果發(fā)現(xiàn)近20%的ICC患者攜帶該突變[19]。ICC能量來源可能主要依賴有氧糖酵解和谷氨酰胺代謝，研究[20]發(fā)現(xiàn)，膽管癌細胞對谷氨酰胺需求量較高，細胞中常常存在谷氨酰胺的耗竭，環(huán)境中缺乏谷氨酰胺會顯著影響膽管癌細胞的增殖，同時谷氨酰胺含量與膽管癌化療耐藥密切相關(guān)。在脂質(zhì)代謝方面，本團隊前期研究[21]發(fā)現(xiàn)，ICC中脂質(zhì)代謝物前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)含量較高，與腫瘤侵襲能力相關(guān)。基于ICC存在代謝重編程，筆者認為以發(fā)現(xiàn)特異性代謝物改變或靶向代謝物的治療為切入點，是解決ICC早期發(fā)現(xiàn)困難、對放射治療(簡稱放療)或化療不敏感等問題的有效手段。

3 代謝物在ICC診治及預(yù)后判斷中的作用

3.1 代謝物檢測在ICC早期診斷中的應(yīng)用前景 目前，ICC的診斷較困難，需結(jié)合血清學腫瘤標志物、影像學及病理學檢查，且其難以被早期發(fā)現(xiàn)，故尋找早期診斷與鑒別診斷ICC的特異性生物標志物至關(guān)重要。代謝物不僅是基因和蛋白質(zhì)表達的最終產(chǎn)物，也是基因組與內(nèi)部環(huán)境相互作用的結(jié)果，循環(huán)代謝物的變化可能較準確地反映了癌細胞代謝表型的改變，因此分析ICC患者體液(全血、血清、血漿、膽汁或尿液)中的低分子量代謝產(chǎn)物是一種有前景的診斷方法。

Kim等[22]對比檢測了87例ICC患者和150名健康對照者血清代謝物，發(fā)現(xiàn)2種差異表達的代謝物：N-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺(N-methyl-2-pyridone-5-carboxamide，2PY)在ICC患者血清中含量約為健康者的2倍，溶血磷脂酰膽堿(lysophosphatidylcholine，LPC)16∶0在ICC患者血清中的含量則顯著減少;進一步比較發(fā)現(xiàn)，血清中含低水平2PY與高水平LPC 16∶0的ICC患者無病生存期更長。Banales等[8]對ICC、HCC、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)患者和健康人群(每組20例)血清脂質(zhì)和氨基酸水平進行分析研究，發(fā)現(xiàn)了9種用于檢測ICC的具有高AUC、高靈敏度和特異度的代謝物[甘氨鵝脫氧膽酸(glycochenodeoxycholic acid, GCDCA)、甘氨膽酸(glychocolic acid，GCA)、硫酸雄酮(androsterone，sulfate)、硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS)、膽固醇酯(cholesteryl ester，ChoE)22∶6、ChoE 20∶4、單己糖神經(jīng)酰胺(monohexosylceramide，CMH)d18∶1/16∶0、卵磷脂(phosphatidylcholine，PC)16∶0/16∶0、鞘磷脂(sphingomyelin，SM)d18∶2/20∶0]，并進行了驗證，顯示上述代謝物的AUC均高于CA19-9。同時，將廣義線性模型應(yīng)用于鑒別ICC與HCC、ICC與PSC，該模型結(jié)合甘氨酸、天冬氨酸、SM 42∶3和SM 43∶2的算法可以鑒別ICC與HCC，其AUC為0.89，靈敏度為0.75，特異度為0.90；由PC 34∶3和組氨酸組成的算法能夠準確區(qū)分PSC和ICC，其AUC為0.99,靈敏度為1.00,特異度為0.70,準確性為85%。以上結(jié)果均在驗證集中得到了成功驗證。

除了血清代謝指標外，Haznadar等[23]分析了尿液中4種代謝物：肌酸核苷(creatine riboside，CR)、N-乙酰神經(jīng)氨酸(N-acetylneuraminic acid，NANA)、皮質(zhì)醇和尿液中一種標記為561+的脂質(zhì)分子。利用ROC曲線分析評估4種代謝物對ICC的診斷能力，發(fā)現(xiàn)4種代謝物的診斷價值均優(yōu)于CA19-9(AUC分別為0.81和 0.77)。4種代謝物與CA19-9聯(lián)合應(yīng)用顯著提升了對ICC的診斷能力，具有較高的靈敏度(0.71)、特異度(0.92)、陽性預(yù)測值(0.89)和陰性預(yù)測值(0.78)，這4種代謝物可作為CA19-9的輔助檢測指標。ICC可能伴隨膽汁酸代謝的異常，血液及糞便中膽汁酸相對含量的檢測具有一定臨床應(yīng)用價值。有研究[24]顯示，ICC患者牛磺脫氧膽酸(taurodeoxycholic acid，TUDCA)和甘熊膽酸(glycoursocholic acid，GUTCA)的血-糞比(plasma-stool ratio，PSR)均顯著高于HCC、肝硬化及健康者，并通過ROC曲線驗證了TUDCA-PSR和GUTCA-PSR的診斷價值。以上結(jié)果初步顯示了小分子代謝物作為ICC早期診斷標志物之一的可行性，但考慮到血清中小分子代謝物相比傳統(tǒng)腫瘤標志物更易受機體基礎(chǔ)疾病、營養(yǎng)狀況、應(yīng)激、腫瘤進展階段等因素影響而產(chǎn)生較大波動的問題，各代謝組學研究所得結(jié)論并不一致。聯(lián)合臨床應(yīng)用的腫瘤標志物與小分子代謝物可作為提升ICC早期診斷準確性的方式之一，期望未來能在ICC患者體液中發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定且有更高診斷靈敏度與特異度的腫瘤代謝標志物。

3.2 代謝物檢測在ICC治療中的作用 代謝重編程發(fā)生在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的各個階段，與抗腫瘤藥物的治療敏感性關(guān)系密切。近年來，不少研究發(fā)現(xiàn)腫瘤耐藥時代謝譜發(fā)生了明顯的改變，因此有望通過靶向特征性的代謝改變逆轉(zhuǎn)耐藥。Sounni等[25]通過轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學和代謝組學分析發(fā)現(xiàn)，在抗血管生成藥物舒尼替尼或索拉非尼治療停藥期間，血管再生恢復(fù)伴隨乳酸生成和脂質(zhì)合成增強，這種代謝變化與腫瘤轉(zhuǎn)移能力增強有關(guān)。脂質(zhì)合成抑制藥物奧司利他可以抑制舒尼替尼停藥后腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。腫瘤脂代謝環(huán)境對腫瘤的治療效果亦具有顯著影響；研究[26]發(fā)現(xiàn)，周圍脂肪組織豐富的腫瘤，如乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和肝癌，往往表現(xiàn)出對抗血管生成治療的耐藥性，而阻斷脂質(zhì)合成可以抑制腫瘤轉(zhuǎn)移及耐藥性的產(chǎn)生。作為維持細胞穩(wěn)態(tài)的重要氨基酸，谷氨酰胺的缺乏可減輕缺氧誘導(dǎo)的膽管癌對化療的耐藥[20]。胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)體抑制劑柳氮磺吡啶可通過改變細胞色氨酸降解通路增強順鉑對膽管癌的治療效果[27]。這些研究證據(jù)表明，膽管癌細胞內(nèi)外環(huán)境中氨基酸水平均能顯著影響其對化療藥物的敏感性。

與正常組織相比，ICC代謝表型有明顯改變。從癌前病變發(fā)展成局部浸潤至轉(zhuǎn)移的過程中，ICC代謝表型及代謝依賴性也發(fā)生改變。研究ICC生存環(huán)境及細胞自身代謝改變與治療敏感性的關(guān)系有助于從代謝角度發(fā)現(xiàn)有效的ICC治療方案。

3.3 代謝物檢測在ICC預(yù)后判斷中的作用 代謝物的變化往往由整體穩(wěn)態(tài)失調(diào)造成，在此情況下，機體對異常增殖的腫瘤細胞的監(jiān)督、殺傷能力減弱，導(dǎo)致患者腫瘤惡性進展及不良預(yù)后。通過無創(chuàng)手段檢測循環(huán)代謝物可知悉機體是否存在穩(wěn)態(tài)失調(diào)，從而判斷腫瘤是否具有惡性進展趨勢，預(yù)測患者生存情況。目前，ICC診斷常用的血清學標志物CA19-9、CEA等是預(yù)測患者預(yù)后的主要指標，CA19-9水平與ICC患者生存時間呈負相關(guān)。近期，Teeravirote等[28]利用植物凝集素檢測發(fā)現(xiàn)了一種新的多糖類生物標志物紫鉚凝集素(BMA)結(jié)合N-乙酰半乳糖胺/半乳糖相關(guān)聚糖(BMAG)，其僅能在膽管癌患者血清中被檢測發(fā)現(xiàn)，但診斷靈敏度(0.554)較低。當血清BMAG≥82.5 AU/mL時，患者腫瘤分期欠佳，生存時間顯著縮短。而關(guān)于ICC患者外周血膽汁酸、細胞因子和組胺的研究[24]發(fā)現(xiàn)，3類代謝物中，血漿TUDCA水平與ICC患者生存時間呈負相關(guān)。Uchida等[29]采用分光光度法檢測血清活性氧代謝物(reactive oxygen metabolite，ROM)水平，發(fā)現(xiàn)血清高水平ROM與膽管癌不良預(yù)后相關(guān)，這與患者機體氧化應(yīng)激平衡失調(diào)有關(guān)。除了以上循環(huán)代謝物被發(fā)現(xiàn)與ICC患者預(yù)后相關(guān)外，某些功能性蛋白質(zhì)也能夠被檢測到與ICC患者預(yù)后相關(guān)。血漿絲氨酸蛋白酶抑制劑A 5(serine protease inhibitor A 5，SERPINA5)主要在肝臟合成，是一種多功能的腫瘤抑制因子，具有通過破壞纖連蛋白整合素信號通路抑制肝癌細胞轉(zhuǎn)移的特性。高水平血漿SERPINA5與膽管癌患者5年生存率相關(guān)，且隨著膽管癌分期的進展，其水平逐漸降低[9]。體液功能性蛋白質(zhì)或代謝物水平或類型均能一定程度反映患者機體或局部器官狀況，以此推測ICC的發(fā)展趨勢、進展速度及患者預(yù)后。

4 ICC與機體代謝間的相互影響及動態(tài)變化

4.1 機體代謝紊亂導(dǎo)致ICC發(fā)生及不良預(yù)后 研究顯示，代謝性疾病與ICC發(fā)病風險升高顯著相關(guān)，同時代謝性疾病可能導(dǎo)致ICC患者不良預(yù)后。Ⅱ型糖尿病患者處于高胰島素狀態(tài)，ICC細胞胰島素樣生長因子-1和胰島素受體水平升高，持續(xù)的胰島素刺激能促進ICC細胞增殖。肥胖患者脂肪細胞分泌較多脂肪因子，包括瘦素、脂聯(lián)素(adiponectin，APN)和促炎分子。研究[30]證據(jù)表明，瘦素和IL-6、TNF-α能夠促進ICC發(fā)生，這說明機體代謝紊亂引起的體液代謝物變化可能是ICC的危險因素。組織中某些代謝物的積累同樣可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，已有研究[4]證實，延胡索酸、琥珀酸、2-HG等異常積累能夠?qū)е履I臟腫瘤發(fā)生，同時與患者不良預(yù)后相關(guān)。亦有研究[4]證實，在高血糖小鼠的脂肪組織中存在延胡索酸積累，急性缺血預(yù)處理可導(dǎo)致小鼠心肌2-HG積累，脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細胞激活會導(dǎo)致琥珀酸積累。因此，除基因突變外，肥胖、糖尿病、缺血缺氧、感染等可能是這些代謝物異常積累的誘因。

4.2 ICC對機體代謝的影響 研究[31]結(jié)果顯示，部分腫瘤患者可并發(fā)糖尿病，PDAC患者由于胰腺β細胞功能被破壞導(dǎo)致胰島素缺乏，胰腺切除術(shù)后的并發(fā)癥導(dǎo)致胰腺體積減小，或應(yīng)用皮質(zhì)類固醇、化療藥物等促進糖尿病的發(fā)生。除PDAC外，包括ICC在內(nèi)的多種惡性腫瘤也會增高糖尿病的發(fā)生風險[32]，但化療及糖皮質(zhì)激素使用等治療因素是誘發(fā)糖尿病的主要原因，鮮見腫瘤本身導(dǎo)致糖尿病的報道。目前尚無充足證據(jù)證明ICC可導(dǎo)致機體代謝紊亂，但如前所述，ICC腫瘤組織及患者體液中存在糖、脂、氨基酸、膽汁酸等代謝物含量或比例異常，這表明ICC代謝重編程會對機體及局部組織代謝產(chǎn)生一定影響。

4.3 ICC患者機體及腫瘤微環(huán)境代謝處于動態(tài)變化 ICC腫瘤微環(huán)境及患者體液中糖、脂、氨基酸等代謝物異常與其治療效果及預(yù)后相關(guān)，這些代謝物異常既是ICC本身代謝重編程及組織病理學改變的結(jié)果，又是ICC診斷及預(yù)后的標志物，并為影響ICC藥物敏感性的重要因素。因此，ICC在發(fā)生、發(fā)展過程中與機體及微環(huán)境相互影響，同時這也是一個動態(tài)變化的過程，ICC發(fā)展過程的不同階段其代謝表型均發(fā)生改變。腫瘤生長早期需要吸收營養(yǎng)物質(zhì)完成生物合成，局部浸潤期則出現(xiàn)選擇性代謝需求，進展后期尤其是轉(zhuǎn)移期因治療而出現(xiàn)新的代謝表型。因此，腫瘤代謝表型受機體、腫瘤微環(huán)境及腫瘤進展影響存在極大不穩(wěn)定性及動態(tài)變化性，是目前尚無新型代謝物用于ICC臨床診治及判斷預(yù)后的重要原因。

5 總 結(jié)

綜上所述，代謝物檢測可作為ICC診斷及判斷預(yù)后的新手段，靶向ICC代謝及微環(huán)境代謝物可作為提高ICC療效的輔助手段，在此過程中需注意ICC與微環(huán)境和機體整體代謝間的關(guān)系及ICC進展中代謝表型的變化，據(jù)此合理地從代謝物角度解決ICC的診治及預(yù)后判斷問題。