2 例腫瘤晚期癌性疼痛患者持續(xù)靜脈泵入超大劑量嗎啡案例分析及麻醉藥品管理經(jīng)驗(yàn)

趙鴻燕，胡馨月，任燕，詹遠(yuǎn)，呂鳳，杜倩

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院（捷爾醫(yī)院）藥劑科，重慶 401120

癌性疼痛是指由癌癥、癌癥相關(guān)性病變及抗腫瘤治療所致的疼痛，是晚期惡性腫瘤患者最常見的癥狀之一［1-2］。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的癌痛三階梯止痛治療原則，約70%～90%患者的癌性疼痛可得到有效控制，但仍有10%～20%無(wú)法有效鎮(zhèn)痛并進(jìn)一步發(fā)展為難治性癌性疼痛或頑固性癌性疼痛，患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知障礙、抑郁、疲乏等癥狀，極大影響其生活質(zhì)量［3］。頑固性癌性疼痛的治療大多屬于WHO 推薦的三階梯止痛治療中的第三階段，應(yīng)采用強(qiáng)阿片類藥物緩解疼痛。

鹽酸嗎啡注射液屬于強(qiáng)阿片受體激動(dòng)藥，在癌性疼痛治療中無(wú)“天花板”效應(yīng)，可通過(guò)增大藥物劑量更好地緩解癌癥疼痛，是癌性疼痛治療金標(biāo)準(zhǔn)藥物之一［4］。與其他阿片類藥物相比，鹽酸嗎啡注射液已被《國(guó)家基本藥物目錄》（2018 年版）收錄，具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。但目前關(guān)于使用超大劑量鹽酸嗎啡注射液治療腫瘤晚期頑固性癌性疼痛患者的臨床案例較為少見。其原因在于：首先，阿片類藥物屬于麻醉藥品，為防流弊，國(guó)家管理嚴(yán)格，大劑量嗎啡的使用使得管理難度增加；其次，阿片類藥物有可能引起多種不良反應(yīng)，醫(yī)師和患者均有一定的恐懼心理，對(duì)大劑量嗎啡的使用仍有心理效應(yīng)的“天花板”。然而，對(duì)于一些不耐受其他阿片類藥物或經(jīng)濟(jì)困難的腫瘤晚期頑固性癌性疼痛患者，使用大劑量鹽酸嗎啡注射液進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療可能是最適宜的選擇。本文報(bào)道了2 例腫瘤晚期頑固性癌性疼痛患者，由于應(yīng)用其他阿片類藥物療效不佳、患者不耐受、發(fā)生不良反應(yīng)或經(jīng)濟(jì)困難等因素，給予持續(xù)性靜脈泵入超大劑量鹽酸嗎啡注射液治療。2 例患者幾乎同時(shí)期用藥，鹽酸嗎啡注射液的超大量消耗為院內(nèi)麻醉藥品管理帶來(lái)挑戰(zhàn)，要求麻醉藥品管理細(xì)節(jié)需根據(jù)患者用藥情況進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，既要保障患者按需用藥，又要保證醫(yī)院麻醉藥品管理符合國(guó)家管理要求?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

病例1，男，54 歲，臨床診斷為“右肺腺癌術(shù)后化療后骨轉(zhuǎn)移ⅣB 期、頸7 椎體轉(zhuǎn)移瘤成形術(shù)后、胸5～9 椎體轉(zhuǎn)移瘤、肋骨多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤、右側(cè)髖骨轉(zhuǎn)移瘤、右側(cè)股骨轉(zhuǎn)移瘤、腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤放療后、腰椎繼發(fā)惡性腫瘤、癌性疼痛”?；颊呓?jīng)過(guò)多次免疫治療、放療、化療后已進(jìn)入姑息性治療階段，于2020 年12 月2 日～2021 年9 月7 日住院治療?；颊咦匀朐汉笾?021 年2 月23 日期間，持續(xù)口服鹽酸羥考酮緩釋片（Bard Pharmaceuticals Limited，注冊(cè)證號(hào)J20140125，規(guī)格10mg），給藥劑量從40mg，q12h 增加至140mg，q12h，仍感胸椎、腰椎及髖部疼痛，陣發(fā)性加重，疼痛數(shù)字評(píng)分（numeric rating scales，NRS）為5～6分，疼痛控制不佳且患者難以忍受惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，拒絕繼續(xù)用藥。2021 年2 月24 日起，給予靜脈泵入鹽酸嗎啡注射液（東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21022436，規(guī)格1ml∶10mg），期間根據(jù)患者疼痛表現(xiàn)、疼痛評(píng)分及爆發(fā)痛次數(shù)等指標(biāo)調(diào)整給藥劑量、泵入速度及處理爆發(fā)痛的單次劑量，鹽酸嗎啡注射液劑量從300mg/d 逐漸增至3000mg/d。2021 年9 月8 日，患者生命體征指標(biāo)水平進(jìn)一步下降，呈嘆息樣呼吸，病情危重，患者家屬拒絕進(jìn)一步治療，要求出院，共計(jì)用藥196 天。具體劑量調(diào)整過(guò)程見圖1。

圖1 病例1 使用鹽酸嗎啡注射液鎮(zhèn)痛治療過(guò)程

病例2，男，50 歲，診斷為“胰頭癌術(shù)后化療后肝、肝門、腹膜及腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Ⅳ期、肝部繼發(fā)性惡性腫瘤、肝門淋巴結(jié)繼發(fā)性惡性腫瘤、腹腔淋巴結(jié)繼發(fā)性惡性腫瘤、腹膜后淋巴結(jié)繼發(fā)性惡性腫瘤、腹腔積液、癌性疼痛”。在胰腺癌術(shù)后，患者經(jīng)注射用鹽酸吉西他濱［Vianex S.A.-Plant C，注冊(cè)證號(hào)H20160224，規(guī)格0.2g（按C9H11F2N3O4計(jì)）］、FOLFIRINOX 方案等手段化療后已進(jìn)入腫瘤終末期，于2020 年12 月14 日～2021 年2 月5 日住院治療，之后于門診靜脈泵入鹽酸嗎啡注射液至2021年5 月7 日。患者入院后直至2021 年1 月13 日期間，持續(xù)口服鹽酸羥考酮緩釋片鎮(zhèn)痛，給藥劑量從20mg，q12h 增加至80mg，q12h，患者仍感腹痛加重，NRS 評(píng)分為3～5 分，結(jié)合病史考慮與胰腺惡性腫瘤病灶壓迫局部血管、神經(jīng)血管相關(guān)。因鎮(zhèn)痛效果不佳，2021 年1 月14 日～2021 年1 月19日改用芬太尼透皮貼劑（Janssen Pharmaceutica Nv，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20150592，規(guī)格4.2mg/貼）鎮(zhèn)痛，劑量從12.6mg，q72h 增加至21mg，q72h，患者仍感上腹部疼痛，且多次出現(xiàn)爆發(fā)痛，NRS 評(píng)分為5～6 分。醫(yī)師綜合評(píng)估患者病情、經(jīng)濟(jì)條件等因素后，于2021 年1 月20 日起，靜脈泵入鹽酸嗎啡注射液鎮(zhèn)痛，期間根據(jù)疼痛癥狀表現(xiàn)、疼痛評(píng)分及爆發(fā)痛次數(shù)等調(diào)整嗎啡用量及泵入速度、處理爆發(fā)痛的單次劑量，共計(jì)用藥108 天，其中院外用藥91 天。嗎啡劑量從150mg/d 逐漸增至800mg/d。2021 年5 月7 日患者未到本院開具嗎啡，2021 年5 月8 日患者家屬將鎮(zhèn)痛泵和剩余藥液交回住院部病房，患者已故。具體劑量調(diào)整過(guò)程見圖2。

圖2 病例2 使用鹽酸嗎啡注射液鎮(zhèn)痛治療過(guò)程

2 療效評(píng)估

2.1 鎮(zhèn)痛有效性

通過(guò)評(píng)估患者病情進(jìn)展、疼痛表現(xiàn)，根據(jù)疼痛評(píng)分及爆發(fā)痛次數(shù)，醫(yī)師動(dòng)態(tài)調(diào)整鹽酸嗎啡注射液的基礎(chǔ)泵入速度與處理爆發(fā)痛的單次劑量。隨著腫瘤進(jìn)展，患者發(fā)生爆發(fā)痛次數(shù)增多，2 例患者分別經(jīng)6 次、4 次調(diào)整鹽酸嗎啡注射液泵入的單日基礎(chǔ)劑量，最終分別達(dá)到每日最大劑量3000mg 和800mg。大多數(shù)用藥時(shí)間內(nèi)，NRS 評(píng)分為2～3 分，疼痛控制較為滿意，最大程度地保證了患者飲食、睡眠等生活質(zhì)量。

2.2 鎮(zhèn)痛安全性

根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發(fā)布的成人癌痛臨床實(shí)踐指南［5］，阿片類藥物的不良反應(yīng)主要包括惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制、昏迷等。本文2 例患者應(yīng)用大劑量鹽酸嗎啡注射液期間的主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、便秘，給予鹽酸甲氧氯普胺注射液［上?，F(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20044996，規(guī)格1ml∶10mg］、乳果糖口服溶液（FreseniusKabi Austira GmbH，注冊(cè)證號(hào)H20170152，規(guī)格15ml∶10g）、甘油灌腸劑［福建延年藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H35021335，規(guī)格46.8%（g/ml）］等藥物對(duì)癥干預(yù)后，不良反應(yīng)減輕，患者可耐受，用藥全程均未出現(xiàn)嗜睡、呼吸抑制、針尖樣瞳孔等中毒反應(yīng)。

2.3 用藥經(jīng)濟(jì)性

2 例患者均經(jīng)過(guò)多次抗腫瘤治療，包括多線免疫抑制劑治療，腫瘤終末期時(shí)均表示存在一定程度的經(jīng)濟(jì)困難，希望用最少的花費(fèi)達(dá)到姑息止痛治療效果。鹽酸嗎啡注射液為國(guó)家基本藥物，單支售價(jià)僅3.72 元，加之每日需更換的一次性使用泵入注射器、其他用以治療不良反應(yīng)的國(guó)家基本藥物，該治療方案的日花費(fèi)遠(yuǎn)低于患者可選擇的其他強(qiáng)阿片類藥物花費(fèi)。

3 麻醉藥品的管理

麻醉藥品在臨床治療中具有重要作用，但基于其本身的藥理特性，使用不當(dāng)則為毒品，對(duì)使用人群的身體健康和社會(huì)穩(wěn)定造成巨大危害，因此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)于麻醉藥品的購(gòu)入、貯存、發(fā)放及臨床使用等各環(huán)節(jié)均需嚴(yán)格管理［6］。由于本院2 例患者使用超大劑量鹽酸嗎啡注射液鎮(zhèn)痛存在時(shí)間重合，且其中1 例患者在門診使用大劑量鹽酸嗎啡注射液長(zhǎng)達(dá)91 天，為保障麻醉藥品臨床應(yīng)用的安全性，本院藥學(xué)部門采取以下管理措施。

3.1 麻醉藥品的采購(gòu)

2 例患者每日消耗鹽酸嗎啡注射液總量已超出本院計(jì)劃采購(gòu)量警戒線，藥房藥師及時(shí)將該情況反映給麻醉藥品采購(gòu)負(fù)責(zé)人。經(jīng)研究后，本院將相關(guān)情況匯報(bào)給上級(jí)監(jiān)管部門并追加采購(gòu)計(jì)劃，保證藥品可及性。

3.2 麻醉藥品周轉(zhuǎn)庫(kù)基數(shù)管理

根據(jù)患者用藥消耗情況，適當(dāng)增加藥房麻醉藥品周轉(zhuǎn)庫(kù)基數(shù)，及時(shí)向藥品庫(kù)房申領(lǐng)藥品；一經(jīng)停用及時(shí)減少基數(shù)，在滿足正常醫(yī)療需求的基礎(chǔ)上降低管理風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 麻醉藥品的發(fā)放

涉及麻醉藥品的處方需由藥師雙人核對(duì)后再交給所在臨床科室護(hù)士進(jìn)行發(fā)放及使用。處方需注明泵入給藥速度，且確保當(dāng)次麻醉藥品發(fā)放用量不超過(guò)1 天。病例2 出院后，由門診藥房發(fā)放麻醉藥品。按照《醫(yī)療機(jī)構(gòu)麻醉藥品、第一類精神藥品管理規(guī)定》，為門（急）診癌癥疼痛患者開具麻醉藥品、第一類精神藥品注射劑，每張?zhí)幏讲坏贸^(guò)3 日常用量，但由于流弊風(fēng)險(xiǎn)及用藥便利性等原因，醫(yī)師極少為門診患者開具經(jīng)靜脈使用的較大劑量麻醉藥品處方。針對(duì)病例2 必須居家靜脈使用大劑量鹽酸嗎啡注射液的情況，醫(yī)院組織相關(guān)人員展開研討，確定該患者麻醉藥品開具、發(fā)放及使用的全程管理，醫(yī)師、護(hù)士、藥師等相關(guān)人員相對(duì)固定，且院外使用大劑量鹽酸嗎啡注射液時(shí)需每日取藥。由患者或其家屬按規(guī)定持“麻精專用病歷本”及其他證明文件到腫瘤科門診開具鹽酸嗎啡注射液處方，完善繳費(fèi)等流程后，由病房護(hù)士陪同家屬攜前1 日鹽酸嗎啡注射液空安瓿到藥房取藥，經(jīng)藥房雙人核對(duì)后發(fā)放不超過(guò)1 日用量，再交由腫瘤科住院部護(hù)士，雙人配制泵入藥液，保留好空安瓿，同時(shí)做好登記；藥房發(fā)放當(dāng)日藥品時(shí)，必須核對(duì)發(fā)放藥品的批號(hào)、回收前1 日的空安瓿，保證鹽酸嗎啡注射液空安瓿回收率為100%。

3.4 麻醉藥品的使用

住院期間靜脈泵入鹽酸嗎啡注射液鎮(zhèn)痛，各環(huán)節(jié)按本院相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。對(duì)于需門診每日取藥、居家用藥的病例2，經(jīng)討論，著重提出以下要求：①本院需確保鹽酸嗎啡注射液從開具、取藥到配制的過(guò)程中均由本院醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行，患者及其家屬在用藥前沒(méi)有接觸鹽酸嗎啡注射液的機(jī)會(huì)。②嚴(yán)格要求由雙人在監(jiān)控下操作、配制藥液，保證操作過(guò)程可控。③醫(yī)務(wù)人員與患者家屬充分溝通，告知居家用藥期間出現(xiàn)爆發(fā)痛后如何追加給藥劑量，且強(qiáng)調(diào)若居家用藥期間出現(xiàn)麻醉藥品剩余不再使用的情況，須及時(shí)交還醫(yī)院，由醫(yī)院處置剩余藥液。④該患者的固定主管醫(yī)生在每日開具醫(yī)囑時(shí)需通過(guò)視頻線上診視患者，必要時(shí)可到患者家中隨診，了解患者疼痛控制情況，確認(rèn)患者健康狀況。

3.5 患者用藥安全與管理規(guī)范教育

藥師需告知患者及家屬阿片類藥物相關(guān)不良反應(yīng)及預(yù)防和對(duì)癥處理措施等，加強(qiáng)對(duì)嗜睡、呼吸抑制、血壓降低、針尖樣瞳孔等嚴(yán)重不良反應(yīng)及中毒表現(xiàn)的觀察；護(hù)士需密切觀察患者用藥后各項(xiàng)生命體征指標(biāo)、血氧飽和度以及神志變化等，一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即告知主管醫(yī)師，及時(shí)采取相應(yīng)解救措施。同時(shí)，醫(yī)務(wù)人員還要向患者進(jìn)行麻醉藥品管理規(guī)范的宣教，包括嚴(yán)格管理的必要性、建立麻醉藥品專用病歷檔案、處方數(shù)量、鹽酸嗎啡注射液空安瓿回收、剩余藥液管理等內(nèi)容，加強(qiáng)患者及其家屬對(duì)管理政策的理解和配合，確保患者使用超大劑量鹽酸嗎啡注射液時(shí)的管理規(guī)范。

4 討論

頑固性癌性疼痛患者往往需長(zhǎng)期使用大劑量阿片類藥物進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療。臨床上常見存在吞咽困難或嚴(yán)重胃腸道癥狀的腫瘤終末期患者對(duì)口服阿片類藥物難以耐受；或疼痛程度波動(dòng)較大［7］，需頻繁口服或皮下注射短效鎮(zhèn)痛藥物，尤以骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期腫瘤為甚；或使用其他強(qiáng)阿片類藥物后仍疼痛難忍或不耐受、發(fā)生不良反應(yīng)者，均易造成患者情緒焦躁，縮短其生存期［8-10］。對(duì)于以上有大劑量阿片類藥物需求的患者，尤其是經(jīng)濟(jì)狀況不佳者，可供選擇的鎮(zhèn)痛藥物并不多。根據(jù)實(shí)際情況及時(shí)評(píng)估、調(diào)整劑量的持續(xù)性靜脈泵入鹽酸嗎啡注射液的治療方案能有效維持血藥濃度，避免給藥困難及藥效延遲，可及時(shí)緩解患者爆發(fā)痛［11］，且經(jīng)濟(jì)性佳，可能是最適宜的選擇之一。

根據(jù)Edmonton 系統(tǒng)分法換算［12］，鹽酸嗎啡注射液靜脈劑量分為一般劑量（＜100mg/d）、大劑量（100～200mg/d）及超大劑量（＞200mg/d）3 個(gè)等級(jí)，本文2 例患者采用靜脈泵入給藥方式，鹽酸嗎啡注射液最高劑量分別達(dá)3000mg/d與800mg/d，遠(yuǎn)超過(guò)超大劑量標(biāo)準(zhǔn)。從用藥效果看，2 例患者經(jīng)長(zhǎng)期靜脈持續(xù)泵入超大劑量鹽酸嗎啡注射液治療后，出現(xiàn)爆發(fā)痛次數(shù)減少，NRS 評(píng)分降低，均取得較滿意的鎮(zhèn)痛效果，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，可安穩(wěn)度過(guò)姑息治療期。朱亞寧［13］等發(fā)現(xiàn)持續(xù)靜脈泵入超大劑量鹽酸嗎啡注射液可降低2 例患者的NRS 評(píng)分，最大日劑量分別達(dá)1000mg 與4000mg，除便秘、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)外，未觀察到呼吸抑制等嗎啡中毒癥狀，表明按照患者個(gè)體化情況給予超大劑量鹽酸嗎啡注射液泵入鎮(zhèn)痛是安全、有效的。

超大劑量鹽酸嗎啡注射液的使用，也為醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理麻醉藥品帶來(lái)挑戰(zhàn)。目前尚未見到門診患者長(zhǎng)期居家使用超大劑量嗎啡持續(xù)性靜脈泵入鎮(zhèn)痛管理的報(bào)道。盡管按照國(guó)家有關(guān)規(guī)定，為門（急）診癌癥疼痛患者開具麻醉藥品、第一類精神藥品注射劑，每張?zhí)幏讲坏贸^(guò)3 日常用量，但對(duì)于此類需超大劑量麻醉藥品的患者來(lái)說(shuō)，存在極高的安全隱患，一旦出現(xiàn)麻醉藥品不良應(yīng)用和非法流失，將為社會(huì)帶來(lái)極大危害。本著“以患者為中心”的思想，以真正實(shí)現(xiàn)阿片類藥物“管得住、用得上”為目標(biāo)，本院針對(duì)特殊病例制訂了一系列措施，可為其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供借鑒。

然而，本院針對(duì)門診癌性疼痛患者大劑量注射劑型麻醉藥品的使用管理尚存在一定局限性，尤其是要求患者或其家屬每日到院取藥，給患方造成不便。在本研究中，我們與患方仔細(xì)溝通了大劑量麻醉藥品發(fā)生流弊的風(fēng)險(xiǎn)以及醫(yī)院的管理困境后，患方表示理解，且其住處離本院較近，同意每日取藥。并且，對(duì)于居家使用麻醉藥品注射劑的患者來(lái)說(shuō)，如為大劑量或超大劑量使用，除麻醉藥品管理難度升高外，還需考慮患者所使用鎮(zhèn)痛泵的容積大小、鎮(zhèn)痛泵加藥后的重量是否影響患者活動(dòng)以及藥品在泵內(nèi)存放的穩(wěn)定性等因素。因此，是否可為門診癌性疼痛患者帶足3 天大劑量注射劑型的麻醉藥品，需結(jié)合實(shí)際情況綜合考慮。

目前，針對(duì)癌性疼痛的微創(chuàng)介入治療已逐漸成為癌性疼痛治療“四階梯”的技術(shù)手段并應(yīng)用于臨床，包括周圍神經(jīng)阻滯毀損術(shù)、植入式脊髓給藥系統(tǒng)、椎體成型術(shù)、神經(jīng)調(diào)控技術(shù)等［14］。這可能是治療頑固性癌性疼痛患者的新手段，在有效鎮(zhèn)痛的同時(shí)，也可降低醫(yī)療機(jī)構(gòu)麻醉藥品管理難度和人力成本。企盼此類新技術(shù)可廣泛普及，充分納入國(guó)家醫(yī)療保障，開辟癌性疼痛治療新方向。