兒童侵襲性肺炎鏈球菌病的臨床特點與分離株耐藥性分析

李志，劉鋼，趙保玲，馮曉靖，朱亮，王芳*

1 鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染性疾病科，鄭州 450018；2 國家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院感染內(nèi)科，北京 100045

肺炎鏈球菌（streptococcus pneumonia，Spn）是引起兒童感染性疾病的主要病原菌。侵襲性肺炎鏈球菌?。╥nvasive pneumococcal disease，IPD）是指從正常無菌部位（如外周血、腦脊液、胸腔積液、腹腔積液、關(guān)節(jié)穿刺液、活檢組織、心包穿刺液等）標(biāo)本中分離培養(yǎng)Spn 的一組感染性疾病，主要包括腦膜炎、菌血癥性肺炎及無病灶血流感染等類型［1］。有相關(guān)文獻報道［2-3］，提示IPD 在5 歲以下兒童以及有基礎(chǔ)疾病的人群中常見，是嬰幼兒感染和死亡的重要病因，病死率在5.3%～27.5%。早期識別高危人群、預(yù)測重癥患兒及了解本地區(qū)Spn 分離株耐藥情況，可以有效降低IPD 并發(fā)癥發(fā)生率及病死率。本研究回顧性分析了本院2014 年12 月～2017 年12 月收治的117 例IPD 患兒的臨床特點、實驗室感染相關(guān)生物標(biāo)志物、Spn 分離株藥物敏感性及臨床預(yù)后相關(guān)危險因素，以期為臨床醫(yī)生早期識別高危人群、降低危重癥患兒病死率及本區(qū)域IPD 治療的抗菌藥物合理選擇提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2014 年12 月～2017 年12 月在本院住院治療的IPD 患兒臨床資料，共納入患兒117例。其中，男性患兒68 例（58.1%），女性患兒49例（41.9%）；平均年齡（5.32±3.71）歲，2 歲以下患兒87 例（74.4%），2～5 歲患兒20 例（17.1%），5 歲以上患兒10 例（8.5%）。

納入標(biāo)準：①符合侵襲性感染的診斷標(biāo)準者［1］。②符合細菌性腦膜炎、菌血癥性肺炎和無病灶血流感染等疾病診斷［1］，即從患兒無菌部位分離出Spn，且明確診斷為IPD 者。③患兒病例資料完善。

排除標(biāo)準：①非無菌部位（如痰或呼吸道分泌物）培養(yǎng)Spn 陽性者。②排除同一患兒多次入院的情況。

1.2 研究方法

統(tǒng)計分析117 例患兒的臨床資料、疾病臨床特點、Spn 分離菌株的抗生素敏感性及臨床預(yù)后結(jié)局。臨床資料包括患兒的年齡分布、性別、發(fā)病時間、感染類型、感染來源、基礎(chǔ)疾病、有無并發(fā)癥、臨床表現(xiàn)、血常規(guī)及感染標(biāo)志物檢測結(jié)果。采用VITEK2 全自動微生物分析儀進行菌種鑒定［梅里埃（蘇州）生物制品有限公司］；藥物敏感性試驗采用KB 紙片擴散法（E-Test）進行測定并統(tǒng)計患兒預(yù)后情況。

1.3 評價標(biāo)準

根據(jù)臨床實驗室標(biāo)準化委員會（CLSI）推薦藥物敏感性折點進行敏感性判斷［4］：①Spn 的青霉素敏感性最低抑菌濃度（MIC）折點：非腦膜炎分離菌株（胃腸外）敏感≤2.00mg/L，中介4.00mg/L，耐藥≥8.00mg/L；腦膜炎分離菌株敏感≤0.06mg/L，耐藥≥0.12mg/L。②頭孢噻肟和頭孢吡肟MIC 折點：非腦膜炎分離菌株敏感≤1.00mg/L，耐藥≥4.00mg/L；腦膜炎分離菌株敏感≤0.50mg/L，耐藥≥2.00mg/L。③患兒感染類型：細菌性腦膜炎、菌血癥性肺炎、無病灶血流感染。④感染來源：社區(qū)獲得性感染、院內(nèi)感染、醫(yī)療相關(guān)性感染。⑤基礎(chǔ)疾病分布：急性淋巴細胞白血病、先天性心臟病、發(fā)育遲緩、免疫缺陷、近1個月內(nèi)有手術(shù)或外傷、腦脊液鼻漏。⑥嚴重并發(fā)癥：膿毒性休克、多器官功能衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血。⑦ 臨床癥狀：發(fā)熱、精神差等。⑧預(yù)后情況：干預(yù)后死亡和好轉(zhuǎn)的比例。根據(jù)患兒30 天內(nèi)生存狀況將患兒分為死亡組和生存組，通過單因素分析確定導(dǎo)致患兒死亡的危險因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計處理。計量資料以表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 IPD 患兒預(yù)后危險因素

社區(qū)感染占98.3%，院內(nèi)感染占1.7%?；加谢A(chǔ)疾病14 例（12.1%），主要為腦脊液鼻漏、先天性心臟病、發(fā)育遲緩、近1 個月內(nèi)有手術(shù)或外傷。細菌性腦膜炎48 例（41.0%）、菌血癥性肺炎42 例（35.9%）、無病灶血流感染27 例（23.1%）。見表1。

根據(jù)治療30 天內(nèi)的生存狀況將患兒分為生存組（治療有效）110 例和死亡組7 例。通過單因素分析結(jié)果顯示，≤2 歲、男孩、居住農(nóng)村、細菌性腦膜炎、基礎(chǔ)疾病及膿毒性休克、多器官功能衰竭等嚴重并發(fā)癥是死亡的獨立危險因素。死亡7例（5.9%），其中3 例為腦膜炎。嚴重并發(fā)癥以膿毒性休克、多臟器衰竭為主。WBC＜4×109/L 26例（22.2%），WBC≥12×109/L 74 例（63.2%），CRP≥8mg/L 89 例（76.1%），PCT≥0.5mg/L 82例（75.2%）。37 例（33.9%）患兒4 項有異常，死亡組PCT≥2mg/L 有6 例。見表1。

表1 患兒病例資料比較

續(xù)表

2.2 Spn 分離株藥敏試驗結(jié)果

血液是最常見的標(biāo)本來源，本研究血液培養(yǎng)陽性共69 株（59.0%）。所有IPD 分離株對萬古霉素、利奈唑胺和左氧氟沙星均100%敏感；對所有年齡組的紅霉素、克林霉素和四環(huán)素均表現(xiàn)出高度耐藥性，分別為98.3%、95.6%和92.0%，各年齡組之間無統(tǒng)計學(xué)差異；對阿莫西林、頭孢噻肟和美羅培南保持著一定的敏感性，分別為87.3%、88.6%和63.6%；對青霉素和頭孢吡肟部分敏感，分別為69.6%和57.7%。細菌性腦膜炎患者對青霉素、頭孢噻肟的藥物敏感性較非細菌性腦膜炎患者低，分別為64.6%和80.9%。見表2。

3 討論

3.1 IPD 與發(fā)病年齡

據(jù)相關(guān)文獻報道［5-7］，提示IPD 好發(fā)于5 歲以下兒童。本研究結(jié)果顯示5 歲以下兒童IPD 發(fā)病率高達91.5%，這與國內(nèi)外文獻報道一致。單因素分析顯示，患兒年齡、性別、居住地比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），提示可能與患兒年齡偏小、天性好動及與其接觸外界環(huán)境（城市、農(nóng)村）相關(guān)。進一步分析發(fā)現(xiàn)，2 歲以下嬰幼兒的IPD 發(fā)病率達74.4%，這可能與患兒免疫功能尚未完全發(fā)育成熟、皮膚黏膜的屏障功能尚未建立有關(guān)。同時，有研究還發(fā)現(xiàn)IPD 發(fā)病率呈季節(jié)相關(guān)性［8］，推測可能與不同季節(jié)的環(huán)境溫度、濕度差異及呼吸道病原體季節(jié)性活動等導(dǎo)致的呼吸道黏膜損傷有關(guān)。

3.2 IPD 與合并基礎(chǔ)疾病

國內(nèi)外研究顯示［9-10］，伴有基礎(chǔ)疾病的IPD 患兒病死率偏高，此類患兒多存在解剖結(jié)構(gòu)異常、免疫功能低下等。本研究發(fā)現(xiàn)，納入的病例患兒基礎(chǔ)疾病，其中近1 個月內(nèi)有手術(shù)及外傷史的患兒較多，主要以頭面部外傷為主。這提示應(yīng)注意外傷后顱骨骨折、黏膜損傷以及手術(shù)應(yīng)激等情況在Spn 感染性疾病中的價值。

3.3 Spn 細菌性腦膜炎

本研究發(fā)現(xiàn)，Spn 感染相關(guān)細菌性腦膜炎患兒的發(fā)病率較高［48 例（41.0%）］。通常情況下，由于細菌性腦膜炎臨床癥狀不典型，腦脊液培養(yǎng)陽性率低，顱內(nèi)感染數(shù)量往往被低估，恰當(dāng)?shù)难号囵B(yǎng)補充檢查對早期診斷非常必要［11］。本研究細菌性腦膜炎患者血液培養(yǎng)和腦脊液培養(yǎng)陽性率比例為3∶1。因此，臨床應(yīng)重視腦膜炎患兒的血液、腦脊液培養(yǎng)結(jié)果，在培養(yǎng)結(jié)果報告前應(yīng)盡早啟動經(jīng)驗性抗菌藥物治療，有11 例患兒根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整治療用藥方案（1 例死亡），對降低Spn 感染相關(guān)細菌性腦膜炎患兒的病死率非常關(guān)鍵。

3.4 IPD 與并發(fā)癥

IPD 患兒合并嚴重并發(fā)癥與預(yù)后密切相關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)IPD 患兒合并的嚴重并發(fā)癥主要以膿毒癥休克和多器官功能衰竭為主，且該類患兒病死率增高。有研究顯示［12］，發(fā)生侵襲性細菌感染后，患兒體內(nèi)的免疫因子（免疫球蛋白IgG 抗體等）水平降低，抑制蛋白質(zhì)合成，從而導(dǎo)致患兒的免疫功能低下，無法抵抗外界病菌侵襲，更易造成多器官衰竭。

3.5 其他危險因素

相關(guān)研究報道［13-14］，與IPD 相關(guān)的其他死亡危險因素包括Spn 疫苗接種史、營養(yǎng)、衛(wèi)生、環(huán)境以及宿主因素（如人類免疫缺陷病毒感染、免疫抑制以及解剖結(jié)構(gòu)異常）等。本研究結(jié)果顯示男性患兒IPD 的發(fā)病率是女性患兒的1.4 倍，病死率是女性患兒的2.5 倍，這提示在臨床實踐中應(yīng)特別關(guān)注患兒的性別因素。

由于抗菌藥物易在患兒中濫用，兒童耐藥性IPD 已逐漸成為兒科臨床最為棘手的感染性疾病之一。眾所周知，細菌培養(yǎng)是診斷細菌感染性疾病的金標(biāo)準之一，但遺憾的是Spn 感染的血培養(yǎng)陽性率低于20%［15］，這就給臨床準確診斷IPD 帶來巨大挑戰(zhàn)。尤其在基層醫(yī)院，不合理的經(jīng)驗性抗感染治療，不僅會導(dǎo)致細菌培養(yǎng)陽性率低，造成誤診，還極易誘導(dǎo)細菌產(chǎn)生耐藥性，影響抗菌藥物的療效。如《兒童肺炎鏈球菌性疾病防治技術(shù)指南》［16］推薦對于Spn 引起IPD 的患兒，疑似Spn 腦膜炎的所有兒童，初始經(jīng)驗治療應(yīng)使用萬古霉素聯(lián)合頭孢噻肟或頭孢曲松，一旦獲取腦脊液培養(yǎng)和藥敏結(jié)果，應(yīng)據(jù)此調(diào)整抗菌藥物。本研究顯示，Spn 分離株對紅霉素、克林霉素、四環(huán)素高度耐藥，對萬古霉素、左氧氟沙星、利奈唑胺100%敏感，這與其他研究結(jié)果基本一致［17-18］。

綜上所述，IPD 作為兒童最常見的感染性疾病之一，嚴重威脅5 歲以下兒童的生命健康。本研究發(fā)現(xiàn)的≤2 歲、男孩、居住農(nóng)村、合并基礎(chǔ)疾病、PCT≥2mg/L、細菌性腦膜炎、并發(fā)膿毒性休克和多器官功能衰竭等獨立危險因素與患兒不良預(yù)后結(jié)局或高死亡風(fēng)險密切相關(guān)。臨床上可根據(jù)這些危險因素，對患兒進行個體化評估。為早期識別高?；純?、制訂個體化的治療方案、改善患兒預(yù)后結(jié)局提供參考依據(jù)。本研究為2014～2017 年相關(guān)病例的回顧性研究，由于單個醫(yī)院短期收集的樣本量小，相關(guān)結(jié)論可能會存在某些偏倚。為擴大樣本量，本院從2019 年開始“建立我國兒童IPD 登記平臺”研究，此項目正在進行中。未來將會對更多、更科學(xué)詳盡的病例資料進行統(tǒng)計分析，以期為規(guī)范本病診治、加強防治和管理提供參考依據(jù)。