1 例腎病綜合征合并結(jié)核感染患兒的藥物相互作用分析

段彥彥，陶興茹，王菊平

鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，河南省兒童醫(yī)院，鄭州兒童醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450000

腎病綜合征是兒童常見(jiàn)的腎小球疾病，其中原發(fā)性腎病綜合征約占小兒腎病綜合征的90%。我國(guó)數(shù)據(jù)顯示，原發(fā)性腎病綜合征患兒數(shù)約占同期泌尿系統(tǒng)疾病住院患兒總數(shù)的20%［1］。糖皮質(zhì)激素是公認(rèn)的腎病綜合征一線治療藥物，但患兒長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素類免疫抑制劑可因免疫力降低而易發(fā)生感染。其中腎病綜合征合并結(jié)核感染治療一直是臨床治療的一大挑戰(zhàn)［2］。結(jié)核感染治療常用藥物（如利福平）與糖皮質(zhì)激素存在藥物相互作用，可影響腎病綜合征的臨床療效。

本院治療原發(fā)性腎病綜合征患兒1 例，臨床藥師在藥學(xué)查房中發(fā)現(xiàn)該患兒使用糖皮質(zhì)激素2 周后，尿常規(guī)檢查仍存在大量尿蛋白。糖皮質(zhì)激素是腎病綜合征的一線用藥，但該患兒使用糖皮質(zhì)激素后尿蛋白未見(jiàn)明顯改善。對(duì)于多數(shù)初發(fā)腎病綜合征患者，一般單用糖皮質(zhì)激素治療，但臨床藥師發(fā)現(xiàn)本例患兒同時(shí)服用抗結(jié)核藥利福平，考慮藥物相互作用引起療效降低的可能性較大，故密切關(guān)注該患兒的治療過(guò)程。本研究中，臨床藥師對(duì)該例患兒進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以期提高用藥的安全性和有效性。報(bào)道如下。

1 病史摘要

男性患兒1 例，年齡4 歲11 個(gè)月，身高112cm，體重18kg，因“間斷水腫、尿蛋白1 個(gè)月”入院。既往史：患兒2021 年1 月2 日于本院確診腎病綜合征，結(jié)核感染T 細(xì)胞檢測(cè)陰性，結(jié)核菌素試驗(yàn)2.5cm×3.0cm 陽(yáng)性，無(wú)硬結(jié)、水泡。遂至河南省胸科醫(yī)院三級(jí)甲等?？漆t(yī)院就診，?？漆t(yī)生建議口服抗結(jié)核藥物治療，確定治療方案后，于2021 年1 月10 日開(kāi)始口服利福平片（北京曙光藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11021062，規(guī)格0.15g）0.15g，qd，療程3 個(gè)月。2021 年1 月11 日返回本院繼續(xù)治療腎病綜合征，入院后查血常規(guī)及C 反應(yīng)蛋白提示存在細(xì)菌感染，予以注射用頭孢他啶［海南海靈化學(xué)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023524，規(guī)格1.0g（按C22H22N6O1S2計(jì)）］0.9g，q12h，靜脈給藥，抗感染治療5 天，1 月15 日復(fù)查感染指標(biāo)正常。1 月16 日開(kāi)始口服足量醋酸潑尼松片（華中藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42021526，規(guī)格5mg）早15mg、中15mg、晚10mg 誘導(dǎo)治療。尿常規(guī)檢查結(jié)果顯示尿蛋白未轉(zhuǎn)陰，于2021 年2月3 日因腎病綜合征再次于本院住院治療。

患兒入院后體格檢查示神志清，精神反應(yīng)一般，呼吸平穩(wěn)，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙眼瞼水腫、雙下肢水腫，余無(wú)異常。入院當(dāng)日實(shí)驗(yàn)室檢查，尿常規(guī)示：紅細(xì)胞18/HPF，尿蛋白（+++）；生化全套檢查示：總蛋白 46.2g/L，白蛋白 24.6g/L，尿素 3.9mmol/L，肌酐 37.2μmol/L；24h 尿蛋白定量1.94g/24h。

2 治療方案及經(jīng)過(guò)

2021 年2 月3 日，將醋酸潑尼松片更換為甲潑尼龍片（Pfizer Italia S.r.l.，注冊(cè)證號(hào)H20150245，規(guī)格4mg）32mg，qd治療。尿常規(guī)檢查，患兒仍存在大量尿蛋白。提示可能與糖皮質(zhì)激素藥物耐藥或與利福平聯(lián)合用藥發(fā)生相互作用有關(guān)。2021 年2月10 日增加口服甲潑尼龍片劑量，為36mg，qd治療。尿常規(guī)示：尿蛋白（+++），仍有大量尿蛋白。

臨床藥師在藥學(xué)查房時(shí)關(guān)注到患兒臨床療效不佳，通過(guò)查閱《藥品說(shuō)明書(shū)》《新編藥物學(xué)》《馬丁代爾藥物大典》等關(guān)于利福平與糖皮質(zhì)激素類藥物的藥學(xué)資料；檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、PubMed 等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)病例報(bào)道，英文檢索以“rifampicin”“glucocorticoid”“methyl prednisolone”等作為關(guān)鍵詞組合；中文檢索以“利福平”“糖皮質(zhì)激素”“甲潑尼龍”等作為關(guān)鍵詞組合。由此獲取相關(guān)信息，為調(diào)整治療方案提供依據(jù)。提示利福平與糖皮質(zhì)激素存在藥物相互作用，兩藥聯(lián)用會(huì)降低甲潑尼龍的療效。臨床藥師考慮到利福平用藥療程不足，尚不能停藥，建議將甲潑尼龍給藥劑量增至1.5 倍。醫(yī)師根據(jù)臨床藥師意見(jiàn)，調(diào)整甲潑尼龍給藥劑量，增加至48mg，qd。服藥1 周后患兒24h 尿蛋白定量0.115g，較前明顯降低，繼續(xù)治療1 周后，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，于2021 年3 月2 日出院，維持口服給藥方案治療。甲潑尼龍片劑量調(diào)整前后檢查結(jié)果對(duì)比見(jiàn)表1。

表1 甲潑尼龍片劑量調(diào)整前后檢查結(jié)果對(duì)比

3 藥物分析

3.1 利福平對(duì)糖皮質(zhì)激素體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響

糖皮質(zhì)激素與CYP3A4 誘導(dǎo)劑存在藥物相互作用，會(huì)影響藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)。有研究提示［3］，苯妥英鈉聯(lián)用甲潑尼龍、地塞米松、潑尼松龍和氫化可的松后，清除率分別提高130%、140%、77%和25%。有病例報(bào)告表明［4］，利福平也可能對(duì)糖皮質(zhì)激素的藥動(dòng)學(xué)有類似的影響。

Mcallister 等［4］的研究提示，利福平可使?jié)娔崴升堁獫{清除率提高45%，使血漿濃度時(shí)間曲線下面積減少66%；且當(dāng)利福平和潑尼松龍聯(lián)用時(shí)，潑尼松龍的療效可能會(huì)大大降低，無(wú)論在抗結(jié)核治療之前還是之后使用潑尼松龍，其療效均可能會(huì)大大降低。

Bergrem 等［5］研究顯示利福平與潑尼松龍聯(lián)合用藥3 周后，潑尼松龍的藥動(dòng)學(xué)及蛋白結(jié)合率均發(fā)生變化。潑尼松龍的半衰期減少（45±8.1）%，全身清除率增加（91±26）%（P<0.01）；總潑尼松龍（游離+蛋白結(jié)合）的AUC 減少了（48±7.3）%，游離潑尼松龍AUC 減少了（57±9.8）%，游離潑尼松龍的AUC 降低幅度更大。潑尼松龍的總量，特別是游離潑尼松龍明顯減少，提示兩藥聯(lián)用時(shí)應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。

3.2 利福平影響糖皮質(zhì)激素代謝的機(jī)制

糖皮質(zhì)激素主要經(jīng)細(xì)胞色素P450 3A4 酶和其他轉(zhuǎn)化過(guò)程而代謝。體外研究數(shù)據(jù)表明［6］，地塞米松、甲潑尼龍和潑尼松龍是P 糖蛋白細(xì)胞膜外排轉(zhuǎn)運(yùn)的底物。這些藥物能夠明顯抑制或誘導(dǎo)CYP3A4或P 糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，可能會(huì)顯著改變糖皮質(zhì)激素的血藥濃度。

利福平可誘導(dǎo)多種藥物代謝酶，對(duì)CYP3A4 在肝臟和小腸的表達(dá)影響最大。利福平誘導(dǎo)CYP3A4表達(dá)是通過(guò)孕烷X 受體（pregnane X receptor，PXR）介導(dǎo)。利福平結(jié)合并激活PXR 后，利福平-PXR 復(fù)合物與類視黃醇X 受體（retinoid X receptor，RXR）形成異源二聚體。該異源二聚體與DNA 應(yīng)答元件結(jié)合，可增強(qiáng)CYP3A4 的DNA 轉(zhuǎn)錄，從而增加CYP3A4 蛋白的合成。在細(xì)胞培養(yǎng)中，利福平對(duì)CYP3A4 的表達(dá)影響最大。Niemi 等［7］的研究中，利福平在mRNA 水平誘導(dǎo)CYP3A4 的表達(dá)，其程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于CYP1 或CYP2家族的任何一種酶。

此外，利福平還可誘導(dǎo)一些藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如腸和肝P 糖蛋白［8］。利福平誘導(dǎo)P 糖蛋白表達(dá)也是由PXR 的激活引起的，PXR mRNA 大量存在于肝臟和小腸，在腎臟中含量較少，這就解釋了利福平不影響P 糖蛋白底物的腎清除，卻增加了其在小腸中的排泄或降低了其口服生物利用度。

4 討論

4.1 腎病綜合征可繼發(fā)結(jié)核感染

糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑是腎病綜合征治療的主要藥物，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)抑制單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的功能，加重細(xì)胞免疫缺陷，使機(jī)體對(duì)感染的易感性增加。結(jié)核分枝桿菌感染為其中重要感染類型之一。據(jù)研究［9］，糖皮質(zhì)激素還會(huì)抑制成維細(xì)胞的增生以及膠原纖維的合成，使得機(jī)體內(nèi)本來(lái)處于休眠狀態(tài)的結(jié)核分枝桿菌開(kāi)始繁殖，致使陳舊性結(jié)核灶復(fù)燃和擴(kuò)散。因此，對(duì)于將要接受免疫抑制治療的腎病綜合征患兒，應(yīng)在開(kāi)始治療前進(jìn)行結(jié)核感染的評(píng)估。腎病綜合征患者免疫功能低下，長(zhǎng)期應(yīng)用激素和免疫抑制劑使得患者免疫功能進(jìn)一步下降，可繼發(fā)結(jié)核分枝桿菌感染；結(jié)核感染可以誘發(fā)腎病綜合征的發(fā)生，影響其發(fā)展及預(yù)后［10-12］。

綜上，腎病綜合征本身及其治療方案均可使結(jié)核分枝桿菌易感性增強(qiáng)，處于潛伏性結(jié)核感染狀態(tài)的患者更易發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核感染。腎病綜合征的治療和結(jié)核分枝桿菌感染相互影響。因此，對(duì)腎病綜合征患者進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌篩查十分必要。

4.2 腎病綜合征合并結(jié)核感染患兒治療方案

腎病綜合征的免疫抑制治療首選足量糖皮質(zhì)激素。誘導(dǎo)治療時(shí)，本例患兒在使用抗結(jié)核藥物利福平的同時(shí)服用潑尼松，尿蛋白一直未轉(zhuǎn)陰，調(diào)整為甲潑尼龍后仍無(wú)明顯改善。結(jié)合臨床藥師的建議，將甲潑尼龍劑量調(diào)至1.5 倍（48mg）；1 周后，尿蛋白較前明顯降低；繼續(xù)治療1 周后，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，出院維持口服給藥方案。說(shuō)明該患兒前期臨床療效不佳，可能是利福平通過(guò)誘導(dǎo)肝酶活性加速糖皮質(zhì)激素的代謝，未達(dá)到用藥療效。在治療腎病綜合征患兒過(guò)程中，這種情況較少見(jiàn)到報(bào)道，究其原因主要是同時(shí)合并使用利福平和糖皮質(zhì)激素治療的個(gè)案較少，且報(bào)道的治療方案均有所差別。

Barman 等［9］報(bào)道1 例腎病綜合征伴有播散性肺結(jié)核的6 歲患兒，同時(shí)接受糖皮質(zhì)激素以及抗結(jié)核治療，糖皮質(zhì)激素治療4 周后并未緩解，患兒臨床特征不提示耐藥，懷疑藥物相互作用導(dǎo)致治療無(wú)反應(yīng)。增加其潑尼松龍的治療劑量至1.5 倍［3mg/（kg·d）］，10 天后患者病情緩解。陳芳等［13］報(bào)道1 例成年男性腎病綜合征合并肺結(jié)核，臨床藥師建議臨床醫(yī)師停用利福平或?qū)娔崴傻膭┝考又? 倍（120mg/d），考慮患者結(jié)核病尚未痊愈，因此將潑尼松的劑量更改為120mg/d，服用9 天后水腫明顯減退。Buffington 等［14］在腎移植患者中也采用了類似的方法，建議增加2～3 倍的劑量，以補(bǔ)償使用利福平對(duì)潑尼松的代謝增加。

潑尼松與利福平相互作用的影響并不局限于腎病綜合征。在使用利福平治療期間，再使用糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致其降解增加，不利于疾病的治療。對(duì)此，常用的解決辦法主要有3 種：①停用利福平。Edwards 等［15］采用了類似的方法，但這可能并不適用于所有病例，因?yàn)樾枰獙?duì)同時(shí)存在的結(jié)核病進(jìn)行治療。②甲潑尼龍沖擊治療。沖擊療法是在一些危重情況下必要時(shí)使用的糖皮質(zhì)激素給藥方法，但是若沒(méi)有足夠的糖皮質(zhì)激素劑量來(lái)維持，存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。③增加糖皮質(zhì)激素劑量，以補(bǔ)償代謝的增加。文獻(xiàn)報(bào)道糖皮質(zhì)激素增加劑量并不一致。

4.3 小結(jié)

接受免疫抑制類藥物治療的患者是結(jié)核感染的高風(fēng)險(xiǎn)人群，在藥物治療前需要進(jìn)行結(jié)核篩查，必要時(shí)進(jìn)行預(yù)防性治療。本研究中，患兒結(jié)核菌素試驗(yàn)陽(yáng)性，口服利福平抗結(jié)核治療，同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素治療腎病綜合征。利福平與糖皮質(zhì)激素有藥物相互作用，兩藥聯(lián)用會(huì)降低甲潑尼龍的療效。結(jié)合本例患兒前期療效不佳，利福平用藥療程不足，臨床藥師向醫(yī)生提出增加甲潑尼龍給藥劑量的建議，給予1.5 倍的劑量（48mg）后尿蛋白情況緩解。然而，調(diào)整為最佳劑量需要經(jīng)過(guò)大量臨床療效對(duì)比才能實(shí)現(xiàn)。本案例也提示臨床藥師能夠在個(gè)體化治療中發(fā)揮積極作用。作為臨床藥師，未來(lái)應(yīng)注意患兒在用藥過(guò)程中可能存在的藥物相互作用，做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)，充分發(fā)揮臨床藥師的作用，為臨床制定給藥方案提供參考依據(jù)，保障患兒臨床療效及用藥安全。