注射用比阿培南致白細(xì)胞減少1 例的病例分析

顧曉玲，游琴

上海市浦東新區(qū)光明中醫(yī)醫(yī)院 1 臨床藥學(xué)部，2 重癥監(jiān)護(hù)室，上海 201399

碳青霉烯類藥物是抗菌譜較廣、抗菌活性較強(qiáng)的非典型β內(nèi)酰胺類抗菌藥物，是一種快速殺菌劑。注射用比阿培南于2008 年在中國上市，是目前國內(nèi)上市較晚的碳青霉烯類抗菌藥物，其特點(diǎn)與美羅培南相仿、半衰期更長，且與其他碳青霉烯類相比，其腎毒性及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性更低、安全性較高。國內(nèi)外藥品說明書中注射用比阿培南的主要適應(yīng)癥為敏感細(xì)菌引起的敗血癥、肺炎、肺膿腫、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、難治性膀胱炎、腎盂腎炎、腹膜炎、婦科附件炎癥等［1］，治療呼吸系統(tǒng)感染的有效率為91%［2］。比阿培南具有良好的組織和器官滲透性，主要以原型藥的形式經(jīng)尿液排出，給藥后12h 尿液累計(jì)排泄率在60%左右［3］。

根據(jù)藥品說明書，注射用比阿培南最常見的不良反應(yīng)為皮疹、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐以及腹瀉等，嚴(yán)重不良反應(yīng)包括：休克（<0.1%）、過敏、間質(zhì)性肺炎（0.1%～5%）、肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤癥（pulmonary idiopathic eosinophilia，PIE）、抗菌藥物相關(guān)性腸炎等嚴(yán)重腸炎、肌肉痙攣、意識(shí)障礙、肝功能障礙、黃疸、急性腎功能衰竭等。說明書未提及注射用比阿培南會(huì)引起白細(xì)胞減少的情況。本例患者因吸入性肺炎使用注射用比阿培南后出現(xiàn)白細(xì)胞減少，停用抗菌藥物后，癥狀緩解，提示白細(xì)胞減少與使用注射用比阿培南存在明顯的時(shí)間相關(guān)性。

1 病例資料

女性患者1 例，89 歲，因“氣促伴喉中痰鳴2h”于2021 年8 月9 日轉(zhuǎn)入本院重癥監(jiān)護(hù)室。家屬代訴，醫(yī)生詢問病史后得知：本日上午10∶00，患者無明顯誘因下出現(xiàn)氣促，可聞及喉中痰鳴聲，呼之無應(yīng)答，可自行睜眼，肢體活動(dòng)不利，時(shí)有頭痛、納差，時(shí)有嗆咳，小便少，大便未解；4 年前因腦梗死住院治療，遺留意識(shí)障礙、肢體活動(dòng)不利、肌張力亢進(jìn)；無高血壓、糖尿病病史；2 年前上消化道出血（具體不詳）。當(dāng)天于本院急診科就診，為進(jìn)一步治療，急診科擬“肺部感染、重度貧血”收入重癥監(jiān)護(hù)室治療。

入院查體：體溫 36.4℃，脈搏 77 次/min，呼吸 18 次/min，血壓153/66mmHg，神志模糊，精神安靜，呼吸規(guī)律平整，貧血貌，被動(dòng)體位側(cè)臥位，查體不合作。頸部柔軟，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及濕性啰音。心率77 次/min，心律不齊。四肢肌力檢查不配合，肌張力增高，雙下肢無水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞4.31×109/L，中性粒細(xì)胞百分比56.10%，紅細(xì)胞1.57×1012/L，血紅蛋白51.00g/L（↓），血小板 106.00×109/L，C 反應(yīng)蛋白 50.29mg/L（↑）。頭顱CT：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及側(cè)腦室旁腔隙性腦梗死、腦萎縮、腦白質(zhì)變性。胸部CT：左肺上葉占位伴空洞、雙肺慢性炎癥、雙肺間質(zhì)性炎癥、慢性支氣管炎、肺氣腫。雙側(cè)胸膜肥厚，左側(cè)胸腔少量積液，冠狀動(dòng)脈鈣化。初步診斷為吸入性肺炎、間質(zhì)性肺炎、慢性支氣管炎伴肺氣腫、腔隙性腦梗死、腦梗死后遺癥、重度貧血、神經(jīng)性頭痛。

患者入院后完善相關(guān)檢查，考慮吸入性肺炎，于2021 年8 月9 日予以注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉［瑞陽制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073602，規(guī)格2.25g（C23H27N5O7S 2.0g 與C10H12N4O5S 0.25g）］4.5g+氯化鈉注射液100ml，q8h，靜脈滴注，聯(lián)合硫酸依替米星注射液［常州方圓制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020129，規(guī)格1ml∶50mg（按C21H43N5O7計(jì)）］0.2g+氯化鈉注射液100ml，q8h 靜脈滴注，進(jìn)行抗感染治療。

患者8 月10～11 日有發(fā)熱情況，體溫最高達(dá)38℃，呼之無應(yīng)答，不自主睜眼，張口呼吸，被動(dòng)活動(dòng)時(shí)氣稍促，尚可平臥，頭痛、惡心時(shí)有發(fā)生，食入后嗆咳，不思飲食，小便可，大便未解，夜寐尚可。8 月11 日10∶00 查體：體溫38 ℃，呼吸20 次/min，血壓109/66mmHg，神志模糊，精神萎靡，面色欠華，形體偏瘦，被動(dòng)體位，查體不合作，壓眶反射可。雙肺呼吸音低，雙肺可聞及干濕啰音。心率77 次/min，心律尚齊。四肢肌力不配合，肌張力增高，雙下肢輕度水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：8 月10 日，降鈣素原1.52ng/ml。8 月11 日，白細(xì)胞4.04×109/L，中性粒細(xì)胞百分比71.50%，C 反應(yīng)蛋白 117.29mg/L，血清淀粉樣蛋白A>200mg/L，降鈣素原1.44ng/ml。因患者入院后反復(fù)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38℃，且炎癥指標(biāo)未改善還有加重趨勢(shì)，故調(diào)整抗菌藥物用藥方案，改為注射用比阿培南（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080743，規(guī)格0.3g）0.3g+氯化鈉注射液100ml，q8h 靜脈滴注，加強(qiáng)抗感染藥物治療。

2021 年8 月13 日，患者仍發(fā)熱，呼之無應(yīng)答，不自主睜眼，張口呼吸，被動(dòng)活動(dòng)時(shí)氣稍促，尚可平臥，時(shí)有頭痛伴惡心，食后嗆咳，不思飲食，小便可，大便未解，夜寐欠佳。查體：體溫37.5℃，呼吸17 次/min，血壓154/68mmHg，神志模糊，精神萎靡，面色欠華，形體偏瘦，被動(dòng)體位，查體不合作，壓眶反射可。雙肺呼吸音低，雙肺可聞及干濕啰音。心率82 次/min，心律尚齊。四肢肌力查體不配合，肌張力增高，雙下肢輕度水腫。入院當(dāng)天的實(shí)驗(yàn)室細(xì)菌檢查（痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)）未發(fā)現(xiàn)有細(xì)菌生長。實(shí)驗(yàn)室檢查：8 月13 日，白細(xì)胞1.65×109/L，中性粒細(xì)胞百分比48.6%，C 反應(yīng)蛋白56.45mg/L，血清淀粉樣蛋白A191.07mg/L，降鈣素原0.63ng/ml。血常規(guī)提示患者白細(xì)胞降低，懷疑與藥物相關(guān)，即注射用比阿培南導(dǎo)致白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)，但鑒于患者癥狀有所好轉(zhuǎn)，口服給予利可君片（江蘇吉貝爾藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32025444，規(guī)格20mg）20mg，tid對(duì)癥治療，繼續(xù)予注射用比阿培南抗感染治療。

2021 年8 月15 日，患者仍有低熱，不自主睜眼，無對(duì)答，被動(dòng)活動(dòng)時(shí)有氣促感，時(shí)有頭痛、惡心，食后嗆咳，飲食少，小便可，大便已解，夜寐欠佳?？滔虏轶w：體溫 37.8℃，呼吸 11 次/min，血壓 128/63mmHg，神志模糊，精神萎靡，面色欠華，形體偏瘦，被動(dòng)體位，查體不合作，壓眶反射可。雙肺呼吸音低，雙肺可聞及干濕啰音。心率86 次/min，心律尚齊。四肢肌力查體不配合，肌張力增高，雙下肢無水腫。8 月15 日實(shí)驗(yàn)室檢查，白細(xì)胞 2.09×109/L，中性粒細(xì)胞百分比48.80%，C反應(yīng)蛋白 28.33mg/L，降鈣素原0.24ng/ml。白細(xì)胞較前日升高，暫未予處理。

2021 年8 月17 日，患者仍發(fā)熱，不自主睜眼，無對(duì)答，被動(dòng)活動(dòng)時(shí)有氣促感，無咳嗽咳痰，時(shí)有頭痛、惡心，食后嗆咳，飲食少，小便可，大便未解，夜寐欠佳?？滔虏轶w：體溫37.7℃，呼吸17 次/min，血壓138/64mmHg，神志模糊，精神萎靡，面色欠華，形體偏瘦，被動(dòng)體位，查體不合作，壓眶反射可。雙肺呼吸音低，雙肺可聞及干濕啰音。心率72 次/min，心律尚齊。四肢肌力查體不配合，肌張力增高，雙下肢無水腫。8 月17 日實(shí)驗(yàn)室檢查，白細(xì)胞 1.05×109/L，中性粒細(xì)胞百分比32.4%，中性粒細(xì)胞 0.34×109/L，考慮是由于注射用比阿培南不良反應(yīng)導(dǎo)致的白細(xì)胞減少，故予以停藥。臨時(shí)給予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液［齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S19990049，規(guī)格6.0×10E6IU（100μg）/0.6ml/支］300μg+氯化鈉注射液100ml 靜脈滴注對(duì)癥治療。

2021年8月19日，患者仍發(fā)熱，無寒戰(zhàn)，無對(duì)答，不自主睜眼，被動(dòng)活動(dòng)時(shí)氣促，偶咳，喉中有痰，時(shí)惡心、頭痛，食后嗆咳，飲食少，小便可，大便未解，夜寐欠佳。刻下查體：體溫37.9℃，呼吸22次/min，血壓104/55mmHg，神志模糊，精神萎靡，面色欠華，形體偏瘦，被動(dòng)體位，查體不合作，壓眶反射可。雙肺呼吸音低，雙肺可聞及少許干啰音。心率100 次/min，心律尚齊。四肢肌力查體不配合，肌張力增高，雙下肢無水腫。8 月19 日實(shí)驗(yàn)室檢查，白細(xì)胞 19.80×109/L，中性粒細(xì)胞百分比93.7%，C 反應(yīng)蛋白 10.49mg/L，降鈣素原0.1ng/ml。通過患者血常規(guī)監(jiān)測(cè)，考慮與使用升白細(xì)胞藥物重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液有關(guān)，目前患者反復(fù)發(fā)熱考慮藥物熱可能性大，但無法明確與何種藥物有關(guān)，故停用所有補(bǔ)液。

2021 年8 月20 日，患者體溫未見異常，無寒戰(zhàn)，無對(duì)答，不自主睜眼，被動(dòng)活動(dòng)時(shí)氣促，咳嗽較前減輕，喉中有痰，食后嗆咳，飲食少，小便可，大便未解，夜寐欠佳?？滔虏轶w：體溫36.7℃，心率19 次/min，血壓 115/54mmHg，神志模糊，精神萎靡，面色欠華，形體偏瘦，被動(dòng)體位，查體不合作，壓眶反射可。雙肺呼吸音低，雙肺可聞及少許干啰音。心率82 次/min，心律尚齊，四肢肌力查體不配合，肌張力增高，雙下肢無水腫?；颊咧委熡兴棉D(zhuǎn)，家屬要求出院，考慮癥情好轉(zhuǎn)，故醫(yī)生同意患者出院。

2 用藥分析

2.1 注射用比阿培南用藥合理性分析

比阿培南作為碳青霉烯類抗菌藥物，使用時(shí)需要嚴(yán)格掌握臨床適應(yīng)癥。根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015 年版）［4］規(guī)定，比阿培南適用于多重耐藥但對(duì)本類藥物敏感的需氧革蘭陰性桿菌所致嚴(yán)重感染，脆弱擬桿菌等厭氧菌與需氧菌混合感染的重癥患者，病原菌尚未查明的嚴(yán)重免疫缺陷患者感染的經(jīng)驗(yàn)治療。本病例為89 歲老年患者，入院時(shí)無發(fā)熱，血常規(guī)表現(xiàn)不明顯，C 反應(yīng)蛋白偏高，結(jié)合影像學(xué)左肺上葉占位伴空洞、雙肺慢性炎癥、雙肺間質(zhì)性炎癥、慢性支氣管炎、肺氣腫等癥狀，初步診斷為吸入性肺炎，入院后使用β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑3 天抗感染效果不佳，且有持續(xù)發(fā)熱情況。患者的血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原等炎癥指標(biāo)均呈不斷上升趨勢(shì)，在此情況下給予碳青霉烯類加強(qiáng)抗感染治療是合理的。該患者有腦梗死病史、高齡且合并其他基礎(chǔ)疾病，易出現(xiàn)吞咽困難，使得口腔細(xì)菌負(fù)荷量較大。根據(jù)臨床診斷，吸入性肺炎患者通常是金黃色葡萄球菌和革蘭陰性桿菌導(dǎo)致的混合感染，也包括厭氧菌感染，可形成肺膿腫樣改變。在一項(xiàng)病原菌調(diào)查中顯示［5］，老年重癥吸入性肺炎中混合感染占55%，其次為革蘭陰性腸桿菌感染（49%）、厭氧菌（16%）、金黃色葡萄球菌（12%）。根據(jù)2021 年上半年度CHINET 中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)年度報(bào)告［6］，腸桿菌科細(xì)菌對(duì)3 種碳青霉烯類（美羅培南、比阿培南和厄他培南）的耐藥率較低，除克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率范圍在20.9%～24.2%外，其他細(xì)菌的耐藥率多在 13%以下，相對(duì)于β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，即入院時(shí)用的注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，其耐藥率明顯增加，故對(duì)于老年患者及以腸桿菌科細(xì)菌感染為主的感染，選擇碳青霉烯類藥物的療效優(yōu)于β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑。臨床藥師亦認(rèn)為醫(yī)生調(diào)整為碳青霉烯類加強(qiáng)抗感染藥物治療是合理的。根據(jù)注射用比阿培南藥品說明書及碳青霉烯類抗菌藥物推薦給藥劑量［7］中記載，注射用比阿培南成人0.3g/次，q12h 靜脈滴注，重癥患者可適當(dāng)增加劑量，日劑量不超過1.2g。該患者使用的注射用比阿培南0.3g+氯化鈉注射液100ml，q8h 靜脈滴注的用法用量也是合理的。綜上，選藥及用法用量均合理。

2.2 病例回顧性分析

患者8 月11 日起調(diào)整抗菌藥物為注射用比阿培南，8 月11 日體溫 38℃，白細(xì)胞 4.04×109/L，中性粒細(xì)胞百分比71.50%，C 反應(yīng)蛋白 117.29mg/L；降鈣素原 1.44ng/ml。8 月13 日體溫37.5℃，白細(xì)胞 1.65×109/L，中性粒細(xì)胞百分比48.6%，C 反應(yīng)蛋白 56.45mg/L，血清淀粉樣蛋白A191.07mg/L，降鈣素原 0.63ng/ml；血常規(guī)提示患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)減低，懷疑存在藥物相關(guān)性，即注射用比阿培南導(dǎo)致白細(xì)胞減少，但鑒于患者癥狀在好轉(zhuǎn)，給予利可君片20mg，tid口服對(duì)癥治療，注射用比阿培南繼續(xù)抗感染治療。8 月15 日體溫37.8℃，白細(xì)胞2.09×109/L，中性粒細(xì)胞百分比48.80%，C 反應(yīng)蛋白 28.33mg/L，降鈣素原0.24ng/ml，考慮白細(xì)胞較前日有升高，故不予處理。8 月17 日體溫37.7℃，白細(xì)胞1.05×109/L，中性粒細(xì)胞百分比32.4%，考慮是由于注射用比阿培南導(dǎo)致的白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)，鑒于患者炎癥指標(biāo)控制，故予以停藥，臨時(shí)給予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液300μg+氯化鈉注射液100ml 靜脈滴注對(duì)癥治療。8 月19 日體溫37.9℃，白細(xì)胞19.80×109/L，中性粒細(xì)胞百分比93.7%，C 反應(yīng)蛋白 10.49mg/L，降鈣素原0.1ng/ml，考慮與使用升白細(xì)胞藥物重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液有關(guān)，患者反復(fù)發(fā)熱，是藥物熱的可能性大，無法明確與何種藥物有關(guān)，故停用所有補(bǔ)液。

2.3 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)檢查指南（試行）》［8］中的藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系判定方法對(duì)本病例進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，分析如下：①患者在入院后第3 天開始注射用比阿培南加強(qiáng)抗感染治療，在第5天進(jìn)行抗炎效果評(píng)估時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者白細(xì)胞減少，但炎癥指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)，提示不良反應(yīng)的發(fā)生與注射用比阿培南有時(shí)間相關(guān)性。②考慮患者的炎癥指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)，當(dāng)給予患者利可君片對(duì)癥治療后繼續(xù)給予注射用比阿培南抗感染治療，在第7 天評(píng)估時(shí)，白細(xì)胞數(shù)量較上次評(píng)估時(shí)相差不大，但其他炎癥指標(biāo)繼續(xù)好轉(zhuǎn)。③當(dāng)再次評(píng)估患者炎癥指標(biāo)時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者白細(xì)胞明顯下降，但此時(shí)其余炎癥指標(biāo)基本正常，故停藥，并予以利可君片對(duì)癥治療。而在停用注射用比阿培南2 天后，患者白細(xì)胞明顯回升。④自患者第1 次出現(xiàn)白細(xì)胞減少開始后，在2 次的48h 的評(píng)估中，均有不同程度的白細(xì)胞減少，故符合再次使用可疑藥品出現(xiàn)同樣反應(yīng)的情況。⑤注射用比阿培南的說明書中注明，其最常見的不良反應(yīng)為皮疹、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐以及腹瀉等，說明書中未提及白細(xì)胞減少。因此，提示本病例發(fā)生的不良反應(yīng)為注射用比阿培南新的不良反應(yīng)。⑥本病例第1 次發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少后給予利可君片口服治療，效果并未顯著改善，后期給予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液靜脈滴注給藥，白細(xì)胞呈明顯上升趨勢(shì)，故提示此不良反應(yīng)為可逆的。根據(jù)我國藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系判定方法［8］進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“肯定”。根據(jù) Naranjo APS 評(píng)分［9］，藥品不良反應(yīng)得分為8分，提示很可能有關(guān)。綜上，考慮本病例為注射用比阿培南導(dǎo)致的白細(xì)胞減少。

2.4 國內(nèi)外文獻(xiàn)分析

在1 項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照的臨床試驗(yàn)［10］治療下呼吸道感染中發(fā)現(xiàn)，注射用比阿培南的推薦用法為0.3g，q12h 靜脈滴注，輸注時(shí)間為1h。對(duì)于嚴(yán)重的感染，劑量可增加1 倍；根據(jù)疾病嚴(yán)重程度，治療時(shí)間為7～14 天。該研究共272 例接受至少1劑藥物治療，研究發(fā)現(xiàn)比阿培南組和美羅培南組的藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11.76%（16/136）和15.44%（21/136），無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。大多數(shù)不良反應(yīng)為實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常，主要是血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，發(fā)生率分別為8.09%（11/136）和11.03%（15/136），不伴有癥狀和體征。隨訪研究結(jié)果顯示，大部分實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)值在停藥后2 周內(nèi)恢復(fù)正常。此外，最常見的癥狀是皮疹（2.2%）和胃腸道紊亂（1.5%），且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。雖然比亞培南主要經(jīng)腎臟代謝，但在這些受試者中均未見腎功能損害；在整個(gè)試驗(yàn)過程中均未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

在1 項(xiàng)評(píng)價(jià)比阿培南對(duì)醫(yī)療照護(hù)相關(guān)肺炎（NHCAP）的臨床效果中發(fā)現(xiàn)［11］，比阿培南不良反應(yīng)的發(fā)生率為33%，發(fā)生頻率較高的不良反應(yīng)為肝功能障礙、腎功能不全，但所有的不良反應(yīng)都是輕微的，因此沒有患者停止治療。

有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［12-13］，碳青霉烯類藥物致過敏的不良反應(yīng)發(fā)生率為0.3%～3.7%，不同碳青霉烯類之間存在交叉過敏反應(yīng)的數(shù)據(jù)也很少［14］。以美羅培南的藥品說明書為例，其國內(nèi)外藥品說明書記載相似，嚴(yán)重不良反應(yīng)為全血細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞缺乏癥、溶血性貧血（頻度不明×1）、白細(xì)胞減少、血小板減少（<0.1%），所以應(yīng)定期做血液檢查，密切觀察各項(xiàng)指標(biāo)?；颊呷缬挟惓，F(xiàn)象發(fā)生時(shí)，應(yīng)停藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。鑒于此，提示當(dāng)患者存在對(duì)碳青霉烯類有不良反應(yīng)時(shí)，選用不同品種藥品應(yīng)慎重。

3 討論

碳青霉烯類抗菌藥物在中國上市以來被廣泛應(yīng)用于各種感染性疾病，面對(duì)細(xì)菌耐藥的嚴(yán)峻形勢(shì)，碳青霉烯類藥物的管理也更加嚴(yán)格。除了需要嚴(yán)格掌握各品種的臨床適應(yīng)癥，對(duì)于特殊人群也應(yīng)個(gè)體化用藥，并且落實(shí)專人專檔管理，確?；颊哂盟幒侠怼踩?。本病例是臨床藥師在參與臨床會(huì)診、藥學(xué)監(jiān)護(hù)中發(fā)現(xiàn)，未來還會(huì)有更多的醫(yī)藥協(xié)作，以促進(jìn)臨床合理用藥、減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。