帕博利珠單抗致相關性腸炎1例

關文卓，侯 昕，4，林 潔，陳 朔，農(nóng) 英*

（ 1.中日友好醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科，北京 100029；2.病理科，北京 100029；3.消化科，北京 100029；4.北京大學醫(yī)學部，北京 100191）

患者男性，58 歲，咳嗽、咳痰5 個月。既往2 型糖尿病病史。2020年6月于我院查胸部CT 提示右肺下葉不規(guī)則團塊影，行CT 引導下肺穿刺活檢，病理提示腺癌，診斷為右肺腺癌（T4N0M0）IIIA 期，驅(qū)動基因陰性。術前給予培美曲塞及卡鉑聯(lián)合帕博利珠單抗治療2 個療程；2020年8月行右肺中下葉切除，術后予上述方案繼續(xù)治療6 個療程，評估腫瘤穩(wěn)定；此后予以帕博利珠單抗200mg 每3～4周1 次維持治療，規(guī)律復查。2021年9月9日患者于我院行第18 次帕博利珠單抗200mg 免疫維持治療。9月20日患者出現(xiàn)水樣便，腹瀉近20次/d，次日出現(xiàn)膿血便，當?shù)蒯t(yī)院考慮“缺血性腸病不除外”，予以止血藥物治療4d，患者癥狀有所好轉(zhuǎn)，腹瀉及膿血便消失，但停藥后患者再次出現(xiàn)上述癥狀，為進一步診治于2021年10月8日收住我科。入院后查血常規(guī)示血紅蛋白147g/L，血小板112×109/L；血生化示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶81IU/L，余未見異常；凝血常規(guī)未見異常；大便寄生蟲、艱難梭菌檢測等均陰性。入院當日夜間患者再次出現(xiàn)膿血便伴左下腹痛，查體：左下腹壓痛，無明顯反跳痛及肌緊張。腹部超聲、腸系膜上下動脈CT 血管造影（CTA）未見異常；急診行乙狀腸鏡示：全結(jié)直腸腸腔內(nèi)見散在新鮮血跡、黏膜水腫及糜爛；以橫結(jié)腸近脾曲至肛緣20cm 乙狀結(jié)腸為重，病變嚴重處黏膜充血水腫明顯，呈紫紅色，表面黏膜糜爛及淺潰瘍形成（圖1、2，見封底）；病理示（距肛門口40cm）：黏膜急慢性炎，淺表糜爛，伴間質(zhì)水腫及出血，腺體數(shù)量輕度減少，可見隱窩炎（圖3、4，見封底）。該患者主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉伴膿血便，無心律失常、腹部手術、動脈粥樣硬化、血栓形成等導致缺血性腸病的高危因素，且相關檢驗檢查未找到缺血性腸病、感染、腫瘤等致病依據(jù)，故此次發(fā)病考慮與帕博利珠治療相關，診斷為免疫檢查點抑制劑相關腸炎（廣泛結(jié)腸型，G3級）。

圖1 腸鏡下降結(jié)腸近脾曲處病變：黏膜水腫、充血及糜爛。

圖2 腸鏡下乙狀結(jié)腸病變：黏膜水腫、充血。

圖3 降結(jié)腸近脾曲處組織（HE×100）：黏膜急慢性炎，淺表糜爛，腺體萎縮。

圖4 降結(jié)腸近脾曲處組織活檢（HE×200）：可見隱窩炎，間質(zhì)內(nèi)見中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、漿細胞及淋巴細胞浸潤，可見核碎。

治療：①暫停免疫檢查點抑制劑治療，關注患者血壓、心率及出血情況；②禁食水，予以腸外營養(yǎng)支持直至患者血便停止；③監(jiān)測血常規(guī)、凝血常規(guī)、肝腎功等；④予甲強龍80mg Qd 靜點2d，60mg Qd 靜點2d，此后序貫強的松60mg Qd 口服，每4d 減量5mg；⑤同時予以奧美拉唑40mg Bid 靜點抑酸治療。用藥3d 后患者腹痛、腹瀉明顯減輕，4d 后血便消失，排便次數(shù)1～2 次/d，2 周后復查便潛血陰性，病情平穩(wěn)出院，口服激素緩慢減量。

討論

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的疾病之一，最近十年間免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的出現(xiàn)，使腫瘤治療取得了里程碑式的進展[1]。目前ICIs已廣泛應用于黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌等腫瘤，主要包括作用于細胞毒性T 細胞相關抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）、程序性細胞死亡蛋白（programmed cell death protein-1，PD-1）及程序性細胞死亡蛋白配體（programmed cell death protein ligand-1，PD-L1）。帕博利珠單抗屬于PD-1 抑制劑，已被FDA 及NMPA 獲批用于驅(qū)動基因陰性的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的一線治療[2]。盡管ICIs 為腫瘤治療帶來了巨大進展，但也引發(fā)了全新的醫(yī)學難題，即免疫治療相關不良事件（immune-related adverse events，irAE）。irAE 可累及全身多個器官，如腸道、肝臟、肺、垂體、甲狀腺和皮膚等[3]，中重度irAE 需停藥甚至永久停藥，嚴重的irAE 甚至危及生命。ICIs 相關性腸炎的發(fā)生率為0.3%～7%[4]，國內(nèi)報道病例數(shù)相對較少，腹瀉是其最常見的表現(xiàn)，中位發(fā)生時間在用藥后6 周，但也可以發(fā)生更晚，常為水樣便，可同時伴腹痛、消化道出血等，嚴重時可發(fā)生致死性的消化道穿孔[4]。ICIs 相關性腸炎的診斷需要除外感染、血管病變、腫瘤及其它用藥相關因素[5]?！禖SCO 免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南2021》建議對于G2 級及以上的腹瀉患者推薦彎曲乙狀結(jié)腸鏡或結(jié)腸鏡檢查和組織活檢[6]，用以除外腫瘤消化道轉(zhuǎn)移、缺血性腸病等情況。此類疾病結(jié)腸鏡下主要表現(xiàn)為黏膜的糜爛、潰瘍、水腫，急性期病理常表現(xiàn)為中性粒細胞或嗜酸性粒細胞浸潤，隱窩炎、隱窩膿腫及腺體萎縮或凋亡現(xiàn)象，可與傳統(tǒng)慢性炎癥性腸病進行鑒別，但慢性病變有時較炎癥性腸病難以鑒別[6～8]。故當病變特異性不明顯時，仔細詢問用藥史與腸道癥狀發(fā)生時間之間的關系，對明確診斷有重要意義。該患者PD-1 治療過程中出現(xiàn)相關癥狀，且無其它致病高危因素，腸系膜上下動脈CTA 未見異常，腸鏡下見黏膜充血、糜爛、水腫，病理提示黏膜炎癥、隱窩炎，故考慮診斷為ICIs 相關性腸炎。按照《CSCO 免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南2021》，該患者腹瀉頻率≥7次，分級為G3級，主要的治療是糖皮質(zhì)激素，如激素效果不佳，可考慮加用英夫利西單抗治療[8]。該患者激素治療后病情得到迅速改善，驗證了ICIs 相關性腸炎診斷，亦得益于臨床醫(yī)師對irAE的高度警惕性及疾病鑒別能力，果斷給予激素治療，迅速緩解病情，避免了危及生命的嚴重不良反應的發(fā)生。本病例提示我們在使用ICIs治療的人群中，當出現(xiàn)腹部癥狀時，特別是表現(xiàn)為腹痛、腹瀉及膿血便時，應高度警惕ICIs 相關性腸炎的發(fā)生，提高對此類疾病的早期診斷和治療對患者的預后有著極為重要的影響。

ICIs 相關性腸炎作為一類全新疾病，目前在我國報道病例數(shù)少，缺乏大規(guī)模對照研究，僅有小規(guī)模病例研究及病案報道為臨床提供了一定診治經(jīng)驗，未來可通過開展前瞻性隊列研究為此類疾病的診療提供循證醫(yī)學依據(jù)。