生活環(huán)境因素對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病的影響

吳 娟，李月，鄢澤然，孔維萍*

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 中醫(yī)風(fēng)濕病科，北京 100029；3.免疫炎性疾病北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100029）

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS），又稱放射學(xué)陽性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎，是一種慢性、進(jìn)行性、免疫介導(dǎo)的自身炎癥性疾病，主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關(guān)節(jié)，并可伴發(fā)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)[1]。我國AS患病率為0.3%左右，患病人群達(dá)400 萬人以上，該病致殘率高，給患者家庭、社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。AS病因尚不十分明確，遺傳因素占主導(dǎo)地位，生活方式、環(huán)境因素、感染及內(nèi)分泌等因素亦增加患病風(fēng)險(xiǎn)。遺傳作為主導(dǎo)的發(fā)病危險(xiǎn)因素，目前尚無法改變，而生活方式和環(huán)境因素作為可改變的主要危險(xiǎn)因素，成為防治AS 的關(guān)鍵。本文將對(duì)近年與AS 生活方式及環(huán)境因素相關(guān)的發(fā)病危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述。

1 生活方式

1.1 吸煙

近年研究發(fā)現(xiàn)，吸煙與中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（axial Spondyloarthritis，axSpA）早發(fā)及炎性指標(biāo)升高等有關(guān)。國際脊柱關(guān)節(jié)炎評(píng)價(jià)學(xué)會(huì)于2009年提出了axSpA 的概念及分類標(biāo)準(zhǔn)，axSpA 是指以中軸關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍組織慢性進(jìn)展性炎癥為主要表現(xiàn)的一組自身免疫性疾病，主要包括AS 和放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎，其中AS 與放射學(xué)陽性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎概念相同，而放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎目前被認(rèn)為是早期或溫和的axSpA[2]。Chung等[3]分析647 名炎性腰背痛患者（至少符合一項(xiàng)axSpA 分類標(biāo)準(zhǔn)），發(fā)現(xiàn)吸煙者炎性腰背痛發(fā)病更早（P=0.04），axSpA 患者吸煙率明顯高于健康對(duì)照組。Meer 等[4]為探究AS 診斷的潛在危險(xiǎn)因素進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)目前吸煙是診斷AS 的危險(xiǎn)因素之一。Zhao 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，吸煙在axSpA 發(fā)病中的獨(dú)立作用沒有得到一致性證據(jù)的支持。吸煙是否會(huì)增加患AS的風(fēng)險(xiǎn)暫無定論，但文獻(xiàn)已證實(shí)，吸煙是全世界人群致病和死亡的主要原因，吸煙與AS 疾病進(jìn)展和脊柱結(jié)構(gòu)損傷關(guān)系密切[6]，故戒煙對(duì)本病的早期預(yù)防和控制具有非常重要的公共衛(wèi)生學(xué)價(jià)值。

1.2 飲酒

飲酒與AS患者疾病活動(dòng)度、放射學(xué)結(jié)構(gòu)損傷、功能狀態(tài)等的關(guān)系已研究明確[7]，近年出現(xiàn)的一系列基因與環(huán)境暴露因素交互作用的研究，可初步揭示飲酒與AS 發(fā)病之間的關(guān)系。葛銳等[8]研究發(fā)現(xiàn)飲酒與AS 患者FcRL5 基因SNP 位點(diǎn)rs6427384 存在負(fù)向交互作用，適度飲酒可能降低FcRL5 基因（rs6427384）誘發(fā)AS 的危險(xiǎn)性。同一研究者發(fā)現(xiàn)飲酒組AS患者與非飲酒組AS患者相比，IL-1F7基因（rs3811047）A/G 頻率不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR 3.163，95%CI 1.368～7.317，P=0.006），提示IL-1F7 基因（rs3811047）與飲酒之間存在正向交互效應(yīng)，增加AS 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[9]。研究顯示，限制飲酒對(duì)于本病的早期預(yù)防和延緩疾病進(jìn)展具有重要的作用，故多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)限制飲酒。

1.3 飲食

研究發(fā)現(xiàn)，某些特殊的飲食習(xí)慣可能誘發(fā)AS。曹廣超等[10]研究表明，長期攝入無咖啡因的高糖型可樂飲料改變了腸道菌群結(jié)構(gòu)并引起腸黏膜ATP 水平升高，促使表達(dá)IL-17A、GM-CSF 和IFN-γ 的致炎性Th17 細(xì)胞水平顯著上升，并最終加重小鼠自身免疫性疾病的發(fā)生。Zhao等人[11]使用高通量技術(shù)篩選出6 種可以增強(qiáng)HLA-B27 啟動(dòng)子活性的黃酮類化合物（芹菜素、白楊素、鷹嘴豆芽素A等），推斷含黃酮類化合物的膳食可能是AS的環(huán)境危險(xiǎn)因素，而黃酮類化合物廣泛存在于水果、蔬菜、茶、可可及葡萄酒等植物來源的食物中。Rashid 等[12]發(fā)現(xiàn)因紐特人淀粉攝入量的增加與腸道菌群負(fù)荷呈正比，其中與AS發(fā)病密切相關(guān)的肺炎克雷伯菌占腸道菌群比重較大，提示高淀粉飲食可能是AS 發(fā)病的危險(xiǎn)因素。近年研究發(fā)現(xiàn)，AS 患者與健康人的嬰兒期喂養(yǎng)方式存在差異。Montoya 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，AS患者母乳喂養(yǎng)的頻率低于其健康的兄弟姐妹及對(duì)照組（OR 0.53，95%CI 0.36～0.77，P=0.009）。提示母乳喂養(yǎng)可能通過影響腸道微生物群，對(duì)降低AS的發(fā)病起到積極作用。

1.4 運(yùn)動(dòng)/機(jī)械應(yīng)力

生物力學(xué)壓力和微損傷在axSpA 中的發(fā)病機(jī)制是近年研究熱點(diǎn)[14]，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型揭示了肌腱附著點(diǎn)壓力和運(yùn)動(dòng)通過激活固有免疫和釋放炎癥因子促進(jìn)附著點(diǎn)和關(guān)節(jié)的炎癥及新骨形成的機(jī)制[15，16]，臨床亦發(fā)現(xiàn)生物力學(xué)壓力參與axSpA 發(fā)病。Cambré 等[15]為驗(yàn)證C57BL/6 小鼠在不同機(jī)械負(fù)荷方案下膠原抗體誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎的發(fā)展情況，采用尾部懸吊法模擬后肢去負(fù)荷及自主跑輪運(yùn)動(dòng)模擬機(jī)械應(yīng)力，研究發(fā)現(xiàn)后肢去負(fù)荷可預(yù)防C57BL/6小鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，后肢去負(fù)荷小鼠的附著點(diǎn)炎評(píng)分較自主跑輪運(yùn)動(dòng)小鼠低，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，跑步可能通過誘導(dǎo)局部補(bǔ)體激活、阻礙調(diào)節(jié)性T細(xì)胞反饋回路促進(jìn)關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。Gracey 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械應(yīng)力觸發(fā)附著點(diǎn)炎后，IL-17A、IL-22 等細(xì)胞因子的產(chǎn)生與炎性細(xì)胞在附著點(diǎn)部位的大量聚集可進(jìn)一步誘發(fā)免疫反應(yīng)與病理性新骨形成，提示機(jī)械應(yīng)力是脊柱關(guān)節(jié)炎的環(huán)境觸發(fā)因素，該發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持生物力學(xué)因素在AS發(fā)病中的作用。一項(xiàng)納入124 303 例研究人群的前瞻性隊(duì)列研究[18]顯示，堅(jiān)持參加體育鍛煉（＞80min/周）的人群發(fā)生AS 的風(fēng)險(xiǎn)降低（HR 0.21，95% CI 00.05～0.89）。上述研究證實(shí)，適量運(yùn)動(dòng)可以降低AS 的發(fā)病，如何把握運(yùn)動(dòng)量避免過度機(jī)械應(yīng)力刺激需進(jìn)一步研究。

2 環(huán)境因素

2.1 出生季節(jié)

AS 發(fā)病可能與出生季節(jié)有一定關(guān)聯(lián)。Lee 等[19]為探究出生月份對(duì)風(fēng)濕免疫疾病的影響開展了一項(xiàng)全國性病例對(duì)照研究，研究發(fā)現(xiàn)韓國AS患者出生在冬季更為普遍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究者推測AS發(fā)病可能與病原體、日曬、妊娠、嬰兒早期食物攝入等季節(jié)性變化因素相關(guān)。Zhao 等[5]通過病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，冬春季節(jié)出生的人比夏秋季節(jié)出生的人患AS 的風(fēng)險(xiǎn)更大（OR 4.115，P=0.030）。由此可見，季節(jié)性因素與AS發(fā)病的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

2.2 居住環(huán)境

回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，半數(shù)以上患者曾在潮濕的環(huán)境中生活或工作，說明工作居住環(huán)境對(duì)AS 發(fā)病有影響。張立等[20]采用單純病例研究方法納入125例AS患者，發(fā)現(xiàn)居住于噪聲環(huán)境因素與殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（killer cell immunoglobulin-like receptor，KIR）基 因 中 的KIR3DL1 基因rs1049150 位點(diǎn)存在正向交互效應(yīng)，即人群居住于噪聲環(huán)境時(shí)起到效應(yīng)修飾作用，增加AS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Li 等[21]研究發(fā)現(xiàn)生活在高貧困指數(shù)社區(qū)的人群患自身免疫性疾病的幾率高于生活在低貧困指數(shù)社區(qū)的人群，其中在高貧困指數(shù)社區(qū)患AS 的風(fēng)險(xiǎn)更高（OR 1.66，95%CI 1.35～2.04，P＜0.001），這可能與生活在高貧困指數(shù)社區(qū)中心理壓力較大、吸煙較多及體育活動(dòng)較少等因素有關(guān)。該研究存在較多混雜因素，包括吸煙和飲食習(xí)慣等個(gè)人因素，仍需更科學(xué)規(guī)范的研究予以解釋。

2.3 家庭關(guān)系

研究表明，許多炎癥相關(guān)疾病、自身免疫性疾病和慢性疼痛疾病都與兒童時(shí)期家庭關(guān)系中的心理創(chuàng)傷有關(guān)[22]。動(dòng)物研究已證實(shí)早期生活的不良經(jīng)歷可能導(dǎo)致免疫學(xué)發(fā)生相應(yīng)的改變[23]。Coelho等[24]在系統(tǒng)評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn)兒童期心理創(chuàng)傷會(huì)促使機(jī)體增強(qiáng)炎癥反應(yīng)釋放炎癥因子，包括白細(xì)胞介素-6 和腫瘤壞死因子-α 及C 反應(yīng)蛋白。Saliho?lu等[25]為探究兒童期創(chuàng)傷與風(fēng)濕性疾病的關(guān)系進(jìn)行一項(xiàng)病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕性疾?。◤?qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和結(jié)締組織?。┗颊叩膬和趧?chuàng)傷問卷總分較對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），說明兒童時(shí)期的精神創(chuàng)傷可能參與AS 發(fā)病，其機(jī)制可能與兒童期精神創(chuàng)傷致神經(jīng)內(nèi)分泌免疫學(xué)異常，致成年后促炎表型出現(xiàn)有關(guān)。為明確發(fā)病機(jī)制需對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌、遺傳和流行病學(xué)因素進(jìn)行多學(xué)科的研究和長期隨訪。

3 總結(jié)與展望

AS的發(fā)生與多種因素相關(guān)，其病因尚未完全闡明，目前認(rèn)為主要以遺傳因素為主導(dǎo)，加之環(huán)境等多種因素共同導(dǎo)致。在強(qiáng)直性脊柱炎防治方面，目前醫(yī)學(xué)尚屬空缺。生活環(huán)境因素作為可干預(yù)的發(fā)病危險(xiǎn)因素之一，對(duì)AS 的預(yù)防有著重要意義。

生活環(huán)境因素干預(yù)可延緩或預(yù)防類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎已得到驗(yàn)證[26]，同樣的情況亦可能適用于AS。目前已有開展患者和風(fēng)濕科醫(yī)生對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的預(yù)防性干預(yù)的觀點(diǎn)研究[27]，調(diào)查發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)人群愿意改變生活環(huán)境方式，降低疾病風(fēng)險(xiǎn)，然而僅35%的風(fēng)濕科醫(yī)生向風(fēng)險(xiǎn)人群提供干預(yù)建議，提示臨床醫(yī)生在接診時(shí)應(yīng)重視該方面的問題。近年出現(xiàn)的AS相關(guān)表觀遺傳學(xué)研究熱點(diǎn)，揭示環(huán)境通過基因-環(huán)境交互作用對(duì)AS 發(fā)病產(chǎn)生至關(guān)重要的影響。隨著AS流行病學(xué)研究發(fā)展，將會(huì)有更多的危險(xiǎn)因素被發(fā)現(xiàn)，加之表觀遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，確切的病因及機(jī)制有望日愈清晰。

綜上所述，本文通過對(duì)生活環(huán)境因素對(duì)AS 發(fā)病的影響進(jìn)行一定闡述，目的在于提高人們對(duì)AS 疾病預(yù)防的認(rèn)識(shí)，為AS病因?qū)W的防治提供可能的科學(xué)依據(jù)，為今后進(jìn)一步探索防治AS的有效辦法奠定基礎(chǔ)，以達(dá)到“治未病”、降低社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)的目的。