慢性心力衰竭患者外周血MR-proADM與NT-proBNP 水平變化及其對預(yù)后的預(yù)測價值

郝修宏，白智峰

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一種由各種因素所致心肌損傷進而引發(fā)心肌結(jié)構(gòu)、功能改變的疾病，是大多數(shù)心血管疾病進展的終末階段。我國CHF 發(fā)病率為2%～3%，是心血管系統(tǒng)防治的重點［1］。近年來，CHF 的臨床診治取得了較大進展，但患者5 年生存率僅25%～38%，預(yù)后不容樂觀［2］。目前，左室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）等心臟超聲檢查參數(shù)及血腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平等是CHF 診斷和預(yù)后評估的常規(guī)指標，但其準確性和靈敏度均較低。腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽（mid-regional pro-adrenomedullin，MRproADM）是心血管疾病不良預(yù)后的獨立預(yù)測因素，其預(yù)測心力衰竭患者90 天全因死亡率的準確度較高［3］。N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）為BNP 前體，是反映心室功能障礙的重要生化標志物?；诖?，本研究探討了CHF 患者外周血MR-proADM、NT-proBNP 水平變化及其與預(yù)后的關(guān)系，以期為CHF 患者的病情和預(yù)后評估提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月～2021年2月期間本院收治的96 例CHF 患者為CHF 組，并根據(jù)紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）分級進一步分為Ⅱ級（n=40）、Ⅲ級（n=31）和Ⅳ級（n=25）組。Ⅱ級組：男23 例，女17 例；年齡42～70 歲，平均（55.39±5.41）歲。Ⅲ級組：男17 例，女14 例；年齡40～69 歲，平均（54.72±5.39）歲。Ⅳ級組：男14 例，女11 例；年齡43～72 歲，平均（55.49±5.61）歲。同期選取本院體檢科50 例健康受試者為對照組，男27 例，女23 例；年齡39～70 歲，平均（55.57±5.61）歲。各組受試者一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（倫理批號：201901），受試者及其家屬均知情同意。

納入標準：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［4］的診斷標準，且經(jīng)彩色多普勒超聲檢查確診。② 病程≥6 個月。③NYHA 分級為Ⅱ～Ⅳ級。④ 患者自愿參與研究且簽署知情同意書。

排除標準：①合并急性心肌梗死、肝腎系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能疾病、腦血管意外、免疫性疾病、感染及惡性腫瘤等患者。② 近2 周內(nèi)服用過糖皮質(zhì)激素、抗炎藥物者。③精神性疾病患者及不配合研究者。

1.2 研究方法

①血清指標檢測。所有受試者均早晨抽取空腹靜脈血3ml，采用GENIUS 4K 型離心機（長沙市鑫奧儀器儀表有限公司）以2500r/min 速度離心15min，離心半徑為10cm，取血清，-70℃保存待測。采用酶聯(lián)免疫法測定血清中MR-proADM、NT-proBNP 含量，使用680 型全自動酶標儀（美國Bio-Rad 公司）于450nm 處測定吸光度值，繪制標準曲線并計算含量。MR-proADM 與NTproBNP 檢測試劑盒均購自南京建成生物研究所，檢測操作由檢驗科高年資檢驗師完成。② 心功能指標測定。使用VIVID I 型心臟彩色多普勒超聲儀（美國GE 公司）測定受試者LVESD、LVEDD、左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）等心功能指標。③臨床治療與隨訪。所有CHF 患者確診后均在治療基礎(chǔ)疾病的基礎(chǔ)上，嚴格按照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》給予規(guī)范化抗心力衰竭治療。治療后采用復(fù)診或電話的方式隨訪6 個月，記錄主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生情況，包括因CHF 再入院、CHF 全因死亡等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 CHF 組與對照組的血清MR-proADM、NT-proBNP 及心功能比較

CHF組血清MR-proADM、NT-proBNP、LVESD、LVEDD 水平均高于對照組，而LVEF 低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 CHF 組與對照組的血清MR-proADM、NT-proBNP 及心功能比較

表1 CHF 組與對照組的血清MR-proADM、NT-proBNP 及心功能比較

2.2 不同NYHA 分級CHF 患者的血清MRproADM、NT-proBNP 及心功能比較

NYHA 分級等級增高，CHF 患者的MRproADM、NT-proBNP、LVESD、LVEDD 水平隨之升高，LVEF 隨之下降（P＜0.05），見表2。

表2 不同NYHA 分級CHF 患者的血清MR-proADM、NT-proBNP 及心功能比較

表2 不同NYHA 分級CHF 患者的血清MR-proADM、NT-proBNP 及心功能比較

2.3 不同預(yù)后CHF 患者的血清MR-proADM、NT-proBNP 及心功能比較

以患者發(fā)生MACE 或隨訪時間滿6 個月為隨訪終點，96 例CHF 患者均完成隨訪。將96例CHF患者分為MACE組（n=35）和非MACE組（n=61）。MACE 組MR-proADM、NTproBNP、LVESD、LVEDD 均高于非MACE 組，而LVEF 低于非MACE 組（P＜0.05），見表3。

表3 不同預(yù)后CHF 患者的血清MR-proADM、NT-proBNP 及心功能比較

表3 不同預(yù)后CHF 患者的血清MR-proADM、NT-proBNP 及心功能比較

2.4 MR-proADM、NT-proBNP 與心功能指標的相關(guān)性分析

Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，CHF 患者MR-proADM 與LVESD（r=0.638，P＜0.001）、LVEDD（r=0.321，P＜0.001）呈正相關(guān)，與LVEF（r=0.164，P＜0.001）呈負相關(guān)；NT-proBNP 與LVESD（r=0.394，P＜0.001）、LVEDD（r=-0.492，P＜0.001）呈正相關(guān)，與LVEF（r=-0.587，P＜0.001）呈負相關(guān)。

2.5 血清MR-proADM、NT-proBNP 預(yù)測CHF 預(yù)后的敏感度與特異度分析

ROC 曲線結(jié)果顯示，血清MR-proADM 診斷CHF 患者MACE 的曲線下面積為0.674（95%CI：0.631～0.875）。診斷臨界值取651.30pmol/ml時，敏感度與特異度分別為76.06%、65.73%。NT-proBNP的曲線下面積為0.713（95%CI：0.567～0.752），診斷臨界值取3865.72ng/L 時，敏感度與特異度分別為73.51%、75.64%。二者聯(lián)合檢測的曲線下面積為0.827（95% CI：0.873～0.907），敏感度與特異度分別為85.03%、81.62%。見表4。

表4 血清MR-proADM、NT-proBNP 預(yù)測CHF 預(yù)后的敏感度與特異度分析

3 討論

CHF 是由心肌病、心肌梗死、感染、血流動力學(xué)負荷過重等原因誘發(fā)的不可逆心室重構(gòu)疾病。該病會導(dǎo)致患者發(fā)生心肌收縮力下降、心臟排血量不足、動脈血液灌注不足等心臟循環(huán)障礙，臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、頭暈、心慌、運動量減低、體液潴留等［5-6］。CHF 的早期診斷和治療是改善患者預(yù)后的重要措施，目前CHF 的診斷需結(jié)合患者病史、體征、心電圖、B 超檢查等，但仍難以準確預(yù)測患者的風(fēng)險程度［7］。因此，尋找新型標志物對CHF 的診斷和病情評估具有重要意義。

MR-proADM 是一種新型心臟生物標志物，其實質(zhì)是結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin，ADM）片段，具有擴張血管、調(diào)節(jié)免疫和代謝等多種生物學(xué)效應(yīng)［8］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，相較于BNP，MR-proADM 對CHF 患者90 天死亡率的預(yù)測準確度更高［9］。另有研究通過對CHF 患者門診隨訪6 年，發(fā)現(xiàn)MR-proADM 為CHF 全因病死率的強有力預(yù)測指標［10］。NT-proBNP 是國內(nèi)外CHF 指南推薦的首選血清標志物，為BNP 分泌過程中裂解的氨基末端片段，具有穩(wěn)定性好、血清濃度高、半衰期長等特點。在心室壁壓力增大或容量負荷增大的刺激下，心室心肌細胞BNP 分泌增加并在循環(huán)中裂解，可導(dǎo)致NT-proBNP 濃度迅速上升［11］。已有大量研究表明，循環(huán)中NT-proBNP 水平與心室擴張程度呈正相關(guān)，且隨著CHF 患者NYHA 心功能分級增加，NT-proBNP 的水平逐漸升高［12-14］。

本研究通過測定外周血MR-proADM、NTproBNP 水平發(fā)現(xiàn)，CHF 組血清MR-proADM、NT-proBNP 水平均高于對照組，且隨NYHA 分級等級增高，二者水平隨之升高（P＜0.05）。該結(jié)果提示血清MR-proADM、NT-proBNP 與CHF的病情密切相關(guān)，與已有報道一致［15-16］。同時，本研究分析發(fā)現(xiàn)CHF 患者MR-proADM、NTproBNP 與LVESD、LVEDD 均分別呈正相關(guān)，而與LVEF 呈負相關(guān)，進一步說明MR-proADM、NT-proBNP 與CHF 患者心室重構(gòu)密切相關(guān)，與已有報道結(jié)果相符［17］。MR-proADM、NT-proBNP 均主要由心室及心房肌細胞在心肌擴張時迅速合成、釋放，可直接反映心房與心室的室壁張力。其中，MR-proADM 作為ADM 前體片段，其釋放會誘導(dǎo)ADM 表達增強。ADM 可抑制醛固酮分泌，影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，進而引起心肌纖維化、加劇心室重構(gòu)過程，導(dǎo)致CHF 進行性加重［18］。已有研究表明ADM基因敲除小鼠的心肌纖維化面積明顯減少，心臟功能明顯提升［19］。且有研究證實，機體內(nèi)MR-proADM 與ADM 分泌存在等量關(guān)系［20］。這提示隨著心室重構(gòu)進展，心室負荷加重，左心室收縮功能減弱，LVEF 降低，LVEDD、LVESD 升高，而循環(huán)中MR-proADM、NT-proBNP 釋放增加可直接反映心室重構(gòu)及心室功能。此外，ROC 曲線分析結(jié)果表明，MRproADM、NT-proBNP 對預(yù)測CHF 患者預(yù)后具有較高的參考價值，可作為CHF 患者預(yù)后的潛在預(yù)測指標，為調(diào)整CHF 臨床治療方案提供參考。

綜上所述，CHF 患者的血清MR-proADM、NT-proBNP 水平隨病情加重而升高，對患者預(yù)后具有良好的預(yù)測價值，可為臨床診斷CHF 和預(yù)后評估提供參考。本研究尚存在一定局限性，如單中心研究、樣本量偏小、隨訪時間較短等。后續(xù)將納入更多病例、延長隨訪時間，以驗證本研究結(jié)果的準確性。