阿利沙坦酯治療原發(fā)性高血壓的臨床綜合評(píng)價(jià)

段承阿鑫，隋賓艷，艾丹丹，許倩

高血壓是引起心腦血管疾病最重要的危險(xiǎn)因素之一，其流行態(tài)勢(shì)嚴(yán)重，會(huì)嚴(yán)重消耗醫(yī)療和社會(huì)資源，給家庭和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。目前，高血壓已成為我國(guó)一項(xiàng)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，嚴(yán)重影響人民健康和經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展［1］。近年來(lái)，高血壓的診斷和治療取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，高血壓治療藥物也層出不窮。《中國(guó)高血壓防治指南》（2018 年修訂版）［2］指出，應(yīng)根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素、亞臨床靶器官損害及合并臨床疾病情況合理應(yīng)用藥物。常用的降壓藥包括利尿藥、鈣通道阻滯劑、腎上腺素受體拮抗藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯 劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）。其中，ARB 是繼ACEI 之后又一作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的新型抗高血壓藥物，具有較好的降壓效果，且不良反應(yīng)較少，患者治療依從性較高。ARB 現(xiàn)已成為一線降壓藥物，并廣泛應(yīng)用于臨床。

阿利沙坦酯是我國(guó)自主研發(fā)、擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的ARB 類藥物，獲批用于輕、中度原發(fā)性高血壓的治療，具有夜間血壓控制優(yōu)勢(shì)，可全面、持久、高質(zhì)量地降壓。阿利沙坦酯的特點(diǎn)在于不經(jīng)肝臟代謝，在體內(nèi)經(jīng)腸道酯酶水解生成活性代謝產(chǎn)物5-羧酸洛沙坦（EXP-3174），與氯沙坦鉀經(jīng)肝臟代謝產(chǎn)生相同的活性代謝產(chǎn)物。同時(shí)，阿利沙坦酯代謝途徑相對(duì)簡(jiǎn)單，且具有腎臟保護(hù)作用，可在安全有效降壓的同時(shí)兼顧保護(hù)靶器官。

同時(shí)，阿利沙坦酯經(jīng)過(guò)多年的臨床應(yīng)用，已積累了很多安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性證據(jù)。本研究根據(jù)《藥品臨床綜合評(píng)價(jià)管理指南》（2021 年版試行）［3］，以藥品臨床價(jià)值為導(dǎo)向，通過(guò)對(duì)當(dāng)前可得的證據(jù)進(jìn)行整理，對(duì)阿利沙坦酯治療高血壓進(jìn)行臨床綜合評(píng)價(jià)，以期為臨床提供循證依據(jù)，為進(jìn)一步保障臨床基本用藥的供應(yīng)與合理使用提供參考。

1 資料與方法

基于《藥品臨床綜合評(píng)價(jià)管理指南》（2021 年版試行）［3］，采用快速評(píng)估法、文獻(xiàn)資料研究法和關(guān)鍵知情人訪談等方法獲得的證據(jù)，圍繞阿利沙坦酯治療輕、中度原發(fā)性高血壓的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性等6 個(gè)維度，開展臨床綜合評(píng)價(jià)。

1.1 文獻(xiàn)資料研究

以“阿利沙坦酯”“ allisartan isoproxil”等為關(guān)鍵詞，系統(tǒng)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Web of Science 等國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)，以及國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站、藥智網(wǎng)等相關(guān)網(wǎng)頁(yè)，獲取公開發(fā)表的資料信息。

1.2 關(guān)鍵知情人訪談

對(duì)于未公開發(fā)表的文獻(xiàn)以及數(shù)據(jù)資料，通過(guò)對(duì)企業(yè)代表、相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜摇⒒颊叽淼冗M(jìn)行訪談，補(bǔ)充完善證據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 安全性

2.1.1 評(píng)價(jià)證據(jù)

安全性證據(jù)主要來(lái)源于4 項(xiàng)臨床試驗(yàn)：①試驗(yàn)1：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照、Ⅱ期臨床研究［4］。②試驗(yàn)2：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心Ⅱ期臨床研究［5］。③試驗(yàn)3：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司內(nèi)部資料）。④試驗(yàn)4：一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、前瞻性、開放性Ⅳ期臨床試驗(yàn)（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司內(nèi)部資料）。

2.1.2 評(píng)價(jià)結(jié)果

阿利沙坦酯的不良反應(yīng)一般輕微且短暫，多數(shù)可自行緩解或?qū)ΠY處理后緩解。①試驗(yàn)1 中，阿利沙坦酯組80、160 和240mg 組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8.57%、4.35%和9.59%，氯沙坦鉀50mg組為10.00%，阿利沙坦酯組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于氯沙坦組，但各組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭暈、頭痛、惡心和肝功能異常，不良反應(yīng)多表現(xiàn)為輕度，部分為中度，均可自行緩解或?qū)ΠY處理后緩解［4］。②試驗(yàn)2 中，阿利沙坦酯240mg治療的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似（8.8% vs 10.1%），組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈、血脂升高、氨基轉(zhuǎn)移酶升高和高膽固醇血癥；且長(zhǎng)期安全性分析結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)64 周長(zhǎng)期治療后，無(wú)死亡事件報(bào)告，報(bào)告的不良反應(yīng)共有13種，其中最常見(jiàn)的是血脂升高、頭暈、氨基轉(zhuǎn)移酶升高和高膽固醇血癥。有3種不良反應(yīng)被認(rèn)為與藥物相關(guān)，包括頭暈（1.6%）、低血壓（0.8%）和氨基轉(zhuǎn)移酶升高（0.8%），均為輕度或中度，可自行緩解或通過(guò)治療恢復(fù)［5］。③試驗(yàn)3 中，阿利沙坦酯240mg 治療與氯沙坦鉀50mg 治療的不良反應(yīng)發(fā)生率相似（3.5% vs 4.1%）。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括頭暈、皮疹和乏力（僅發(fā)生于氯沙坦鉀組）；阿利沙坦酯致停藥的不良事件發(fā)生率低于氯沙坦鉀組（0.3% vs 2.1%），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。④試驗(yàn)4 為一項(xiàng)沙坦酯聯(lián)合利尿藥或鈣通道阻滯劑對(duì)單藥治療未達(dá)標(biāo)高血壓患者的療效及安全性研究，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.26%，其中96.2%為輕度、3.8%為中度，未發(fā)生重度或可能危及生命的不良反應(yīng)。

綜上，阿利沙坦酯的安全性證據(jù)主要來(lái)源于多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，證據(jù)等級(jí)較高。且證據(jù)表明，阿利沙坦酯的安全性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率與氯沙坦相當(dāng)；不良反應(yīng)一般輕微且短暫，多數(shù)可自行緩解或?qū)ΠY處理后緩解。

2.2 有效性

2.2.1 評(píng)價(jià)證據(jù)

有效性證據(jù)主要來(lái)源于4 項(xiàng)臨床試驗(yàn)：①試驗(yàn)1：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、多劑量、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、Ⅱ期臨床研究［4］。②試驗(yàn)2：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心Ⅱ期臨床研究［5］。③試驗(yàn)3：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司內(nèi)部資料）。④試驗(yàn)4：一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、前瞻性、開放性Ⅳ期臨床試驗(yàn)（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司內(nèi)部資料）。

2.2.2 評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.2.1 阿立沙坦酯的降壓效果非劣于氯沙坦鉀

試驗(yàn)3 中，阿利沙坦酯與氯沙坦鉀治療12 周后，坐位血壓（收縮壓/舒張壓）相比基線均有所下降，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療12 周后，阿利沙坦酯的達(dá)標(biāo)率和有效率都高于氯沙坦鉀組（分別為57.3% vs 51.3%；64.0% vs 57.3%），組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。試驗(yàn)1 中，阿利沙坦酯與氯沙坦鉀相比，在不同治療時(shí)間的降壓一致性更好，波動(dòng)更?。?］。提示阿利沙坦酯的降壓療效非劣于氯沙坦鉀。

2.2.2.2 阿利沙坦酯的長(zhǎng)效、平穩(wěn)降壓作用

試驗(yàn)2 中的長(zhǎng)期療效分析結(jié)果顯示，接受阿利沙坦酯治療后，患者的收縮壓和舒張壓均降低，血壓在32 周時(shí)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，治療24～56 周時(shí)的有效率維持在80%以上［5］。在試驗(yàn)3 中，阿利沙坦酯單藥治療的谷峰比值均＞60%（收縮壓60.71%，舒張壓60.10%），顯示具有長(zhǎng)效降壓作用，12 周后動(dòng)態(tài)血壓24h 平均值相對(duì)基線的下降值為15.2/10.3mmHg，白天均值下降11.9/10.3mmHg，夜間均值下降15.9/9.0mmHg，與治療前相比，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在試驗(yàn)4 中，阿利沙坦酯單藥治療12 周后的動(dòng)態(tài)血壓24h 平均值相對(duì)基線的下降值為10.04/5.50mmHg，白天均值下降9.94/5.38mmHg，夜間均值下降10.42/5.44mmHg，與基線比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；收縮壓和舒張壓的谷峰比值分別為64.68%和62.66%；平滑指數(shù)分別為3.82 和2.92。提示阿利沙坦酯可以長(zhǎng)效、平穩(wěn)降壓。

2.2.2.3 阿利沙坦酯的腎臟保護(hù)作用

試驗(yàn)3 的研究結(jié)果顯示，阿利沙坦酯單藥治療12 周后，尿酸較治療前下降24.2μmol/L，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。試驗(yàn)4 的研究結(jié)果顯示，阿利沙坦酯單藥治療12 周后，基線高血尿酸男性患者（基線血尿酸＞420μmol/L）和女性患者（基線血尿酸＞360μmol/L）的血尿酸平均下降38.3μmol/L（降幅7.9%）和33.6μmol/L（降幅8.1%），與基線比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示阿利沙坦酯能有效降低尿酸。阿利沙坦酯單藥治療12 周后，基線尿蛋白/肌酐水平為30～300mg/g 的患者尿蛋白/肌酐平均降低14.03mg/g（降幅16.1%）。提示阿利沙坦酯能有效降低尿蛋白/肌酐水平。

綜上，阿利沙坦酯的有效性證據(jù)主要來(lái)源于多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，證據(jù)等級(jí)較高。且證據(jù)表明，阿利沙坦酯的降壓效果非劣于氯沙坦鉀。降壓作用長(zhǎng)效，可24h 穩(wěn)定控制血壓，尤其是夜間血壓。降壓作用平穩(wěn)、谷峰比值高、對(duì)靶器官的損害較??；平滑指數(shù)高、血壓變異程度小、可降低遠(yuǎn)期可能的損害。阿利沙坦酯還能有效降低尿酸和尿蛋白/肌酐水平，具有腎臟保護(hù)作用，在實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效、平穩(wěn)降壓的同時(shí)可兼顧保護(hù)靶器官。

2.3 經(jīng)濟(jì)性

2.3.1 評(píng)價(jià)證據(jù)

阿利沙坦酯的經(jīng)濟(jì)性證據(jù)來(lái)源于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部衛(wèi)生政策與技術(shù)評(píng)估中心的成本效果分析研究。研究通過(guò)構(gòu)建馬爾科夫（Markov）模型模擬高血壓的疾病進(jìn)程（見(jiàn)圖1），基于衛(wèi)生體系視角評(píng)價(jià)阿利沙坦酯與氯沙坦鉀對(duì)比治療輕中度原發(fā)性高血壓的成本效果，以評(píng)價(jià)阿利沙坦酯治療高血壓的經(jīng)濟(jì)性。各健康狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率來(lái)源于阿利沙坦酯III期臨床研究和已發(fā)表的文獻(xiàn)；成本參數(shù)來(lái)源招標(biāo)采購(gòu)網(wǎng)站、醫(yī)療機(jī)構(gòu)采集數(shù)據(jù)以及專家咨詢；健康效用數(shù)據(jù)來(lái)源于公開發(fā)表的文獻(xiàn)。成本和效果參數(shù)均按5%貼現(xiàn)率進(jìn)行貼現(xiàn)，運(yùn)行結(jié)果進(jìn)行半周期校正。采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析處理其不確定性。

圖1 原發(fā)性高血壓 Markov 模型結(jié)構(gòu)

2.3.2 評(píng)價(jià)結(jié)果

研究假定初始有10 000 例未發(fā)生心血管事件的高血壓患者，分別進(jìn)入阿利沙坦酯和氯沙坦鉀治療模型。10 年推演結(jié)果顯示，與氯沙坦鉀相比，阿利沙坦酯治療可多獲得0.046 個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），節(jié)省2055.63 元，提示阿利沙坦酯更具有優(yōu)勢(shì)。

單因素敏感性分析結(jié)果顯示，阿利沙坦酯藥品價(jià)格、氯沙坦鉀藥品價(jià)格、無(wú)心腦血管事件轉(zhuǎn)移至腦卒中急性期狀態(tài)的概率、無(wú)心腦血管事件轉(zhuǎn)移至心肌梗死急性期狀態(tài)的概率對(duì)成本效果分析的結(jié)果影響較大，單因素敏感性分析結(jié)果見(jiàn)圖2。結(jié)果顯示，阿利沙坦酯藥品價(jià)格、H-M 狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率、氯沙坦鉀藥品價(jià)格、H-S 狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率對(duì)成本效果分析的結(jié)果影響較大。采用蒙特卡洛仿真模擬方法，重復(fù)抽樣1000 次，得到的 ICER 散點(diǎn)分布見(jiàn)圖3。

圖2 單因素敏感性分析結(jié)果

圖3 概率敏感性分析結(jié)果（ICER 散點(diǎn)分布圖）

綜上，敏感性分析結(jié)果體現(xiàn)了結(jié)果的穩(wěn)健性。與氯沙坦鉀相比，阿利沙坦酯片治療高血壓的療效更好、健康產(chǎn)出更多，且治療成本更低，經(jīng)濟(jì)性更優(yōu)。

2.4 創(chuàng)新性

2.4.1 評(píng)價(jià)證據(jù)

創(chuàng)新性證據(jù)主要來(lái)源于新藥批準(zhǔn)。阿利沙坦酯是由我國(guó)自主研發(fā)的原化學(xué)藥品1.1 類口服抗高血壓藥物，屬于非肽類AT1 受體拮抗劑，具有全新的化學(xué)結(jié)構(gòu)。同時(shí)，阿利沙坦酯也是我國(guó)第一個(gè)自主研發(fā)的ARB，填補(bǔ)了我國(guó)在抗高血壓創(chuàng)新藥物研究和開發(fā)領(lǐng)域的空白。

2.4.2 評(píng)價(jià)結(jié)果

阿利沙坦酯的創(chuàng)新性評(píng)價(jià)突破點(diǎn)，在于口服后原藥不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，在體內(nèi)經(jīng)胃腸道酯酶代謝產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物，不需經(jīng)肝臟代謝，減少肝臟負(fù)擔(dān)，同時(shí)還能降低尿酸和尿蛋白，有效保護(hù)靶器官。

2.5 適宜性

2.5.1 評(píng)價(jià)證據(jù)

適宜性證據(jù)主要來(lái)源于阿利沙坦酯的技術(shù)特點(diǎn)以及使用2 個(gè)維度。

2.5.2 評(píng)價(jià)結(jié)果

2.5.2.1 藥品技術(shù)特點(diǎn)適宜

根據(jù)《藥品臨床綜合評(píng)價(jià)管理指南》（2021 年版試行）［3］，適宜性包括藥物技術(shù)特點(diǎn)適宜和藥品使用適宜，其中藥物技術(shù)特點(diǎn)適宜可從藥品標(biāo)簽標(biāo)注、藥品說(shuō)明書、儲(chǔ)存條件等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)：①阿利沙坦酯的標(biāo)簽標(biāo)注清楚明確、信息齊全、文字清晰易辨，便于患者及醫(yī)生的辨認(rèn)和保存。②阿利沙坦酯的藥品說(shuō)明書專業(yè)術(shù)語(yǔ)準(zhǔn)確、內(nèi)容全面、表述清楚、信息及時(shí)更新。規(guī)范準(zhǔn)確的說(shuō)明書，有利于醫(yī)生對(duì)藥品的正確認(rèn)識(shí)，提高醫(yī)囑的準(zhǔn)確性，降低用藥缺陷，同時(shí)便于提高患者對(duì)藥品的認(rèn)知度及臨床用藥安全。③阿利沙坦酯的貯藏條件為密封，干燥保存即可，無(wú)特殊要求，便于存儲(chǔ)，易保證藥品的穩(wěn)定性，可較好地保障藥品質(zhì)量。

2.5.2.2 藥品使用適宜

對(duì)于大多數(shù)患者，阿利沙坦酯的起始和維持劑量為口服給藥240mg，qd。阿利沙坦酯的常見(jiàn)包裝規(guī)格為240mg×7，方便患者服用，即對(duì)于大部分患者，每日口服1 片，每周服用1 盒。食物會(huì)降低阿利沙坦酯的吸收，建議患者不要與食物同時(shí)服用，但其無(wú)禁忌食物。與其他ARB 類藥物一樣，阿利沙坦酯與鋰劑聯(lián)用須慎重；與引起血鉀水平升高的藥物聯(lián)用時(shí)，建議監(jiān)測(cè)血鉀水平；與非甾體抗炎藥聯(lián)用時(shí)，抗高血壓的療效可能會(huì)被降低。暫無(wú)證據(jù)證實(shí)阿利沙坦酯與其他藥物具有有臨床意義的相互作用。

綜上，阿利沙坦酯使用方便、便于存儲(chǔ)、無(wú)禁忌食物，藥物相互作用同其他ARB 類藥物一致。在藥物技術(shù)特性和藥品使用方面都具有較好的適宜性，可在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)推廣使用；便于高血壓的社區(qū)管理，符合分級(jí)診療“急慢分治”的要求，可較好地適應(yīng)當(dāng)前醫(yī)院的分級(jí)診療體系。

2.6 可及性

2.6.1 評(píng)價(jià)證據(jù)

可及性證據(jù)主要來(lái)源于臨床常用的ARB 類抗高血壓原研產(chǎn)品的價(jià)格水平、可獲得性（阿利沙坦酯近5 年來(lái)市場(chǎng)覆蓋、配送情況）以及可負(fù)擔(dān)性等。

2.6.2 評(píng)價(jià)結(jié)果

2.6.2.1 價(jià)格水平

目前，臨床常用的ARB 類抗高血壓原研產(chǎn)品的價(jià)格水平見(jiàn)表1。常用的ARB 類抗高血壓藥物均在《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》（醫(yī)保目錄）內(nèi)，而目前只有纈沙坦在《國(guó)家基本藥物目錄》（基藥目錄）內(nèi)。各藥品的日均費(fèi)用在1.53～9.00 元，阿利沙坦酯的最大日均費(fèi)用為4.30元，價(jià)格水平在同類藥品中較低。

表1 ARB 類抗高血壓藥原研藥價(jià)格水平

2.6.2.2 可獲得性

①醫(yī)院和區(qū)域覆蓋情況：2016～2020 年，阿利沙坦酯在各級(jí)醫(yī)院的覆蓋數(shù)都有較大幅度增加（見(jiàn)圖4）。截至2020 年10 月，覆蓋醫(yī)院總數(shù)達(dá)5252 家，較2016 年增長(zhǎng)3401%，其中一級(jí)及其他（含鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院等）基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)增幅最大，由60 家增長(zhǎng)到3793 家。目前覆蓋的醫(yī)院中，三級(jí)醫(yī)院、二級(jí)醫(yī)院、一級(jí)及其他（含鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院等）的占比分別為11.3%、16.5%、72.2%，以基層醫(yī)院為主（見(jiàn)圖5）。

圖4 2016～2020 年阿利沙坦酯醫(yī)院覆蓋情況（截至2020 年10 月）

圖5 阿利沙坦酯各級(jí)醫(yī)院覆蓋占比（截至2020 年10 月）

2016～2020 年，阿利沙坦酯在區(qū)域的覆蓋數(shù)也有較大幅度的增加（見(jiàn)圖6）。截至2020 年10 月，阿利沙坦酯已覆蓋30 個(gè)省份、297 個(gè)城市、1263個(gè)區(qū)縣。其中區(qū)縣的覆蓋數(shù)增長(zhǎng)最快，較2016 年增長(zhǎng)953%。

圖6 2016～2020 年阿利沙坦酯區(qū)域覆蓋情況（截至2020 年10 月）

②銷售情況：銷售情況能反映實(shí)際的阿利沙坦酯實(shí)際市場(chǎng)覆蓋情況。2016～2020 年，阿利沙坦酯的銷售量和銷售額都有較大增長(zhǎng)（見(jiàn)圖7 和圖8）。截至2020 年10 月，總銷售量由2.2 萬(wàn)盒增長(zhǎng)至955 萬(wàn)盒。其中三級(jí)醫(yī)院的銷售量最多，增長(zhǎng)最快；二級(jí)醫(yī)院和一級(jí)及其他醫(yī)院的銷售量較接近。2016～2020 年，總銷售額由145 萬(wàn)元增長(zhǎng)至3.7 億元。2018 和2020 年的增長(zhǎng)有所減緩，推測(cè)是由于在這2 年實(shí)行新的談判價(jià)格所致，價(jià)格分別下降27%和15%。其中三級(jí)醫(yī)院的銷售額最高、增長(zhǎng)最快，二級(jí)醫(yī)院和一級(jí)及其他醫(yī)院的銷售額較接近。

圖7 2016～2020 年阿利沙坦酯銷售量情況

圖8 2016～2020 年阿利沙坦酯銷售額情況

③配送情況：截至2020 年10 月，阿利沙坦酯配送合作商包括159 家一級(jí)商、626 家二級(jí)商和966 家三級(jí)商（含零售），覆蓋華北、東北、西南、華中、華南和東北地區(qū)（見(jiàn)圖9），配送物流網(wǎng)絡(luò)較為完善。此外，阿利沙坦酯有27 家合作電商，在華北、華東、西南和華南地區(qū)有較多分布（見(jiàn)圖10），進(jìn)一步保障了配送。

圖9 阿利沙坦酯區(qū)域配送情況

圖10 阿利沙坦酯合作電商情況（家）

④生產(chǎn)情況：阿利沙坦酯的產(chǎn)能充足，原材料供應(yīng)穩(wěn)定，無(wú)藥品供應(yīng)短缺風(fēng)險(xiǎn)。2020 年，阿利沙坦酯銷量約0.99 億片/年，生產(chǎn)企業(yè)為深圳信立泰藥業(yè)有限公司，產(chǎn)能為3.5 億片/年。2021 年，新的生產(chǎn)線竣工完成，阿利沙坦酯產(chǎn)能提升至11 億片/年。此外，阿利沙坦酯的原料藥生產(chǎn)廠家為信立泰集團(tuán)的分公司惠州信立泰藥業(yè)有限公司，供應(yīng)穩(wěn)定。

2.6.2.3 可負(fù)擔(dān)性

阿利沙坦酯的人均年治療費(fèi)用為1569.5 元（4.30 元/天·365 天），為國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)乙類藥物，醫(yī)保報(bào)銷后個(gè)人自付約784.75 元（按平均門診個(gè)人自付例比50%計(jì)算）。2020 年，全國(guó)居民人均可支配收入為32 189 元［6］，家庭戶均人數(shù)約為2.62 人［7］，推算家庭可支配收入為84 335.18 元，阿利沙坦酯治療醫(yī)保報(bào)銷后的人均自付費(fèi)用占家庭可支配收入的0.93%，未造成災(zāi)難性醫(yī)療支出，可負(fù)擔(dān)性較好。

綜上，阿利沙坦酯有較好的可及性。其價(jià)格水平在同類藥品中較低，醫(yī)保報(bào)銷后患者自付年費(fèi)用為784.75 元，給家庭帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較小，可負(fù)擔(dān)性較好。阿利沙坦酯有較好的可獲得性：在醫(yī)院和區(qū)域配備使用方面，覆蓋范圍廣、數(shù)量多；在配送方面，阿利沙坦酯在各區(qū)域內(nèi)有多家合作商，配送物流網(wǎng)絡(luò)較為完善，無(wú)配送短缺風(fēng)險(xiǎn)；在生產(chǎn)方面，阿利沙坦酯的產(chǎn)能充足，原料供應(yīng)穩(wěn)定，無(wú)藥品供應(yīng)短缺風(fēng)險(xiǎn)。

3 討論

高血壓是心血管病的主要危險(xiǎn)因素，是心血管病死亡最主要的原因［8-9］。阿利沙坦酯屬于高血壓治療的臨床基本藥物，口服給藥后經(jīng)胃腸道酯酶代謝，產(chǎn)生與氯沙坦鉀經(jīng)肝臟代謝后相同的活性代謝產(chǎn)物EXP-3174。阿利沙坦酯不經(jīng)過(guò)肝酶代謝，因此與氯沙坦相比藥物相互作用少，聯(lián)合用藥更安全［1，10］。鄧超等［11］的藥動(dòng)學(xué)研究顯示，阿利沙坦酯240mg 單次口服后生成EXP-3174 的受試者藥時(shí)曲線下面積高于氯沙坦鉀100mg 組。表明阿利沙坦酯具有較好的臨床安全性和有效性，這與本研究結(jié)果相符。阿利沙坦酯不良反應(yīng)一般輕微且短暫，多數(shù)可自行緩解或?qū)ΠY處理后緩解。本研究結(jié)果提示，阿利沙坦酯能夠有效降低輕、中度高血壓患者血壓，且降壓作用長(zhǎng)效而平穩(wěn)，能有效降低尿酸和尿蛋白/肌酐，在高質(zhì)量降壓的同時(shí)兼顧靶器官保護(hù)。在經(jīng)濟(jì)性方面，成本效果分析結(jié)果顯示，對(duì)于輕、中度高血壓患者，阿利沙坦酯與氯沙坦鉀治療相比更具成本效果。在創(chuàng)新性方面，阿利沙坦酯為我國(guó)自主研發(fā)的1.1 類創(chuàng)新藥物，填補(bǔ)了我國(guó)在抗高血壓創(chuàng)新藥物研究和開發(fā)領(lǐng)域的空白。在適宜性方面，阿利沙坦酯便于儲(chǔ)存、方便服用，無(wú)特殊藥品和食物禁忌，在藥物技術(shù)特性和藥品使用方面都具有較好的適宜性，可在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)推廣使用，并與當(dāng)前的分級(jí)診療體系相適宜。在可及性方面，阿利沙坦酯的價(jià)格水平較低、可負(fù)擔(dān)性較好，醫(yī)院、區(qū)域及市場(chǎng)覆蓋較廣，物流網(wǎng)絡(luò)完善，產(chǎn)能充足，無(wú)供應(yīng)短缺風(fēng)險(xiǎn)，可獲得性較好。本研究也存在一定的局限性，安全性和有效性數(shù)據(jù)主要來(lái)源于已發(fā)表及未發(fā)表的內(nèi)部隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，未來(lái)仍需要大樣本的真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證評(píng)估結(jié)果的可靠性。