脾多肽注射液聯(lián)合利奈唑胺治療革蘭陽性菌感染重癥肺炎患者的臨床療效

徐娜，馮旭，軒靜靜，王文華，王紹迪，馮志軍

隨著人口老齡化的加快以及環(huán)境污染的持續(xù)，我國肺炎發(fā)病率和死亡率升高，且急診發(fā)病率占呼吸系統(tǒng)疾病的67.29%［1］。肺炎起病隱匿、進(jìn)展迅速、病情危重且伴隨著全身炎癥反應(yīng)，極易引發(fā)嚴(yán)重的感染性并發(fā)癥，如感染性休克、敗血癥、器官功能衰竭等，嚴(yán)重威脅患者的生命安全［2］。臨床研究發(fā)現(xiàn)［3］，盡管重癥肺炎病原學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果中革蘭陽性菌占比低于革蘭陰性菌，但革蘭陽性菌感染重癥肺炎患者容易產(chǎn)生耐藥性，治療難度更大，且預(yù)后相對(duì)更差。有報(bào)道指出［4］，除給予吸氧、止咳、化痰、補(bǔ)液等常規(guī)治療外，臨床常用利奈唑胺治療革蘭陽性菌感染重癥肺炎。利奈唑胺對(duì)多種耐藥革蘭陽性球菌有良好的抗菌作用，但是長時(shí)間應(yīng)用該藥物可出現(xiàn)耐藥性，難以達(dá)到理想療效。因此，尋求一種安全、高效的用藥方案對(duì)重癥肺炎的臨床治療具有重要意義。脾多肽是一種新型免疫調(diào)節(jié)劑，其藥物有效成份能夠長時(shí)間存在于肺泡或肺間質(zhì)中，用以修復(fù)局部肺泡上皮組織的免疫屏障，激活體內(nèi)的免疫調(diào)控機(jī)制，提高免疫力［5］，但其在革蘭陽性菌感染重癥肺炎患者中的治療效果尚不明確。因此，本研究特設(shè)計(jì)前瞻性對(duì)照試驗(yàn)，探討脾多肽注射液聯(lián)合利奈唑胺治療革蘭陽性菌感染重癥肺炎中的臨床效果，以期找到一種更好的重癥肺炎治療方案?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2017年1月～2019年1月收治的84例革蘭陽性菌感染重癥肺炎患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組42 例。其中，男性47 例，女性37 例；年齡18～78歲，平均年齡（43.87±9.04）歲；病程3～19 天，平均病程（6.95±1.43）天；體溫37.6℃～39.2℃，平均體溫（38.60±0.83）℃；體重指數(shù)（BMI）17.33～28.15kg/m2，平均BMI（22.53±3.97）kg/m2；致病菌：溶血葡萄球菌22 例、金黃色葡萄球菌43例、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌11 例、雙重感染8 例；入院血?dú)夥治鲋笜?biāo)：動(dòng)脈氧分壓（PaO2）52～74mmHg，平均PaO2（68.48±10.20）mmHg；動(dòng)脈二氧化碳分壓（PaCO2）40～53mmHg，平均PaCO2（46.60±7.29）mmHg；pH 7.2～7.4，平均pH（7.27±0.16）；氧合指數(shù)312～392mmHg，平均氧合指數(shù)（366.45±20.22）mmHg；肺炎嚴(yán)重程度（PSI）評(píng)分71～120 分，平均PSI 評(píng)分（89.87±10.30）分；重癥肺炎表現(xiàn)：意識(shí)障礙10 例、呼吸頻率≥30次/min 18 例、動(dòng)脈收縮壓＜90mmHg 22 例、并發(fā)休克5 例、多肺葉或雙側(cè)肺葉受累23 例、并發(fā)呼吸衰竭14 例、并發(fā)急性腎衰竭4 例。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批件號(hào)20160603）。本研究患者知情，并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《內(nèi)科學(xué)》［6］中重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。② 咽拭子或痰標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)鑒定為革蘭陽性菌感染者，包括溶血葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和/或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型致病微生物感染致重癥肺炎者（如鮑曼不動(dòng)桿菌、甲型流感病毒等感染）。② 合并嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病者（如2 型糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥等）。③原發(fā)性重要臟器功能不全者（如肝硬化、腎衰竭、心力衰竭等）。④ 伴有惡性腫瘤者（如肺癌、肝癌、胃癌等）。⑤ 伴心血管疾病或凝血功能障礙者。⑥ 近1 個(gè)月內(nèi)使用細(xì)胞毒性藥物或糖皮質(zhì)激素類藥物者。

1.2 治療方法

兩組患者均給予吸氧、止咳化痰、補(bǔ)液平喘、糾正并維持酸堿和水電解質(zhì)平衡、霧化吸入支氣管擴(kuò)張劑、營養(yǎng)補(bǔ)充等常規(guī)治療，并隨時(shí)監(jiān)測(cè)患者一般狀態(tài)（體溫等）和各項(xiàng)生化指標(biāo)。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予利奈唑胺葡萄糖注射液［江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20150223，規(guī)格100ml：利奈唑胺200mg 與葡萄糖4.57g（按C6H12O6計(jì)）］靜脈注射600mg/次，bid，連續(xù)治療14 天。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采取靜脈滴注和注射給藥相結(jié)合的給藥方式給予脾多肽注射液（融致豐生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H22026497，規(guī)格2ml）。將10ml 脾多肽注射液溶入500ml 0.9%氯化鈉注射液中，qd，10ml/次，每瓶靜脈滴注1h，治療7 天后改為肌內(nèi)注射，2ml/次，qd，共治療14 天。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）參照《呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)》［7］中的療效判定標(biāo)準(zhǔn)判定療效：①痊愈：影像學(xué)檢查肺部顯示正常，患者重癥肺炎表現(xiàn)均完全消失。② 顯效：影像學(xué)檢查肺部炎癥顯著改善，患者重癥肺炎表現(xiàn)均顯著緩解。③有效：影像學(xué)檢查肺部炎癥有所改善，患者重癥肺炎表現(xiàn)均有所改善。④ 無效：影像學(xué)檢查肺部病灶無明顯縮小，患者重癥肺炎表現(xiàn)并非全部改善甚至有加重趨勢(shì)。（2）對(duì)比兩組患者治療前后T 細(xì)胞亞群水平：分別于治療前和治療結(jié)束的清晨空腹抽取5ml 肘靜脈血，并置于EDTA 抗凝真空采血管于-20℃冰箱中保存；采用KDC-2046 離心機(jī)（安徽科佳科學(xué)儀器有限公司）3000r/min 離心10min（-4℃）分離血清；通過BriCyte E6 流式細(xì)胞儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）檢測(cè)T 細(xì)胞亞群中CD4+、CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。（3）對(duì)比兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況：包括惡心、腹瀉、頭暈、頭痛、皮疹、發(fā)熱等。不良反應(yīng)分為無、輕微、中度、嚴(yán)重、極重度共5 個(gè)等級(jí)［8］。將出現(xiàn)輕微不適但無需用藥緩解且不影響繼續(xù)治療者記為輕微不良反應(yīng)；將有不適癥狀需用藥緩解但不影響繼續(xù)治療者計(jì)為中度不良反應(yīng)；將有嚴(yán)重不適，需用藥緩解且需要中斷治療者計(jì)為嚴(yán)重不良反應(yīng)；將有極重度不適，需要采取緊急措施干預(yù)，且需要停止治療者計(jì)為極重度不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，理論頻數(shù)1～5 時(shí)，需校正；等級(jí)資料用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

觀察組和對(duì)照組基線資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性（見表1）。

表1 兩組患者基線資料比較 n=42，

表1 兩組患者基線資料比較 n=42，

續(xù)表

2.2 兩組患者臨床療效比較

治療后，兩組患者臨床療效比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），且觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 n=42，n（%）

2.3 兩組患者治療前后T 細(xì)胞亞群水平比較

治療前，兩組患者CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；與治療前相比，治療后，兩組患者CD4+和CD4+/CD8+水平均升高，CD8+水平降低（P＜0.05），且觀察組CD4+和CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組（P＜0.05），CD8+水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后兩組患者T 細(xì)胞亞群水平 n=42，

表3 治療前后兩組患者T 細(xì)胞亞群水平 n=42，

與治療前相比，a：P＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組發(fā)生的不良反應(yīng)有：惡心2 例、頭暈1例、皮疹1 例、腹瀉1 例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為11.90%（5/42）；對(duì)照組發(fā)生的不良反應(yīng)有：惡心1例、頭痛1 例、腹瀉1 例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.14%（3/42）。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（校正χ2=0.138，P=0.710）。所有不良反應(yīng)均輕微，未經(jīng)特殊處理，均于停藥后自行緩解，且均未影響治療進(jìn)程。

3 討論

重癥肺炎是由病原菌感染引起的嚴(yán)重呼吸道疾病，伴隨肺部組織水腫及氣道陷閉、炎癥反應(yīng)、免疫失調(diào)等病理改變。研究發(fā)現(xiàn)［9］，重癥肺炎患者發(fā)病后若不及時(shí)治療，極易引發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥甚至致死，嚴(yán)重威脅患者的生命。利奈唑胺是臨床治療重癥肺炎的常用藥物，是一種新型噁唑烷酮類廣譜抗革蘭陽性球菌藥物，常用于革蘭陽性菌感染所致的重癥肺炎患者，但臨床并未取得令人滿意的治療效果［10］。脾多肽注射液是一種雙向免疫調(diào)節(jié)劑，能夠糾正機(jī)體免疫功能紊亂并增強(qiáng)免疫力，可用于呼吸道及肺部感染的治療［11］。但脾多肽注射液在革蘭陽性菌感染重癥肺炎中的具體效果尚不明確，還需要不斷深入探討。

革蘭陽性菌感染重癥肺炎患者常伴隨體溫持續(xù)性過高、咳痰和嚴(yán)重的肺部炎癥等臨床癥狀，若不能及時(shí)緩解，可能引發(fā)嚴(yán)重的生理功能紊亂和神經(jīng)功能障礙，不利于患者疾病的控制和治療［12］。觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，說明脾多肽注射液聯(lián)合利奈唑胺能提高療效。脾多肽是取自健康小牛脾臟且相對(duì)分子質(zhì)量小于6000 Da 的免疫調(diào)節(jié)劑，含有多肽、核酸、游離氨基酸等物質(zhì)，可提高淋巴細(xì)胞免疫功能，增強(qiáng)免疫細(xì)胞表面抗原的活性與作用，提高機(jī)體抗感染能力［13］。張磊等［14］研究顯示與單用阿奇霉素相比，脾多肽注射液聯(lián)用阿奇霉素能縮短支原體肺炎患兒的退熱時(shí)間，減輕咳嗽及肺部啰音等臨床癥狀。由此可見，聯(lián)用脾多肽注射液可以提高臨床療效。

機(jī)體正常免疫功能的維持與T 細(xì)胞亞群息息相關(guān)，其中CD4+、CD8+是機(jī)體免疫的主要作用細(xì)胞，而且CD4+/CD8+水平是判斷機(jī)體免疫功能、疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后效果的重要指標(biāo)，因此維持CD4+、CD8+及CD4+/CD8+正常水平對(duì)保證機(jī)體免疫功能尤為重要［15］。本研究中，治療后兩組患者CD4+和CD4+/CD8+水平均升高，CD8+水平降低，且觀察組CD4+和CD4+/CD8+比值高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，提示脾多肽聯(lián)合利奈唑胺能夠有效調(diào)節(jié)革蘭陽性菌感染重癥肺炎患者的T 細(xì)胞亞群水平，提高機(jī)體免疫力。脾多肽作為免疫調(diào)節(jié)劑，能夠促進(jìn)T 細(xì)胞成熟，激活未致敏淋巴細(xì)胞為致敏性淋巴細(xì)胞，進(jìn)而改善T 細(xì)胞亞群，提高免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)病原菌的抵抗力［16］。歐陽海峰等［17］研究發(fā)現(xiàn)脾多肽注射液能夠提高重度慢性阻塞性肺病患者體內(nèi)的CD4+和CD4+/CD8+水平，改善T 細(xì)胞亞群，調(diào)節(jié)免疫功能并預(yù)防急性加重性慢性阻塞性肺病的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)脾多肽可增強(qiáng)利奈唑胺治療革蘭陽性菌感染重癥肺炎患者的療效。既往張?chǎng)蔚龋?8］報(bào)道也發(fā)現(xiàn)脾多肽可增強(qiáng)重癥醫(yī)學(xué)科耐藥菌肺部感染抗菌治療的效果，與脾多肽增強(qiáng)機(jī)體免疫力有緊密聯(lián)系，提示該藥物很可能可以增強(qiáng)致病菌對(duì)抗菌藥物的敏感性，但仍需深入研究證實(shí)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率相近，且經(jīng)治療或停藥后均緩解，未影響治療進(jìn)程，提示脾多肽注射液聯(lián)合利奈唑胺并未引起明顯的不良反應(yīng)，安全性較好。

綜上所述，脾多肽注射液聯(lián)合利奈唑胺治療革蘭陽性菌感染重癥肺炎患者，能夠增強(qiáng)治療效果，改善T 細(xì)胞亞群水平，提高免疫功能，安全性較高，建議進(jìn)一步推廣應(yīng)用。本研究還有一些不足，考慮到重癥肺炎常見致病菌中溶血葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌對(duì)利奈唑胺的敏感性強(qiáng)，故本研究選取上述致病菌感染的重癥肺炎患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，然而該方案是否對(duì)其他對(duì)利奈唑胺敏感的致病菌所致的重癥肺炎有效、脾多肽在重癥肺炎患者中是否有更廣適用范圍未進(jìn)行研究，且脾多肽是否能夠增強(qiáng)革蘭陽性菌對(duì)利奈唑胺的敏感性及其作用機(jī)制也有待深入探討，未來將作為重點(diǎn)方向進(jìn)一步研究，以更好地指導(dǎo)臨床合理用藥。