嗎啡依賴影像學(xué)特點的初步探討及其與酒精依賴影像學(xué)特點的差異

李燕飛，龔哲，劉田田，段冉冉，景黎君，姚要兵，彭英，王鴻軒，曾莞勇，賈延劼

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052；2.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 510120；3.廣州白云心理醫(yī)院 物質(zhì)成癮科，廣東 廣州 510440)

隨著人口老齡化和重大疾病救治水平的提高，慢性疼痛性疾病及后遺癥患者、長期帶瘤生存的腫瘤患者逐漸增多，作為治療一線藥物的嗎啡及其衍生物、類似物，其使用逐年增多，慢性嗎啡攝入和依賴在疾病和普通人群中已逐漸成為常見的藥物依賴[1]。本研究對嗎啡依賴患者的影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行分析總結(jié)，并與酒精依賴患者的影像學(xué)特點進(jìn)行對比，初步探討嗎啡依賴患者的影像學(xué)特點。

1 資料與方法

1.1 研究對象自2018年9月至2021年9月，通過社會招募的方式納入15例嗎啡依賴患者，同時按照1∶2比例納入30例酒精依賴患者，所有入組人員完成了影像磁共振檢查以及成癮相關(guān)量表的評分。嗎啡依賴患者的入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲；(2)曾使用醫(yī)療用嗎啡及嗎啡類似物；(3)符合精神障礙診斷統(tǒng)計手冊第四版(DSM-Ⅳ)阿片類物質(zhì)依賴的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)既往無明確神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，無精神疾病家族史；(5)自愿參與研究，配合隨訪及觀察，依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性阿片類物質(zhì)戒斷反應(yīng)期；(2)伴有除慢性阿片類物質(zhì)依賴外的其他疾病所導(dǎo)致的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神疾病；(3)曾經(jīng)經(jīng)歷腦外傷或其他腦組織受損情況；(4)正在服用任何精神類藥物，或存在毒品、其他物質(zhì)依賴；(5)存在未經(jīng)控制的高血壓、糖尿病、高脂血癥等基礎(chǔ)疾病。酒精依賴患者的入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲；(2)符合DSM-IV酒精依賴的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(3)既往無明確神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，無精神疾病家族史；(4)自愿參與研究，配合隨訪及觀察，依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性酒精戒斷反應(yīng)期；(2)伴有除慢性酒精依賴外的其他疾病所導(dǎo)致的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)或精神疾??；(3)曾經(jīng)經(jīng)歷腦外傷或其他腦組織受損情況；(4)正在服用任何精神類藥物，或存在毒品、其他物質(zhì)依賴；(5)存在未經(jīng)控制的高血壓、糖尿病、高脂血癥等基礎(chǔ)疾病。本研究獲得鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)(編號：2018-KY-91)，所有參與者或其監(jiān)護(hù)人均簽署了書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1一般臨床資料 收集入組人員的臨床資料包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病以及受教育年限等。由專業(yè)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對受試者進(jìn)行相關(guān)的量表評分。具體包括：(1)簡易智能評定量表(mini mental state examination，MMSE)，量表總分范圍為0～30分，分?jǐn)?shù)在27～30分提示認(rèn)知正常，<27分為認(rèn)知障礙[3]。在本研究中，該量表的克隆巴赫α系數(shù)為0.701。(2)廣泛性焦慮障礙量表-7(generalized anxiety disorder-7，GAD-7)，量表總分范圍為0～21分，0～4分為正常，5～9分為輕度焦慮，10～14分為中度焦慮，15～21分為重度焦慮[4]。在本研究中，該量表的克隆巴赫α系數(shù)為0.886。(3)患者健康狀況問卷-9(patient health questionnaire-9，PHQ-9)，量表總分范圍為0～27分，0～4分為正常，5～9分為輕度抑郁，10～14分為中度抑郁，15～19分為中重度抑郁，20～27分為重度抑郁[5]。在本研究中，該量表的克隆巴赫α系數(shù)為0.898。(4)阿片成癮嚴(yán)重程度(opiate addiction severity inventory，OASI)評分，量表總分范圍為0～36分，得分越高提示成癮程度越嚴(yán)重。<13分為輕度成癮，13～25分為中度成癮，>25分為重度成癮[6]。在本研究中，該量表的克隆巴赫α系數(shù)為0.911。(5)酒精依賴量表(alcohol dependence scale，ADS)評分，總分范圍為0～47分，0為無酒精依賴的表現(xiàn)，1～13分提示對酒精依賴的水平較低，14～21分提示中等程度的酒精依賴，22～30分提示酒精依賴發(fā)展到中重度的程度，31～47分提示重度酒精依賴[7]。在本研究中，該量表的克隆巴赫α系數(shù)為0.906。

1.2.2MRI掃描 應(yīng)用飛利浦3.0 T超導(dǎo)型磁共振進(jìn)行檢查，所有入組人員均進(jìn)行頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查，序列包括T1加權(quán)像、T2加權(quán)像、磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)。記錄患者腦萎縮和病灶分布的位置。

2 結(jié)果

2.1 嗎啡依賴和酒精依賴患者的臨床特點嗎啡依賴患者年齡43～62歲，平均(53.53±5.22)歲，受教育時間為5～15 a，平均(10.53±3.29)a，男9例，女6例。其中高血壓2例(13.33%)，高脂血癥1例(6.67%)，糖尿病2例(13.33%)。酒精依賴患者年齡35～63歲，平均(47.30±9.37)歲，受教育時間為6～19 a，平均(9.60±3.40)a，男20例，女10例，其中高血壓8例(26.67%)，高脂血癥4例(13.33%)，糖尿病4例(13.33%)。

2.2 認(rèn)知情緒以及成癮評分嗎啡依賴患者的OASI評分為(17.73±6.55)分，酒精依賴患者的ADS評分為(17.10±8.79)分。嗎啡依賴患者的MMSE評分高于酒精依賴患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。二者GAD-7評分和PHQ-9評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 嗎啡依賴和酒精依賴的認(rèn)知心理評分分)

2.3 嗎啡依賴和酒精依賴患者的MRI特點嗎啡依賴患者M(jìn)RI異常者12例，其中9例患者有腦萎縮表現(xiàn)，腦萎縮以眶額葉、顳葉內(nèi)側(cè)、島葉為主。7例存在腔隙性腦梗死，其中，累及基底節(jié)區(qū)6例，側(cè)腦室旁5例，腦干2例，半卵圓中心1例。2例患者存在腦白質(zhì)脫髓鞘，其中1例位于雙側(cè)額葉、基底節(jié)區(qū)及側(cè)腦室旁，另1例位于左側(cè)島葉。酒精依賴MRI異常者12例，其中腦白質(zhì)脫髓鞘主要位于側(cè)腦室旁和基底節(jié)區(qū)。見圖1。嗎啡依賴患者和酒精依賴MRI異常比率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，嗎啡依賴患者腦萎縮和腔隙性腦梗死的比率高于酒精依賴患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；二者腦白質(zhì)脫髓鞘的比率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

A為嗎啡依賴患者雙側(cè)眶額葉、顳葉萎縮；B為嗎啡依賴患者顳葉、左側(cè)島葉萎縮；C為嗎啡依賴患者雙側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死；D為酒精依賴患者雙側(cè)顳葉萎縮；E為酒精依賴患者側(cè)腦室旁白質(zhì)脫髓鞘、腔隙性腦梗死。

表2 嗎啡依賴和酒精依賴的影像學(xué)對比[n(%)]

3 討論

嗎啡依賴是當(dāng)今社會嚴(yán)重威脅公共衛(wèi)生健康的重大問題之一，其中獎賞通路是嗎啡成癮產(chǎn)生的最主要的神經(jīng)解剖基礎(chǔ)，主要包括腹側(cè)被蓋區(qū)、伏隔核、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、海馬、終紋床核、杏仁核、背側(cè)紋狀體、島葉皮質(zhì)等區(qū)域[8]。本研究通過MRI分析了長期應(yīng)用嗎啡并已出現(xiàn)成癮癥狀患者的影像學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)部分患者M(jìn)RI出現(xiàn)腦萎縮、腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)脫髓鞘，其中，腦萎縮以眶額葉、顳葉內(nèi)側(cè)、島葉為主，腔隙性腦梗死可位于基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁、腦干、半卵圓中心，腦白質(zhì)脫髓鞘可位于額葉、基底節(jié)區(qū)、島葉。相較于酒精依賴，本研究發(fā)現(xiàn)嗎啡依賴患者M(jìn)RI的腦萎縮和腔隙性腦梗死改變比率增高。

早在1998年P(guān)ezawas等[9]利用CT影像發(fā)現(xiàn)阿片類物質(zhì)成癮患者的腦室和皮質(zhì)體積顯著減少。近年來也有研究通過MRI掃描發(fā)現(xiàn)阿片類物質(zhì)成癮患者內(nèi)側(cè)眶額葉、額中部、顳上、額上和緣上回顯示廣泛的灰質(zhì)萎縮[10]，并可通過基于體素的形態(tài)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)右杏仁核、前扣帶皮質(zhì)和眶額皮質(zhì)體積的減少與阿片類藥物劑量、阿片類藥物攝入的起始和焦慮狀態(tài)有關(guān)[11]。但鮮有研究探索嗎啡成癮患者的MRI平掃影像表現(xiàn)。本研究發(fā)現(xiàn)嗎啡依賴患者腦組織萎縮的部位主要位于獎賞通路區(qū)域，包括眶額葉區(qū)域(內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì))、顳葉內(nèi)側(cè)區(qū)域(杏仁核和海馬)、島葉，與既往阿片類物質(zhì)成癮患者的腦萎縮區(qū)域有相似之處。有研究表明，嗎啡成癮的大鼠伏核、海馬、內(nèi)側(cè)額前皮質(zhì)觀察到細(xì)胞器減少、線粒體腫脹、染色質(zhì)邊集、核固縮甚至壞死等形態(tài)學(xué)變化，導(dǎo)致腦內(nèi)結(jié)構(gòu)的損害[12]。此外Lin等[13]發(fā)現(xiàn)即使短期應(yīng)用嗎啡，也可出現(xiàn)獎賞和疼痛相關(guān)區(qū)域的灰質(zhì)體積減少，包括雙側(cè)杏仁核、左下眶額皮質(zhì)、左側(cè)島葉、左顳上回區(qū)域等，與本研究的結(jié)果較為一致。其機制可能與嗎啡誘導(dǎo)的獎賞通路區(qū)域慢性神經(jīng)炎癥反應(yīng)有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)長期嗎啡應(yīng)用可出現(xiàn)在伏隔核、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的白介素-1β、白介素-6的增多[14]，且上調(diào)中腦腹側(cè)被蓋部的趨化因子CXCL12可有效加重嗎啡的成癮癥狀[15]。慢性的神經(jīng)炎癥可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡、灰質(zhì)體積減小等[16]。此外，阿片類受體在杏仁核、海馬、島葉和眶額皮質(zhì)等獎賞通路中高度表達(dá)。長期應(yīng)用嗎啡可導(dǎo)致阿片類受體的慢性過度激活，而后者可改變樹突棘的形態(tài)、神經(jīng)元的數(shù)量[17]，這可能也導(dǎo)致了本研究所觀察到的腦萎縮變化。

除了長期應(yīng)用嗎啡損害腦內(nèi)核團(tuán)結(jié)構(gòu)外，嗎啡也可以改變獎賞通路間的功能連接。Upadhyay等[18]利用功能磁共振探討了阿片類藥物依賴人群的腦功能改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前島葉、杏仁核、伏隔核和殼核區(qū)域之間的功能連接降低。而應(yīng)用納洛酮進(jìn)行嗎啡戒斷時，部分獎賞區(qū)域內(nèi)觀察到神經(jīng)活動增加，包括右前扣帶、右側(cè)殼核和雙側(cè)尾狀核等[19]。這些研究提示嗎啡依賴可導(dǎo)致部分獎賞區(qū)域功能連接降低，主要包括島葉與杏仁核、背側(cè)紋狀體。而長期功能連接減低可能導(dǎo)致連接纖維減少、功能皮質(zhì)萎縮等改變，可能也是造成本研究中嗎啡依賴患者M(jìn)RI表現(xiàn)為獎賞通路區(qū)域為主的腦萎縮的原因之一。

相比于酒精成癮的患者，嗎啡成癮患者的腦萎縮改變比率更高。二者均為成癮物質(zhì)，均可導(dǎo)致獎賞通路結(jié)構(gòu)及功能的改變[20-21]。嗎啡對神經(jīng)元的神經(jīng)毒性作用機制目前并未明確，有研究表明，長期使用嗎啡可誘導(dǎo)大鼠獎賞通路中伏隔核和前額葉皮質(zhì)的細(xì)胞凋亡[22]，并可通過促進(jìn)神經(jīng)炎癥，加重海馬氧化應(yīng)激，促使海馬神經(jīng)元凋亡[23]。細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)嗎啡可通過上調(diào)小鼠海馬神經(jīng)元HT22細(xì)胞系miR-181-5p抑制MAPK1表達(dá)，從而促使神經(jīng)元凋亡[24]，提示嗎啡可以直接作用于神經(jīng)元激活凋亡通路。而目前關(guān)于慢性酒精中毒性腦損傷的機制研究較多，主要包括：(1)大量飲酒后酒精蓄積對神經(jīng)元的損傷[25]；(2)長期飲酒后影響B(tài)族維生素吸收，導(dǎo)致神經(jīng)髓鞘磷脂類合成障礙，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生脫髓鞘及軸索變性[26]等。本研究中發(fā)現(xiàn)酒精依賴患者的異常MRI表現(xiàn)以腦白質(zhì)脫髓鞘為主，占比高于嗎啡依賴組，可能因樣本量較小，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但腦萎縮表現(xiàn)并不十分明顯，考慮可能與納入標(biāo)準(zhǔn)并未對平均飲酒量做出要求有關(guān)。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)嗎啡依賴組較酒精依賴組更易出現(xiàn)腔隙性腦梗死，目前尚無相關(guān)報道，但有研究發(fā)現(xiàn)藥物濫用患者更容易罹患腦梗死，其中包括阿片類藥物，其機制可能包括全腦低灌注或低氧血癥、血管炎等[27]。有研究發(fā)現(xiàn)，孕期應(yīng)用嗎啡可明顯加重新生鼠的缺血缺氧損傷[28]，長期大量應(yīng)用嗎啡也可影響小鼠血管生成和內(nèi)皮祖細(xì)胞功能[29]。細(xì)胞實驗也證實高劑量嗎啡可通過加重內(nèi)皮細(xì)胞過氧化物的生成造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害[30]。這也許是嗎啡依賴患者容易出現(xiàn)腔隙性腦梗死的原因。

綜上，基于本研究對小樣本量嗎啡或酒精成癮患者M(jìn)RI影像的分析，可以得到一個初步結(jié)論，即嗎啡依賴患者可以出現(xiàn)以腦萎縮和腔隙性腦梗死為突出表現(xiàn)的影像學(xué)改變，其比率較酒精依賴患者更高。