我院醫(yī)療用毒性中藥飲片生附子使用情況分析及 規(guī)范化管理

饒薇薇，鐘燕珠，區(qū)炳雄，羅銳，林華

(廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院藥學部/王孝濤學術(shù)經(jīng)驗傳承工作室，廣東 廣州 510120)

0 引言

醫(yī)療用毒性藥物是指醫(yī)療用毒性藥品(以下簡稱毒性藥品)，系指毒性劇烈、治療劑量與中毒劑量相近，使用不當會致人中毒或死亡的藥品[1]。醫(yī)療用毒性中藥飲片屬于醫(yī)療用毒性藥物范疇。關(guān)于醫(yī)療用毒性中藥飲片的管理，我國法律法規(guī)層面較為落后，同時沒有明確其劑量、用法用量[2]，無法有效指導臨床，很多毒性中藥在很多醫(yī)院已被禁用[3]。然而“以毒攻毒”是我國中醫(yī)療法的特色思想之一，在各類疑難重癥、腫瘤等疾病的治療方面，毒性中藥一直發(fā)揮著獨特優(yōu)勢[4]。我院是目前使用醫(yī)療用毒性中藥飲片品種最多的醫(yī)院之一，包括有生附子、生川烏、生草烏、生甘遂、馬錢子粉、生半夏、生天南星和雄黃。本文以我院總院區(qū)2021年含生附子的中藥飲片處方為對象分析、歸納，展示臨床真實世界我院醫(yī)療用毒性中藥飲片生附子使用情況，以期為醫(yī)療機構(gòu)加強醫(yī)療用毒性中藥飲片生附子的管理和臨床藥學服務提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與選擇條件

本文收集我院總院院區(qū)在 2021 年 1 月至 2021 年 12月期間含醫(yī)療用毒性中藥飲片生附子的門診和住院中藥處方，含生附子的中藥處方有476張。復診患者若按單次計算，內(nèi)服生附子的患者實為157人。

1.2 統(tǒng)計與分析方法

利用 Microsoft Office Excel 軟件和古今醫(yī)案云平臺建立數(shù)據(jù)庫，對收集的含生附的中藥處方中生附子使用情況進行統(tǒng)計分析。處方按照門診處方與住院處方、內(nèi)服藥與外用藥、患者性別與年齡分布、處方科室與患者及醫(yī)生關(guān)系、所治疾病類型、藥物用法用量、應用療程、是否配伍其它含毒性藥味、應用醫(yī)療用毒性中藥飲片烏頭類藥品不良反應進行分類分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 處方來源與處方用法統(tǒng)計

由表 1 可見，在所收集的含生附子中藥處方中，門診處方為475張，占處方總數(shù)的 99.79%，住院處方僅有1張，只占處方總數(shù)的 0.21%。由此可見，并不能體現(xiàn)毒性中藥治療急危重癥的特點，可能與毒性中藥飲片湯劑煎煮耗時、臨床獲得不方便有關(guān)。

表1 所收集的含生附子中藥處方來源統(tǒng)計表

門診處方中生附子口服處方數(shù)量遠遠多于外用處方，口服處方與外用處方分別占比為99.37%和0.42%；住院1張?zhí)幏綖橥庥锰幏健Ｓ纱丝梢?，我院生附子多用于?nèi)服，極少外用。

2.2 患者性別、年齡分布情況

由表2可見，含生附子中藥處方中，年齡段主要集中在36～60歲，占了總處方數(shù)的60.00%；未見應用于低于9歲的兒童；60歲以上年齡段的中藥處方多于35歲以下中藥處方，分別占比為24.86%與15.15%。

表2 所收集的含生附子中藥處方患者年齡分布情況表(復診患者重復計算)

由表3可見，復診患者單次計算及排除外用處方，實際內(nèi)服生附子的患者人數(shù)為157人，服用生附子的人群年齡段依然集中在36～60歲，占了總?cè)巳旱?6.68%，60歲以上的年齡段人群與35歲以下人群接近，分別占比為22.29%%與21.02%。

表3 收集的內(nèi)服中藥生附子患者年齡分布情況表(復診患者單次計算)

在圖1、圖2以36歲和60歲作為臨界點，可以把圖分成三部分：9～35歲、36～60歲和60歲以上，各個年齡段患者處方數(shù)、人數(shù)變化幅度比較平穩(wěn)，沒有顯著增加或減緩。

圖1 所收集的含生附子中藥處方患者年齡分布情況柱形圖(復診患者重復計算)

圖2 收集的內(nèi)服中藥生附子患者年齡分布情況表(復診患者單次計算)

結(jié)合表2、3和圖1、2可得，內(nèi)服生附子患者大多數(shù)的年齡在36～60歲，而這個年齡段人群正是工作、家庭的主要支柱，生活與工作壓力較大，一旦身體出現(xiàn)疾病，需要積極尋找治療方式。

所收集的含生附子中藥處方患者性別男女比例為257：218；排除外用處方及復診患者單次計算，內(nèi)服生附子的患者性別男女比例為73:84，沒有顯著差異。

2.3 毒性中藥處方來源科室與處方數(shù)、患者數(shù)、開方醫(yī)師數(shù)相關(guān)性情況統(tǒng)計

由表4可見，所收集的含生附子中藥處方來源科室與處方數(shù)、患者數(shù)、開方醫(yī)師數(shù)存在相關(guān)性，多來源于中醫(yī)流派門診、疑難雜病門診和健康調(diào)養(yǎng)門診，處方占比為74.62%、患者占比為75.55%、醫(yī)生占比41.46%；有一定處方量的內(nèi)科門診、傳統(tǒng)療法門診、保健科多為患者轉(zhuǎn)處方，這些患者原處方依然來自于中醫(yī)流派門診、疑難雜病門診和健康調(diào)養(yǎng)門診，腫瘤科門診應用毒性中藥生附子在我院少見。

表4 所收集的含生附子中藥處方來源科室、處方數(shù)、患者數(shù)、開方醫(yī)師數(shù)分布表

由此可見生附子內(nèi)服應用沒有普遍性，與生附子內(nèi)服宜慎的觀點相符合，只有極少數(shù)醫(yī)生(我院醫(yī)生人數(shù)達2千來人)應用生附子內(nèi)服治療疾病，而這類醫(yī)生與中醫(yī)流派相關(guān)，多為經(jīng)方派、扶陽派或火神派。處方醫(yī)生20名為副主任或主任醫(yī)師，19名為主治醫(yī)師，3名為住院醫(yī)師，大部分處方由副主任或主任醫(yī)師開具，少部分為主治醫(yī)師開具，住院醫(yī)師和主治醫(yī)師多為幫助患者轉(zhuǎn)處方而開具了毒性中藥生附子，可見能掌握毒性中藥生附子內(nèi)服經(jīng)驗的只有極少數(shù)的醫(yī)生。

2.4 應用毒性中藥所治療疾病的類型統(tǒng)計

由表5可見，內(nèi)服生附子的患者以腫瘤、疲勞綜合征、關(guān)節(jié)疼痛和胃疼等西醫(yī)疾病為主，以虛勞類病、痹病、癌或積聚病等中醫(yī)疾病為主，以脾胃虛寒證(含脾胃虛證)、陽虛寒凝證(含陽虛證)、太陰證、脾腎陽虛證、風寒濕痹阻證(含寒濕證)、厥陰證等為主。由此可見，醫(yī)療毒性中藥飲片生附子在治療腫瘤、關(guān)節(jié)痹病等疑難疾病和慢性疾病發(fā)揮作用，同時在治療亞健康狀態(tài)的疲勞綜合癥或虛勞類病也發(fā)揮中藥作用，患者多體現(xiàn)虛寒癥狀，以脾、胃、腎陽虛多見，基本符合附子回陽救逆、補火助陽、散寒止痛的功效，但在心陽虛少見。而腫瘤、關(guān)節(jié)痹病病情纏綿，容易消耗正氣，進入虛勞狀態(tài)，故在中醫(yī)疾病中以虛勞類病為主。

表5 所收集的含生附子中藥處方所治疾病的類型統(tǒng)計

但中醫(yī)疾病和中醫(yī)證候的辯證體系較多，疾病和證候劃分不標準，不利于藥師對中藥處方適宜性審核。尤其是三陰三陽經(jīng)方辯證，中藥師對這類處方適宜性審核難度很大，應加強審方中藥師中醫(yī)診斷學的培訓。

2.5 應用毒性中藥劑量、處方劑數(shù)、藥味數(shù)量、處方總劑量統(tǒng)計

由表6可見，處方中生附子的單次劑量范圍為3g～90g，跨度達30倍，其中10g、15g、20g、30g、60g較為常見。中藥劑量的變化主要決定于辨證，其次因人、因時、因地等對其都有影響，所以中醫(yī)用藥劑量非常靈活，其中最靈活的劑量是以病人的反應為尺度[5]。因此，中藥劑量沒有很好的指導依據(jù)?！吨腥A人民共和國藥典》(2020年版一部)和中藥學教材收錄附子炮制品成人一日內(nèi)服湯劑常用劑量為3～15g，并沒有生附子湯劑內(nèi)服劑量。參考附子炮制品常用劑量，符合常用劑量為3～15g的處方僅占44.19%，55.81%處方生附子超過3～15g，超過15g上限1倍及以上的占39.14%，超過15g上限2倍及以上的占21.77%，超過15g上限3倍及以上的占16.49%，超過15g上限4倍及以上的占5.71%。根據(jù)2021年《中藥飲片臨床應用規(guī)范》團體標準，開具毒性藥品(中藥)處方時，應根據(jù)《處方管理辦法》《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》的相關(guān)要求，內(nèi)服時嚴禁超劑量使用(即便雙簽名也不得調(diào)配)。由此可見我院生附子用量超過現(xiàn)有法律法規(guī)，也超出行業(yè)的團體標準。

表6 收集的含生附子處方生附子內(nèi)服單次劑量統(tǒng)計分析表

由表7可見，內(nèi)服生附子處方常見劑數(shù)為6天、7天、10天和14天。根據(jù)2021年《中藥飲片臨床應用規(guī)范》團體標準，開具毒性藥品(中藥)處方時，應根據(jù)《處方管理辦法》《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》的相關(guān)要求，一次處方不得超過 2日 極量(即便雙簽名也不得調(diào)配)。符合一次處方不得超過2日極量的僅占0.64%，99.36%均超過此規(guī)定?？梢娢以荷阶右淮翁幏絼?shù)超出現(xiàn)有法律法規(guī)的規(guī)定，也超出行業(yè)的團體標準。

表7 所收集的含生附子內(nèi)服中藥處方劑數(shù)統(tǒng)計分析表

由表8可見，內(nèi)服生附子的處方味數(shù)以12～18味為常見，未超過18味數(shù)的處方占90.70%，超過18味數(shù)的處方占9.30%。根據(jù)2021年《中藥飲片臨床應用規(guī)范》團體標準，每張中藥飲片處方用藥原則上應控制在 18 味以內(nèi)(膏方除外)，超出是醫(yī)師應該雙簽名，醫(yī)療機構(gòu)可根據(jù)實際情況制定各醫(yī)療機構(gòu)中藥飲片處方味數(shù)的限定標準，我院含生附子處方味數(shù)相對較少，超過18味數(shù)的占比9.30%，超過20味數(shù)的占3.59%。

表8 所收集的含生附子內(nèi)服中藥處方味數(shù)統(tǒng)計分析表

由表9可見，內(nèi)服生附子的處方總劑量常見有101～150g、301～700g。其中總劑量不超過240g的占比34.46%，總劑量不超過300g的占比41.44%。根據(jù)2021年《中藥飲片臨床應用規(guī)范》團體標準，單劑處方劑量一般應控制在 240 g 以內(nèi)，原則上總劑量不能超過 300 g，我院應用生附子單劑處方劑量超出240 g的占比為65.54%，超過 300 g占比58.56%，甚至總劑量有超過1000g的處方?？梢娪谐^一半的處方屬于超大劑量處方，這類處方應需要進一步考察其在湯劑中的利用度，避免浪費藥物。

表9 所收集的含生附子中藥處方內(nèi)服總劑量統(tǒng)計分析表

2.6 應用毒性中藥所用療程統(tǒng)計

由表10可見，內(nèi)服生附子患者中一年內(nèi)就診次數(shù)主要集中在1～5次，占比86.63%，以1次占比最多為47.77%，2次占比17.20%，3次占比10.19%；總療程主要集中在2～60劑，1次就診患者中療程差異較大，最短2天，最長為14天。說明有應用毒性中藥中病即止、不宜長期服用的認識。多次就診患者中，其處方單次劑量多從小劑量逐漸增加的趨勢，說明有應用毒性中藥應從小劑量開始的認識；多次就診患者就診多以間隔式為主，少部分患者就診連續(xù)式和間隔式相結(jié)合，說明有間隔服藥能避免毒性中藥積蓄中毒的認識。

表10 所收集的含生附子中藥處方患者內(nèi)服用藥療程統(tǒng)計 分析表

但由表10可見，有個別患者存在超劑量超長時間用藥的情況，有連續(xù)使用50天、133天、146天和208天。

2.7 毒性中藥生附子常配伍藥味

2.7.1 毒性中藥生附子常配伍的藥味

通過古今醫(yī)案云平臺，分析含生附子的處方生附子常配伍的藥味，設(shè)置置信度[0.7]，支持度[0.5]，結(jié)果如下表11。

從表11可見，生附子常配伍炙甘草、生半夏、桂枝、干姜、人參、細辛、白術(shù)和茯苓，從配伍上看基本組方有半夏附子湯、麻黃附子細辛湯、四逆湯、附子理中湯、人參附子干姜湯等傳統(tǒng)方劑。附子與半夏配伍屬于十八反之一，可見利用相反相畏配伍治療疾病在我院非常常見。根據(jù)《處方管理辦法》《中藥飲片臨床應用規(guī)范》等，中藥處方用法應避免使用配伍禁忌，根據(jù)病情確需使用的醫(yī)師雙簽字。

表11 所收集的含生附子中藥處方生附子與其它藥味關(guān)聯(lián)分析表

2.7.2 毒性中藥生附子常配伍其它含毒性的藥味

由表12可見，內(nèi)服生附子處方中常配伍其它有毒或峻猛的中藥藥味，如生半夏、細辛、麻黃、制天南星、吳茱萸、生川烏、制川烏、炮天雄，占比67.23%。其中最常見的是生半夏，占比達60.04%，其次是細辛，占比達42.07%，同時配伍了其它烏頭類藥物的處方占比為2.96%。

表12 收集的生附子中藥處方同時配伍其它有毒中藥統(tǒng)計分析表

通過對配伍的毒性中藥生半夏、細辛、麻黃、制天南星、吳茱萸、生川烏、制川烏、炮天雄劑量分析，發(fā)現(xiàn)配伍的各類毒性中藥的劑量均超出常規(guī)的用量，如生半夏15～65g、細辛10～45、麻黃15～30g、生川烏10～15g、制川烏30g、炮天雄15～50g、制天南星15g、吳茱萸10～45g。

配伍毒性中藥尤其是同類的烏頭類毒性中藥是協(xié)同增效還是重復用藥增加毒性風險，值得思考。

2.8 應用醫(yī)療用毒性中藥飲片生附子不良反應

查閱我院不良反應上報系統(tǒng)，無關(guān)于中藥飲片生附子的不良反應上報。由此可見，我院生附子超劑量、超療程、超大處方并沒有引起不良反應或中毒[6]，與一些醫(yī)院報道有所不同[7]。查閱服用生附子患者157人的肝、腎功能檢查結(jié)果，排除極個別患者原發(fā)疾病引起的肝、腎損害外，均無服用生附子引起肝、腎功能異常，與報道[8]一致。

3 我院醫(yī)療用毒性中藥飲片生附子的規(guī)范化管理

我院應用醫(yī)療用毒性中藥生附子處方占總體量不多，但其應用在劑量、用法用量、配伍等均超出現(xiàn)有的法律法規(guī)規(guī)定。在國醫(yī)大師金世元所倡導的“醫(yī)靠藥治，藥為醫(yī)用，醫(yī)藥結(jié)合，形成合力”學術(shù)思想指導下，基于我院使用生附子的臨床需求與實踐經(jīng)驗，既能保證醫(yī)生有機會根據(jù)經(jīng)驗應用醫(yī)療用毒性中藥飲片內(nèi)服或外治治療疑難疾病，又能對醫(yī)生形成一定約束力保證臨床用藥安全，我院對醫(yī)療用毒性中藥飲片生附子建立了 PDCA 循環(huán)管理，從藥品采購、入庫驗收、藥品領(lǐng)發(fā)、處方開具、藥品調(diào)劑、發(fā)藥交代、煎藥服務等環(huán)節(jié)實施干預，采用既放又收的管理措施，實現(xiàn)“醫(yī)藥融圓”。

3.1 建立毒性中藥飲片生附子購進準入制度

我院購進《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》中記載的毒性中藥及藥典中標示為“大毒”的品種應由所需用藥的臨床科室提出申請，藥學部(或)藥劑科組織質(zhì)量管理小組評估，經(jīng)過藥事治療與管理委員會同意方可購進。生附子屬于此范疇。

3.2 建立毒性中藥飲片生附子管理制度

為了確保生附子飲片在購進、使用、貯存、入出庫、調(diào)劑、煎煮各環(huán)節(jié)的安全，加強其在采購、驗收、儲存、銷售各環(huán)節(jié)的管理，防止中毒或死亡事故的發(fā)生，制定生附子管理制度。

3.2.1 經(jīng)營企業(yè)的資質(zhì)審查

采購前需嚴格審核經(jīng)營企業(yè)的資質(zhì)，是否具有相關(guān)經(jīng)營毒性中藥的權(quán)限及能力，嚴格把關(guān)，以確保所購進中藥質(zhì)量。

3.2.2 有計劃采購

采購計劃不宜超過一個月的總用量。

3.2.3 驗收、入庫、保管

驗收合格后立即存于專用雙鎖的專用柜中，并張貼毒性中藥黑底白字“毒”的專用標識，安裝攝像頭，避免失竊。及時入庫，并登記在毒性中藥專用賬冊上，內(nèi)容包括品名、批號等信息。定期養(yǎng)護，貯存溫濕度符合保證其質(zhì)量的條件。嚴格實行“三?！敝贫?，要做到“專人負責、專柜加鎖、專用賬冊”。

3.2.4 出庫

專人領(lǐng)藥，準確規(guī)范填寫領(lǐng)藥單，雙人復核藥品名稱、包裝、專用標簽、規(guī)格、數(shù)量。領(lǐng)藥單按相關(guān)規(guī)定保管備查。領(lǐng)藥人還需在中藥倉毒性中藥管理專用賬冊上領(lǐng)出簽名。

3.2.5 中藥房保管

專柜加鎖，并張貼毒性中藥黑底白字“毒”的專用標識，專柜宜放置在醫(yī)院監(jiān)控攝像頭監(jiān)控的范圍內(nèi)，以防失竊；做好雙人雙鎖管理，以防誤拿；做好交接班的清點工作，雙人每天盤點，每天有交接班記錄，賬物相符。應專人定期養(yǎng)護，做到推陳出新，檢查其性狀，是否蟲蛀霉變，以防影響療效。

3.2.6 開具

醫(yī)生開具生附子飲片必須按照醫(yī)院發(fā)布的關(guān)于印發(fā)《毒性中藥飲片使用有關(guān)規(guī)定》的通知，通知包括：處方的醫(yī)師必須熟悉其中藥的藥性、適應證、毒副作用、用藥配伍及中毒的搶救方法；生附子內(nèi)服任何劑量均需要雙簽名并簽署知情同意書，外用超過7天需要雙簽名并簽署知情同意書(沒有設(shè)置上限)，與醫(yī)院在用飲片生半夏、法半夏、姜半夏、清半夏、川貝母、浙貝母、瓜蔞皮、瓜蔞子、天花粉、白及配伍時亦需要雙簽名；系統(tǒng)開藥操作時將自動提示打印知情同意書，一式兩份，一份交病人，另一份由藥學部保存。

3.2.7 調(diào)劑

雙人開鎖，雙人調(diào)配、復核，調(diào)劑誤差控制在±1%，分劑量另包先煎，先煎時間按劑量變化。

3.2.8 核發(fā)

雙人核發(fā)。

3.2.9 發(fā)藥交待與煎煮

發(fā)藥交待時囑咐患者先煎、久煎，生附子飲片低于30g的，先煎時間2.5h，30～60g，先煎3h，大于60～90g，先煎4小時；外用發(fā)藥交待時，務必請患者重復一遍“這份中藥是外用的，不是口服的?！辈⑶腋嬷嚓P(guān)中毒情況：口服中藥出現(xiàn)口唇發(fā)麻，胸悶等情況請暫停服藥并及時就醫(yī)；外用中藥出現(xiàn)皮膚瘙癢、紅腫熱痛等情況請暫停外洗并及時就醫(yī)。

3.2.10 檢查納入醫(yī)院的精神文明檢查范圍內(nèi)，醫(yī)院精神文明檢查小組每季度檢查一次，必須賬物相符。

3.2.11 繼續(xù)教育

定期學習毒性中藥飲片的性狀、炮制方法、用法用量、禁忌證、煎服方法，合理指導患者用藥；加強對毒性中藥飲片的不良反應、中毒癥狀、中毒后解救方法的學習，增強防范意識。

4 總結(jié)

我院總院含醫(yī)療用毒性中藥飲片生附子處方主要來自于門診，住院極少使用，以內(nèi)服為主；服用生附子患者大多數(shù)年齡在36～60歲，患者性別男女比例為73:84，差異有統(tǒng)計學意義；所收集含生附子中藥處方、患者、處方醫(yī)生主要來源于中醫(yī)流派門診、疑難雜病門診和健康調(diào)養(yǎng)門診，多為高年資與中醫(yī)流派相關(guān)的醫(yī)生，可見生附子內(nèi)服應用沒有普遍性，只有極少數(shù)醫(yī)生應用生附子內(nèi)服治療疾??；內(nèi)服生附子的患者以腫瘤、疲勞綜合征、關(guān)節(jié)疼痛和胃疼等西醫(yī)疾病為主，以虛勞類病、痹病、癌或積聚病等中醫(yī)疾病為主，以脾胃虛寒證(含脾胃虛證)、陽虛寒凝證(含陽虛證)、太陰證、脾腎陽虛證、風寒濕痹阻證(含寒濕證)、厥陰證等中醫(yī)證候為主；處方中生附子單次劑量范圍為3g～90g，跨度達30倍，其中10g、15g、20g、30g、60g較為常見；生附子單次處方常見劑數(shù)為6天、7天、10天和14天，含生附子的處方味數(shù)以12～18味為常見，含生附子的處方總劑量常見有101～150g、301～700g，內(nèi)服生附子患者中一年內(nèi)就診次數(shù)主要集中在1～5次，總療程主要集中在2～60劑；生附子常配伍炙甘草、生半夏、桂枝、干姜、人參、細辛、白術(shù)和茯苓；查閱我院不良反應上報系統(tǒng)，無關(guān)于中藥飲片生附子不良反應上報。

由此可見，我院應用醫(yī)療用毒性中藥飲片生附子在劑量、用法用量、配伍方面均超出現(xiàn)有的管理法規(guī)，但在臨床辨證正確的情況下，超劑量、超用法用量、違反配伍禁忌應用沒有不良反應報道，說明辨證正確、病情需要，生附子超劑量、超用法用量、違反配伍禁忌、配合醫(yī)院對醫(yī)療用毒性中藥飲片生附子的PDCA 循環(huán)管理，是安全的，為探索醫(yī)療用毒性中藥飲片生附子在臨床應用劑量、用法用量、配伍奠定基礎(chǔ)，開創(chuàng)先河；同時臨床也積極開展醫(yī)療用毒性中藥飲片生附子的劑量、配伍上的相關(guān)研究[5]，藥學積極開展生附子飲片湯劑煎煮影響及服用方法研究[6,9]，為應用醫(yī)療用毒性中藥飲片生附子積累寶貴的經(jīng)驗。但醫(yī)療用毒性中藥飲片生附子超大劑量應用，尤其是含生附子處方總劑量超大使用，其在湯劑中是否能有效煎煮利用，有待進一步探索。